卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科

卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科第一页，共二十七页，编辑于2023年，星期五大纲血液病患者侵袭性真菌感染的流行病学特点卡泊芬净治疗侵袭性曲霉感染的临床数据更新EORTC试验实际临床工作中卡泊芬净一线和挽救治疗侵袭性曲霉感染的研究小结第二页，共二十七页，编辑于2023年，星期五PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国院内IFD病原体的分布(%)念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉第三页，共二十七页，编辑于2023年，星期五曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

第四页，共二十七页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第五页，共二十七页，编辑于2023年，星期五多中心，开放的临床试验

评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者

确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性第六页，共二十七页，编辑于2023年，星期五EORTC65041症状，体征和/或实验室/影像学资料提示为确诊/临床诊断/疑诊的侵袭性曲霉菌病(2002EORTC-MSG)确诊/临床诊断疑诊研究治疗开始继续研究治疗推荐至少15天最多84天是否成功失败转至口服维持治疗/二次预防根据研究者的判断进一步治疗7天内诊断升级终止严格按照EORTC-MSG原则（只有halosign的不算在内）第七页，共二十七页，编辑于2023年，星期五第一天：70mg负荷剂量维持剂量：50mg/天如果患者体重>80kg维持剂量：70mg/天疗程：最短为15天，最长为84天剂量的调整依据厂家的指导/产品说明书在取得关于疗效的确切结论前，不得改变研究治疗方案EORTC研究

给药方案第八页，共二十七页，编辑于2023年，星期五主要终点卡泊芬净治疗结束时(EOT)，完全或部分应答患者比例次要终点第84天(12周)的反应率，反应率的评估采用统一的标准第84天(12周)的生存率安全性EORTC研究

评估终点第九页，共二十七页，编辑于2023年，星期五完全应答所有相关的临床症状和体征均改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常

与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失部分应答发热和感染相关临床症状和体征有明显改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积至少缩小50%进展临床症状和体征恶化出现新的IA相关的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积增加稳定不符合以上三条疗效定义第十页，共二十七页，编辑于2023年，星期五特征MITT=PP(N=24)

基础疾病ALLAMLChronicleukemiaLymphoma(NHL/HD)Myelodysplasticsyndrome 2 (8%) 9 (38%) 4 (17%) 6 (25%) 3 (13%)

肿瘤未得到控制(未缓解) 5 (22%)

移植亲属供者非亲属供者 8 (33%) 16 (67%)GVHD急性慢性 10 (42%) 7 (29%)EORTC卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染:

异基因干细胞移植患者的基线特征

(MITT)第十一页，共二十七页，编辑于2023年，星期五特征MITT=PP(N=24)

IA的诊断确诊临床诊断基线为疑似感染，在7天内升级至临床诊断 0 11 (46%) 13 (54%)

感染部位下呼吸道 24 (100%)

治疗开始时粒缺情况(<500/mm3) 12 (50%)

真菌学

2次血GM>0.71次BALGM>0.7

阳性培养(痰orBAL) 15 (63%) 7 (29%) 9 (38%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植患者的基线特征

(MITT)BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第十二页，共二十七页，编辑于2023年，星期五EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植患者在治疗结束和第12周的成功数

时间点良好的反应率*95%可信区间治疗结束10/24(42%)22–63%第12周8/24(33%)16–55%*完全和部分反应卡泊芬净的中位数治疗疗程为24天(范围：2–85天)BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第十三页，共二十七页，编辑于2023年，星期五79%50%EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

6周和12周的生存率BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第十四页，共二十七页，编辑于2023年，星期五EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

异基因干细胞移植患者的安全性分析N=42药物相关的副反应3*(7%)药物相关的严重副反应0(0%)由于药物不良事件导致停药0(0%)*胆红素-4级；ALT/AST-3级；低钾血症-3级BoneMarrowTransplantation(2010)45,1227–1233第十五页，共二十七页，编辑于2023年，星期五

EORTCBMT2010Herbrechtetal,NEJM2002AmBiLoadCID2007卡泊芬净N=24伏立康唑N=37L-两性霉素Ｂ-3mgN=17疾病定义确诊/拟诊IA严格的EORTC/MSG标准100%真菌阳性不能仅有晕征修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可完全反应消退的定义:100%损害和症状消退超过90%的损害和症状消退所有损害和症状同Herbrecht部分反应50%损害临床改善和消退,没有新的损害50%损害临床改善和消退损害明显下降良好反应率（%）42%32%47%一线治疗IA：异基因干细胞移植患者第十六页，共二十七页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第十七页，共二十七页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182.最新的一项前瞻观察性研究：连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者

11个国家的23个中心卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例卡泊芬净作为一线药物20例；作为二线药物83例84.5%的感染发生在肺部粒缺患者57.3%第十八页，共二十七页，编辑于2023年，星期五良好反应率%总有效率56.4临床诊断曲霉56.3确诊曲霉56.7联合治疗56.3单药治疗56.5一线治疗60.0二线治疗55.6卡泊芬净治疗起始时粒缺(ANC<500cells/uL)52.5活跃的恶性肿瘤51.9异基因移植56.5不同病人群的有效应答率（N=101）MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182第十九页，共二十七页，编辑于2023年，星期五不良事件类型临床AE*N=103N(%)实验室AE**N=103N(%)任意不良事件4(3.9)8(7.8)严重不良事件3(2.9)1(0.9)导致退出的严重不良事件2(1.9)1(0.9)*Clinicaladverseeventsinclude:bronchopneumonia;skinreaction;respiratoryfailure;andabdominalpain**Laboratoryadverseeventsinclude:increaseinaspartateaminotransferase,alanineaminotransferase,gamma,glutamyltransferase,bloodalkalinephosphatase,bloodbilirubin;leukopenia;hyperbilirubinemia;andhypokalemia.MaertensJ.BMCInfectiousDiseases2010,10:182第二十页，共二十七页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究第二十一页，共二十七页，编辑于2023年，星期五最新的一项回顾观察性研究：来自4个国家的55个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者(EORTCcriteria)大部分病人患有恶性血液病(76.4%)大部分感染部位在肺部

(81.8%)Mycoses,Feb2010onlinepublish卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉感染第二十二页，共二十七页，编辑于2023年，星期五换药原因No.(%)(N=55)一线用药未能达到临床控制25(46)一线用药未能达到微生物学控制2(4)一线用药的肾毒性5(9)其他毒性5(9)分离株对卡泊芬净敏感3(6)其他8(15)原因未记录7(13)用卡泊芬净进行挽救治疗的原因Mycoses,Feb2010onlinepublish第二十三页，共二十七页，编辑于2023年，星期五No.(%)ofpatients(n=55)应答率No.(%)

完全

部分25(46%)22(40%)3(6%)治疗结束后7天生存率41(75%)培养转阴24(44%)有临床意义的改善37(67%)没有真菌感染突破43(78%)未因药物毒性或药物相互作用而提前退出45(82%)住院时间65.2±44.3days研究结束时的临床结果Mycoses,Feb2010onlinepublish第二十四页，共二十七页，编辑于2023年，星期五怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡上皮细胞的高卡泊芬净浓度Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis200962岁，女性，白种人，机械通气肺纤维化史，双肺移植3年怀疑肺部侵袭性曲霉感染使用卡泊芬净治疗卡泊芬净注射后第5天，给药后1，4，24小时纤维支气管镜取样第二十五页，共二十七页，编辑于2023年，星期五参考文献研究方案入组病人数有效应答率N(%)Walshetal.,2004前瞻性盲性的多中心125(42%)Candonietal.,2005前瞻性开放的单中心3216(50%)Groetzneretal.,2008前瞻性单中心1210(83%)Lemieuxetal.,2006回顾性单中心107(70%)Boninietal.,20