第四章抗菌药

第四章抗菌药AntimicrobialAgents4.1绪论抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物抗真菌药(antifugalagents)也在本章讨论抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论4.2磺胺类药物

AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多马克磺胺，sullfanilamide,P78上中体内转化前药P5764.2.1磺胺类药物的发现前药

Prodrug前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体，在体内经过代谢裂解释放原药；或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构。前药的两种类型原本有活性，形成前药改善药物的性质原本就是没有活性的前药，进入体内代谢形成药物药物设计中的前药降低毒性刺激性改善吸收分布代谢排泄性质延长半衰期形成组织特异性提高稳定性4.2.2主要药物和基本结构对位取代的氨基苯磺酰胺结构是活性必须的药效团P576药效团(pharmacophore)是药物呈现特定生物活性所必须的物理化学特性及其在空间上的分布。Sulfadiazine,SD磺胺嘧啶P78下二Sulfamethoxazole,SMZ磺胺甲噁唑P79上一（新诺明）1.主要药物2.基本结构4.2.2主要药物和基本结构3.磺胺增效剂Trimethoprim,TMP甲氧苄啶P79上三TMP与SMZ合用时，后者对链球菌和伤寒杆菌的抑制作用增强32倍临床使用SMZ+TMP的复方制剂，称为复方新诺明国家基本药物4.2.2磺胺药物的作用机制Wood-Fields学说磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近PABA参与叶酸合成代谢磺胺阻断了叶酸的合成二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶PABA参与SMZ作用位点TMP作用位点致死合成（代谢拮抗原理）P80代谢拮抗原理设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用常用于化学治疗药的设计基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质4.2.3磺胺甲噁唑理化性质碱性被氧化被水解酸性乙酰化1.水中不溶解，但表现酸碱两性，在盐酸氢氧化钠等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮湿3.体内可乙酰化，影响溶解度形成尿路结石4.3喹诺酮类抗菌药

Quinolones4.3.1结构类型BAX萘啶酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶类喹啉羧酸类BX-CH--N--CH--CH-结构生物电子等排体P567等电子体A环：吡酮酸母核生物电子等排体

bioisosterism一组化合物的价电子数和排布相似，或者具有相似的原子、基团；可产生相似、相近或相关的生物活性的。用于结构母核或取代基的替换，以优化先导化合物。生物电子等排体

bioisosterism卤素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羟基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧基：-CONH,-SO2NH芳香环：各种芳香杂环4.3.2喹诺酮类药物的发展萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药1962年合成，第一代喹诺酮抗菌谱较窄，对G-中等活性，对G+和绿脓杆菌无作用Nalidixicacid萘啶酸P70上二先导化合物LeadcompoudP551从现有药物的合成副产物中发现先导化合物先导化合物

LeadCompound先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性、选择性；同时符合类药性，具有可开发性先导化合物因为活性、安全性、药代动力学性质等因素不能成为药物先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务先导化合物的发现磺胺类——基于筛选发现先导化合物（磺胺米柯定）磺胺类——从代谢产物发现先导化合物（对氨基苯磺酰胺）喹诺酮——从药物合成副产物发现先导化合物其它方法陆续介绍4.务3.谈2姨喹诺与酮类紧药物搁的发庭展吡哌饥酸，鸡第二谦代喹拴诺酮对G-较强炊活性勉，对笼G+和绿邪脓杆椅菌弱麦作用Pi甚pe长mi歌di删c野ac伞id誉吡怪哌酸衣P郑70胶中躬二4.机3.锣2瘦喹诺灿酮类池药物蜡的发秃展诺氟报沙星汽，第旅三代寺喹诺训酮6位去F取绪代是姜第三贪代和虹第四恢代的述结构烘特征留，氟爹喹诺纪酮(凡-f气lo慢xa志ci患n)对G-和都唇有G+都有讲较好粒活性看，对霞支原责体衣惩原体抱分支及杆菌句等有的活性No除rfl迟ox坟ac絮in诺氟沙星P7暗0肚中二4.捐3.滴3羽喹诺穴酮类鞋药物淡的作匹用机慈制细菌伸DN疮A回摔旋酶幅（G抢yr药as呜e）弓是喹图诺酮锯类药我物的常靶标喹诺喘酮作萝用位芦点4.酸3.辜4症喹诺者酮类笋药物腔的构逐效关架系以喹动啉羧海酸为脾母核1位抚以乙灰基或厉与其体积昌类似斧的环触丙基活性暑最好3位有和4桐位的羧基幼与羰赵基是活性些必须触基团5位踢小体望积给电杨子基缓可增堵强活枯性氨基兵活性骂最好6位益F取皮代过膜尚性质积好5位仪小体先积给竟电子文基有愁利于祥增大宝4位档电子望密度7位筝引入双杂环涌可以扩大秩抗菌图谱，桌哌嗪岸环活性痰最好8位料取代猪基可周选范猜围大与1贤位拼枪环减咽少毒呆性活性膝增强4.嫂3.胃4石喹诺缩慧酮类说药物锈的构黎效关酬系喹诺颜酮类娃药物构的毒跨性酮基死和羧坦基与金属纸粒子步络合环丙费基抑芒制CY约P4拦50吡咯钻烷基砌取代抑制党CY窃P4责50少数工药物阵哌嗪钩基取雷代增加口中枢盼渗透状，产生港中枢剩毒性蝇，有胃砌肠道羞反应蓄和心究脏毒浴性F取摄代有同光毒展性青少东年和墙孕妇陆、老劝人慎奸用4.葬3.粥4雅喹诺窜酮类循药物灾的构聚效关误系总结剩：一乙闷基环本丙基骂；三超羧四灶酮；框五氨贿基；寻六氟踏七哌姜嗪八祥环氧1位太环氧室取代宜活性伟好5位旨氨基订提高础活性7位医哌嗪高提高唐活性券，扩根大抗孔菌谱8位协F取晕代活扒性提民高，该但是丝式有光择毒性司帕驱沙星Sp让ar中fl哲ox宏ac合in慢,浙司帕称沙星已，宫P7隶2王三行茧左环丙随沙星Ci冷pr吗of签li己ox喉ac归in通过受对诺武氟沙孟星结步构改轮造而尺得到嘉，活春性优下于诺婶氟沙桨星环丙豆基比皇乙基缺更垂粮直于渣母环厘平面吸收神受到骂茶碱锻影响芹，1棕位环根丙基幸取代茎受影田响最系大，抵乙基凤次之酸碱脚两性职，金乡丰属络堆合性P7心6妹中左氧循氟沙爆星丢Le私vo袜fl唯ox朗ac既in第一攀个手朝性喹僵诺酮难类药朽物MI蠢C是化右旋撞体的扶1/香8倍盐，消闲旋体伐的1仙/2水溶乐性是延右旋喜体的慈8倍毒性宿最小俭的喹得诺酮鹅类药普物存在抽抗生僵素后怨效应咬(P焰os锣ta药nt途ib固io苏ti塔c女Ef码fe承ct燃,盼PA史E)默——诉氟喹近诺酮聪的特沙征Le颗vo风fl少ox戚ac短in左氧极氟沙带星P7幕7嗓上MI曾C：织最小砍抑菌携浓度倚，经励过一疗夜培铲养后缘瑞，可副观察童到阻亮滞细沿菌生页长现天象的虾最小馆浓度4.闭3.嘉5孕喹诺差酮类监药物月的进裳展2位胜取代枝的研亭究与抗短生素池拼合6位御不含介F的混喹诺缎酮喹诺宿酮的寇环境向效应Pr船ul津if骆lo昼xa掀ci辩n普利端沙星咸，2位但取代以与1姓位成岂环，羞广谱宅抗菌Ga烟re盒no陵xa揪ci铁n，驻广谱念，高欲活性出，耐沿目前颈进入凯三期诱临床4.柜4其窑它抗往菌药噁唑槽烷类针对辨耐药仗菌开糖发的翻抗菌别药，弱对耐醒甲氧皮西林坊金葡久菌(丢MR鞠SA森)和增耐万美古霉呜素肠莲球菌搬(V详RE吐F)筋有效“最膛后防哗线”Li归ne通zo殖li闯d学利奈赤唑胺政，腹P8加3资上4.吹4其绸它抗钳菌药异喹纤啉类分子奶结构继可发良生互酸变化长异构传。季绍铵碱贵形式禁最稳跪定，毁水溶束性最挤好在肠拾道分舱布浓感度高胳，治液疗细贴菌性亭痢疾燥，肠箭炎Be拐rb拐er姨in脉e昨小檗遇碱(混黄连策素)削P夺83饮下醇式季铵必盐式醛式4.闻4其吃它抗触菌药硝基灭咪唑忌类抗厌抄氧菌鉴感染Me愿tr倒on限id宪az摸ol充e雕甲硝征唑(齿牙周云康)址P连85客中4.隐5诉抗结勾核药Tu筒be唯rc裂ul济os乒ta罢ti恢cs结核肤杆菌过：属吵分支种杆菌魂属，述通常望感染疯肺部死亡汁率第剂一的岩感染有性疾这病近年烫来发氏病率代反弹多重惜耐药AI姥DS4.掠5枝抗结献核药抗结留合药的的分摄类第一渠代：紧链霉臣素，鹿对氨秃基水反杨酸美，异敏烟肼第二锄代：驱利福吃霉素莫类，个乙胺单丁醇按照称来源春分类抗生挪素类合成孝类4.睛5.谈1丸抗生携素类锄抗结柏核药主要胖包括醋氨基齿糖苷刃类的挡链霉液素和庸利福起霉素肝类药贺物抗生免素类罩抗结哑核药鹊属于坟抗生贩素，符不属宴于抗滋菌药硫酸宇链霉厉素会St照re膊pt妇om李yc籍in娱s爹ul按fa贝teN-甲基葡萄糖链霉糖链霉胍链霉双糖胺19厚43炸年从辱链霉谊菌中看提分敬离来原的抗饱菌活文性物首质第二碗个抗河生素1.很三元见碱，严临床矿使用端其硫之酸盐咱；碱之性中答心是妈活性耳必须齿的2.沙链霉寒糖部栗分羰炎基容横易发野生氧吧化还级原反言应，六还原驰耳毒灰性上予升，秆氧化遭失活3.链霉暮糖部答分羰以基酸桂性条梅件下广可发轨生聚径合反锄应，桃引起俗过敏4.熄可水俩解为宅链霉魔双糖研胺和仰链霉单胍，匙弱碱煌性条御件下链霉烟糖可技重排福为麦火芽酚硫酸京链霉复素幼St资re落pt轨om撑yc筹in晃s遮ul涨fa益te氧化还原碱性水解水解碱性碱性硫酸余链霉已素子St倘re秀pt零om布yc蝴in合s创ul富fa和te作用诱机制途：与怨原核潜生物湖核糖强体小赛亚基蛾结合恒，影咳响细嘱菌蛋约白质锤合成毒副婚作用帝：所怨有氨从基糖彩苷类摧药物章的共汽有缺之陷—忍—显旷著损懒害第砖八对醋脑神鉴经，耳毒轿性；肾谋毒性易产猴生耐状药性大环慢内酰轻胺类蹦（利床福霉皱素类宜）R1R2RifamycinsB-OCH2COOH-HRifamycinsSV-OH-HRifampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH124356789101112131415212325结构航特征摸：27圣元大程环内划酰胺环内吊存在姓爽键马蹬质结构萘酚灶结构性质咬：1,猪4萘率酚易储氧化内酰鸦胺水构解开秋环25乔位酯奶水解刻活性谎下降21刑，2终3位屠羟基勒乙酰级化活挨性下茫降3位禁取代肠改善报活性利福蔬平派Ri趣fa煮mp散in活性廉降低建至辨1／牢10有抗城菌活制性，酶诱参导剂都是红色干的4.健5.折2历合成谊类抗最结核纤药物Th席io凉ac双et字az页on济e,盒氨雕硫脲语,俗P9涨0通下一磺胺扁的衍霜生结逝构，熟肝毒咱性大Th浆io约se烧mi宫ca技rb校az炕on惨e,异烟圈醛缩铃氨硫川脲,钱P掘90全下皮二把氨停基“趁缩进盈”芳授环，诞试图播降低美毒性Is历on就ia抛zi浇d，患异烟聚肼（陪雷米史封）绢P带90置中泛二合成烫Th炸io搬se她mi房诚ca筑rb霉az雁on张e的栽中间氏体，犯发现讯活性忍很好从合复成中城间体结发现巴先导华化合技物4.肺5.捞2.碗1颈异烟扇肼4.奸5.吐2.胜1卵异烟钟肼酰化便分支突杆菌信酶系将统N-路乙酰初异烟爸肼，完失活中枢少毒性作用直机制代谢＊N姑-乙镇酰基先转移蛮酶水平诵会影付响其梳活性＊民扑族、蜡个体烫差异肝毒绿性乙酰材化是平典型的I大I相榴转化钩反应药物姻在体茂内的械代谢药物富在体乐内的拆代谢欣可以荡分为碍I相住代谢煤和I邻I相爪代谢I相竭转化退引入督官能小团，刺包括滥氧化婆、还争原、旁水解穴、羟肌基化II食相转产化结辫合反茎应，复将药遭物与吨葡萄创糖醛细酸、恩硫酸低、谷险胱甘乡丰肽、好乙酰躁基结毫合，今消除藏活性丘，排迅出体衔外代谢妙过程慈是发美现和倍优化侍先导朱化合捎物的芬重要云线索4.池5.善2.怜1牵异烟眉肼杂环廉N碱忍性酰肼巨基团热与金肺属络剂合—氧—影筹响稳学定性水解区释放妄游离笔肼—煎—中野枢毒荒性避免迫接触居金属验，避幸光食物跃影响鞋其吸搞收Is园on霉ia浙zi隐d，旗异烟捏胫棍P9球0费中二4.爸5.愉2.谁1俯乙胺扇丁醇手性富药物灵，两厚个手赌性中帜心，糊三种哥旋光寄异构惕体右旋掠体的形活性说是左气旋体捆的1静00梢倍作用驶机制陕是干涨扰分眼支杆肚菌细掌胞壁踩合成Et鞋ha文mb遥ut逐ol漠乙重胺丁俯醇订P9敲4秋下4.包6飞抗真见菌药真菌墓感染失（真困菌病皱）：暂真菌原对人悟类感兄染导陆致的则疾病真菌精感染腹分为浅表麻感染胃：外尸用药叮、酸深部盯感染袄：抗碧真菌匀药抗真模菌感门染的惭机制影响缎麦角躬甾醇进而惧影响扇细胞同膜通澡透性创，造忽成胞灾内物桥质外减流抗真既菌药最的分枕类直接母作用择与真劲菌膜蝴上的狭麦角机甾醇胞的多慎烯类蒙药物通过马抑制饶CY咽P4列50阔而抑峰制麦逢角甾王醇合筛成的偿唑类通过葬抑制嫩鲨烯热环氧救化酶榴而抑缸制麦狗角甾斧醇合誓成的蚕烯丙冰胺类其它羊毛信甾醇14狱-去滋甲基识羊毛