凝血与抗凝药物的新视点

凝血与抗凝药物的新视点第一页，共三十七页，编辑于2023年，星期五对凝血机制认识的进展第二页，共三十七页，编辑于2023年，星期五内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带

胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428第三页，共三十七页，编辑于2023年，星期五动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施第四页，共三十七页，编辑于2023年，星期五传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第五页，共三十七页，编辑于2023年，星期五对传统凝血模式的质疑内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者无出血倾向?第六页，共三十七页，编辑于2023年，星期五血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832第七页，共三十七页，编辑于2023年，星期五IIa因子在凝血机制中的作用内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48第八页，共三十七页，编辑于2023年，星期五外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370第九页，共三十七页，编辑于2023年，星期五小结血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触性血栓形成第十页，共三十七页，编辑于2023年，星期五常用抗凝药物抗凝机制第十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期五三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期五肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918组织因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa第十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期五肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III第十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期五分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗IIa示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度第十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期五抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1IU/ml时的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962第十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期五普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期五肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类与非水蛭素类比伐卢定阿加曲班只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期五外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832组织因子第十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期五抗凝与肝素引起的血小板减少症（HIT）

第二十页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT/HITTSHIT定义

HIT(Hepaein－InducedThrombocytopenia)是一种免疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少，有明显地致残率和致死率使用肝素的患者HIT确诊率为1.5%-3%以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。

NEnglJMed1995;332:1330-5第二十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT相关名词肝素引起的血小板减少(HIT)也称为II型HIT,白色血块症候群和肝素并发的血小板(HeparimAssociatedThrombocytopeniaHAT)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体)非免疫性肝素并发的血小板减少(非免疫性HAT)也称为I型HIT,HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能引起血小板减少第二十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT发生的相关因素与肝素来源相关牛肺:1.9%to30.8%*猪小肠:1.3%to8%*全剂量肝素注射:0%to30%*

第二十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期五美国HIT发生率每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。

NEnglJMed1995;332:1330-5第二十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT临床分型I型：早期(4天以内)血小板计数轻度下降(罕见<100x109/L)不停用肝素也可在3天内恢复非免疫性反应(肝素对血小板的直接作用），无明显临床异常主要出现于高剂量肝素静脉滴注NEnglJMed1995;332:1330-5第二十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT临床分型II型：使用肝素后4-14天发病血小板计数明显下降(>50%)，通常血小板计数在50~80×109/L之间。由免疫反应引起（典型的抗体是IgG）不受给药剂量及途径的影响，有皮损很少出现出血有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）NEnglJMed1995;332:1330-5第二十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期五分型HIT-I

HIT-II发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数轻度降低，常<150×109/L，罕见<100×109/L基线水平下降30-50%，常<100×109/L发生率10-20%1-3%病因学不明免疫介导临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成通常所说的HIT是指的HIT-Ⅱ第二十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期五肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）HITTS（HeparinInducedThrombocytopeniathrobosisSyndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%-37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation1999;100:587-93

AmJMed1996;101:502-7

ThrombHaemost1993;70:554-61第二十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HITTS治疗：2008年美国胸科医师协会发布的《HIT治疗及预防指南》第8版，目前推荐使用的抗凝药物有以下5种：达那肝素(1B)、来匹卢定(1C)、阿加曲班(1C)、磺达肝癸钠(2C)、比伐卢定(2C)。同时，由于香豆素类抗凝剂(如华法林)应用的早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重高凝状态，可导致皮肤、肢体坏疽的形成，故应避免在HIT早期使用该类药物[5]。第二十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期五在有HIT危险的患者中行PCI时

阿加曲班剂量指南开始的剂量350μg/kg推注3－5分钟（在PCI开始前15分钟）保持输注25μg/kg/分钟在滴注后10分钟测ACT在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整若ACT<300秒再推注150μg/kg,输注增到40μg/kg/分钟若ACT>450秒将输注剂量减到15μg/kg/分钟再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围第三十页，共三十七页，编辑于2023年，星期五肝素-诱导血小板减少症:处理避免预防性输入血小板

急性HIT治疗时，华法林为禁忌症急性HIT时使用华法林会导致四肢静脉坏疽

第三十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期五HIT的治疗－第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南治疗策略建议逆转维生素K拮抗剂抗凝作用对于已应用维生素K拮抗剂被诊断为HIT的患者,建议用维生素K(Grade2C)LMWH与HIT对于强度疑诊HIT的患者,不论是否并发血栓形成,建议不用LMWH(Grade1C+)HIT预防性输注血小板对强度疑诊或确诊的HIT患者没有出现明显出血时,建议不给予预防性输注血小板第三十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期五商品名:达贝有效成分：阿加曲班剂型:注射剂规格:每支安瓿20ml:10mg达贝（阿加曲班）的简介：抗凝药物：小分子直接凝血酶抑制剂第三十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期五研究背景及国外使用情况