第四章生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用

第四章

生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用

生物技术学院生物治疗研究所李妍Email.:Liyan_nys@Tel:62789135史蒂夫·保罗·乔布斯（StevenPaulJobs）肿瘤的治疗现状治疗现状常规：手术、放疗、化疗缺点：手术不能完全摘除或彻底消除肿瘤细胞，难以控制转移和复发,并且使病人肢体、器官残缺。放疗造成造血系统的损害、皮肤损害、乏力、脱发。化疗特异性差，产生严重的毒副反应，肿瘤对药物产生耐受生物治疗（Biotherapy）应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法。肿瘤生物治疗(biotherapy或biologicaltherapy)定义：通过调动宿主天然防卫机制或外源给予机体某些生物活性物质来取得抗肿瘤的效应。意义：从细胞毒性药物的“旧”时代向非细胞毒性药物（即细胞稳定性、靶向性）的新时代转变。主要手段：生物反应调节剂(BiologicalResponseModifiers，BRMs)WHO在肿瘤工作的四项工作重点注：-无效，+有效，++明显有效肿瘤

肺癌

胃癌乳腺癌

大肠癌

子宫颈癌

口腔/咽癌

食管癌

肝癌预防

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++早期诊断

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-根治治疗

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-姑息处理

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++第一节BMRs的定义和分类定义：一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂。具备条件1.刺激提过免疫效应细胞的数量或活性，直接增加机体抗肿瘤作用;2.降低对免疫系统的抑制作用，间接增强机体对肿瘤的免疫反应;3.增强宿主的防御功能；4.增强宿主耐受细胞毒性损害的能力，如增强骨髓的白细胞前体;5.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之更易于被免疫机制或细胞毒性药物杀伤；

6.防治或逆转肿瘤的恶性倾向，促进肿瘤细胞的分化与成熟。一.细胞因子(cytokines)二.细菌类及微生态BRMs（BiologicalResponseModifiers）三.肿瘤增殖病毒（tumorspecificreplicatingvirus）四.胸腺肽(Thymosin)分类二.细菌类及微生态BRMs定义：指含活菌和死菌，包括组分和产物或仅含活菌体和死菌体的微生物制剂。途径：供口服或经由其它途径进入人体。目的：主要是刺激特异性和非特异性免疫机制，并在一定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。（一）卡介苗（BCG，BacillusCalmette-Gu）最早，法国科学家卡尔梅特(Calmette)和介朗(Guérin)研制成功的疫苗。将有毒力的牛型结核分枝杆菌在甘油胆汁马铃薯培养基上长期培养传代，得到减毒菌株，用于预防结核菌感染。60年代Mathe用于治疗小儿急性白血病获得良好疗效。膀胱癌BCG抗肿瘤机理胸腺是BCG作用的基础：BCG治疗裸鼠膀胱癌无作用。调动免疫系统识别（增强淋巴细胞活性、中性粒细胞的吞噬能力及T淋巴细胞的功能，调整内源性抑制因子的活性，使之正常化，提高机体内抗体的产生）并消灭携带BCG抗原的细胞。通过对T淋巴细胞亚群研究表明，Th1细胞是通过IL-2和IFN-γ发挥作用的。BCG治疗膀胱癌的机理①起始阶段：BCG通过纤维连接素与膀胱上皮细胞和肿瘤细胞接触，继之被上皮细胞和组织中的巨噬细胞吞噬；②免疫诱导阶段：巨噬细胞和膀胱上皮细胞产生细胞因子（如TNF、IL-1、IL-8等），诱导白细胞粘附分子及MHC表达。T淋巴细胞和其它非特异性免疫效应细胞也被诱导增加，产生细胞因子TNF-α、IL-12等以活化T淋巴细胞。BCG治疗膀胱癌的机理③效应阶段：重复使用的BCG诱导产生大量BCG特异性T细胞和高水平量的IL-2和IFN-γ，后者进一步活化巨噬细胞产生更多的IL-12及IFN-γ。Ⅰ、Ⅱ类MHC抗原也被TNF-α和IFN-γ诱导表达，以便使BCG感染的细胞更易于被CD4+或CD8+细胞毒T细胞识别杀伤。另外，由高浓度细胞因子诱导活化的巨噬细胞和非特异性免疫效应细胞也可能是杀伤肿瘤细胞的因素；④作用消退阶段：随着BCG抗原负荷减少，肿瘤进入消退期，巨噬细胞产生IL-10等下调性细胞因子，阻断IFN-γ和IL-12的产生，长期存活于膀胱组织中的BCG特异性记忆T淋巴细胞可以对BCG再治疗时重新起动免疫反应。湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司【适

应

症】本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘（二）OK-432（picibanil）商品名叫“沙培林”从溶血性链球菌(Streptococcushemolyticus)A组Ⅲ型低毒变异株Su开发而来。细菌类非特异性免疫调节剂：多种细胞因子诱生剂。OK妖-4缸32抗肿帆瘤作止用直接杀瘤华作用:通过糠菌体近与肿谨瘤细爪胞的欣直接涝接触荡，阻叶碍细用胞合斜成核任糖核副酸、秩脱氧症核糖卷核酸剖及蛋鹅白质雹。增强锯机体特异腿性免疫匠应答崖：杀争瘤作片用暴鼻露肿是瘤细籍胞“给隐藏瞧”着往的某语些抗主原决鸣定簇(d有et握er蜘mi必na棍nt时)，从典而增远强肿聪瘤的均抗原臭性。非特帮异性提高陶机体纷的免料疫力注：免摊疫反怒应调吹节剂列，墙增强亮荷瘤备机体逝抗瘤狮能力聚。分子傅水平开：单否核细年胞通瞒过Fa不s配基/Fa荐s系统控。（三罗）高扭聚金女葡素(Hi霉gh进ly革a伸gg万lu份ti矿na哈ti浮vest富ap先hy颠lo勿co彼cc旨in,置HA济SL)商品驳名叫活“高聚呈生”从灭众活的金黄仗色葡模萄球花菌(S次ta蹈ph伙yl迁oc掌oc球cu种sau筝re勇us)变异湖株的阀代谢巷产物唱中提之取。主要止有效世成分舌：C型金驳葡菌堡肠毒圾素（en骡te乎ro蜜to旬xi捧n）作用纺：对T淋巴耻细胞暮、NK、LA纺K、CI子K等免抖疫效葛应细享胞具窃有较御强刺凶激功武效的超级散抗原。通过禁对T淋巴集细胞步的激诞活诱它导产左生细胞巾因子场和细持胞毒肉素，达它到杀旺伤肿源瘤细盛胞的锄作用君。除抗红肿瘤币外，勾在动羡物实僚验中祖显示济了显拌著升高膨外周示血白受细胞的作秀用。LA侦K（ly劫mp雕ho调ki轮neac蛇ti牛va效te贞d经ki工ll龙er皱c寺el勒ls普,科LA信K）CI戚K锹(c写yt沉ok愤in搏es班i惧nd银uc练ed况k亿il淋le寨rs逐)（四谁）力串尔凡从α-溶血蠢性链最球菌ZA鸭-1提取高溶姨血性四链球淡菌素(S补LS融)与α-甘露挨聚糖锅肽。空间杰面积尺大、桑接触墨位点碎多，府增强裤溶血麦型链吴球菌袭菌体相中脂睬壁磷是酸核腔膜蛋陷白等叛多种巧活性始蛋白对免缺疫效板应细议胞的凉粘附，引勾发一酒系列踏的抗骂肿瘤司反应片。所粘当附的α-甘露麦聚糖芳肽增角强对免疫阳效应较细胞涌的调葵理作懒用，起到狭了协池同抗狸肿瘤削作用棋。（五晴）双稻歧杆察菌(Bi阅fi六do狱ba铸ct略er川iu扰m)和乳浪酸杆丽菌(L纵ac号to刑ba感ci渗ll怕us棕)益生遣菌（pr旬ob菊io餐ti此cs）维蓝持肠本道内点的微之生物粘平衡宪。在儿只童，泼双歧厨杆菌侵与免也疫系猎统的拼成熟球有关鸣。对于败老年鼠人，上双歧馋杆菌恋的减打少与罢其免欺疫功悄能降堵低有贸关。我们雅研究味：La那ct愁ob肠ac豪il母lu室s乳酸删杆菌膛菌La仙ct肃ob透ac巴il寻lu拥s纵ac屿id陪op筐hi换lu迷s嗜酸蚂乳(酸)杆菌La坊ct厅ob段ac异il皮lu舌sbu文lg园ar逝ic庭us保加垦利亚价乳(酸)杆菌La迎ct剂ob轻ac含il哀lu拉sca莫se驳i干酪佛乳(酸)杆菌,干酪收乳杆善菌La竞ct押ob芬ac永il诞lu争srh晶am娱no颗su悼s鼠李铺糖乳杂酸桿晃菌La护ct击ob残ac健il贵lu藏spl钢an盛ta恐ru资m,胚芽胁乳(酸)杆菌,植物练乳杆截菌Bi颈fi已do扔ba讽ct多er完iu魄m双歧赌杆菌饶属Bi巴fi殖do住ba批ct垫er趁iu荷mbr席ev班e短双与歧杆谦菌Bi沈fi生do来ba北ct航er益iu矛min鼓fa鲜nt屑is婴儿拣双岐示杆菌Bi饮fi誓do也ba秃ct标er箭iu贪mlo家ng亮um长双转歧杆保菌结论脸：与杯正常正人相毛比，瓶糖尿贺病人差乳酸迈杆菌锦增加投，双向歧杆露菌减畅少，旋并与谋脂类尺代谢虫有关文。抗肿塘瘤研往究婴儿抹双歧汤杆菌卵、分住叉双司歧杆并菌、语动物虽双歧圣杆菌著、乳聪酪乳兔杆菌扮对MC炒F7乳腺叔癌细胞第的生猴长抑制作用扩。流行孟病学繁调查窗，食柴用双泛歧杆涨菌发老酵的饱牛奶拐制品毒的妇伤女，怨其患肚乳腺桶癌的恨可能多性大触为降抽低。用长涂双歧着杆菌砍制剂途抑制IQ诱导旷的Ｆ34赵4大鼠括结肠压癌的妨抑制遭率为10瓦0%，小篇肠肿胖瘤为80惑%，肝订癌为38壮%。促使癌细庆胞进睁入分化成熟蕉的阶忠段：宜肠道择内肿柔瘤细忍胞分迫化的需特异存性标刷志的叹二肽柔酶IV、转全化酶麦、氨性基肽丸酶N、碱堆磷酶扑，在耗双歧搞杆菌哭、乳甲酸杆雁菌的专作用咳下活宁性增坚强。抗肿携瘤研矿究婴儿已双歧甩杆菌伸（Bi杰fi滚do算ba柜ct列er菊iu充min倍fa姓nt戒is）与Co效nA连接膀的瘤蓬苗可脑协同只提高繁荷瘤佣小鼠协的生筹存时洁间及苹治愈疾率。肠内叉双歧糟杆菌点与结状肠癌粘细胞瓶的相光互作弃用能茧抑制聚癌细颜胞增铜生，降低OD俱C（鸟酷氨酸选脱羧孤酶）现的活例性及荣癌细昆胞ra衔s-裙P2灭1蛋白筹的表阶达。抗T淋巴洋细胞帐抗血谣清及快补体紧的存屑在，句能使平抑制候活性葵丧失--杏--粒--细胞厕免疫。抗肿霸瘤研确究乳杆确菌制柔剂可写调节颗肠道祝内微欢生物惭群的筒代谢爸及7α骑—脱羟粱基酶隆的活倡性，降低兴次级倚胆酸劳的水蚂平（结琴肠癌踩促进圾剂）奔。乳酪潮乳酸闭杆菌杏（La购ct险ob巨ac是il走lu估s机ca妈se）抗搞瘤作扯用可悔被an俯ti甚-C抛D3Mc虑Ab或an滤ti市-C就D8Mc坝Ab抑制绒，且粥对裸承鼠无忘作用——表明CD扛8+T参与钩抗肿培瘤。在胸贤膜腔当内注些射乳棉杆菌妖的BA孔LB往/C小鼠飘胸膜盯腔渗馋出液污中IF孙N-脖γ、IL音-6等细胞喘因子含量碰显著闯提高狼，细挖胞因下子又辫可活纤化胸禁膜腔庄内巨田噬细渐胞及吩诱导T淋巴鬼细胞评成为CT惕L细胞米。乳酸樱杆菌姐细胞荐壁制难剂能装增强IL斜-2诱导统的LA星K细胞孙的杀轧伤活适性。(六)真菌销多糖扩类BR孕Ms主要番药用快真菌还：灵芝具、香洗菇、世云芝模、金洒针菇仿、茯帆苓、银银耳刷、猪扛苓、愈猴头批菇、徐冬虫葡夏草别、蜜份环菌连、裂层褶菌薄、鸡五土从重菌、抗竹荪怕、天坝麻等锹。真菌醋多糖昌抗肿驼瘤作撇用机挠理目前差尚未轧定论昨，主蜜要是访通过戒增强默和恢报复患偷者的棉免疫怪功能搬来体熄现①促模进抗思体形怕成②激腿活巨唉噬细嚷胞③诱盏生干竖扰素(I盏FN歪)④增加袄细胞迫中cA驱MP浓度⑤刺激其或协挺助恢德复T淋巴依细胞唱，提充高淋挎巴细施胞转患化率⑥刺激忌网状苹内皮多系统喷的吞氏噬功无能⑦提高逼血清兵或血桂浆蛋方白含爷量⑧升高片白细题胞⑨具有运清除捉活性眨氧的扣作用⑩产生妄抗肿慌瘤抗肝生素三.肿瘤锅增殖衔病毒Ca腿n岩yo舰u韵fi辱gh域t计fi巡寿re岛w洁it远h乎fi龙re肿瘤景细胞送特异记性增炊殖病螺毒，简称独肿瘤暮增殖调病毒全、溶德瘤增谣殖病躲毒。病毒遍经过他修饰然、加咬工后塌，在闹肿瘤纲细胞阳内进团行选文择性良复制腾。近年辈，腺猾病毒轧（ad镇no触vi辽ru确s）、柴单纯巧疱疹损病毒(h洲er稼pe驶s鞠si袍mp势le疾x慨vi阅ru妄s)、呼砖吸道盖肠道井过滤蹈性病碰毒、做新城侧鸡瘟棉病毒(ne只wc仇as距tl潜edi厚se粮as旋e杰vi星ru性s)等10种病处毒已俩经进藏入临每床试过验,ad悲no娱vi膀ru吸s进入Ⅲ临床。目前逐，已驾研制待成功工并在糊肿瘤丧临床鼠研究洁中应询用的状增殖忆病毒微包括ON稍YX邀-伟01酷5、CN掩7-伙06、CV桶78京7、G2吊07以及历一些RN移A病毒鸟等。肿瘤富细胞滑内病畅毒特榜异性梯增殖多的机爹制①某些野病毒春具有钞组织段亲和剩性②阀利用贡肿瘤捡组织锡特异纤性启龄动子愈或增征强子③寇正常多细胞妹与肿名瘤细跃胞存纷在某土些基仔因表剑达上测的差吐异。例：ON努YX党-0邪15（EI适B区55尊KD缺失勉的腺帽病毒犯）只授能在p5俘3信号辈转录斗途径粮异常践的浆肿瘤番细胞贝内复节制及千增殖扰。腺病您毒EI辟A突变袍可使池其在份抑癌示基因Rb突变倒的肿路瘤细泛胞内晕复制酬及增贼殖。④利语用细垒胞内缠信号梢转导劝途径番异常呼吸胁道肠开道过匹滤性嫁病毒(re韵ov蜓ir朱us)感染继后其王早期春病毒滥基因座转录害可激鱼活蛋锤白激件酶受将体(P颜KR劳)，而姐该酶毛激活阴可抑杂制病胡毒其丽它基泽因的肠转录搅，从亿而使界病毒虚不能等有效财复制退。而召很多辆肿瘤卫细胞庭中ra钩s处于宪激活暑状态币时，护通过ra鹊s信号芦转导截途径秋使PK枯R去磷蒜酸化篇，抑蜻制该PK气R的活忌性，蹦使该垂呼吸泛道肠悄道过蚂滤性论病毒嫁复制谷、增非殖，潜从而演特异贴性杀废灭ra淹s高表刚达的阵肿瘤眨细胞现。(一)粗ON暂YX慕-0打15现称CI秆10集42、美蹲国ON扶YX生化胜制药宣公司干、腺缴病毒E1译B5葡5K悲D蛋白紫缺失正常飞细胞散中，住不能堆抑制p5确3基因参的激雀活，汇细胞滴凋亡纷。肿瘤烂细胞昌中P5未3失活表或突陷变，拥可复侄制及诉增殖麦。At窜te报nu构at岛in据g是vi蚕ra躲l冬re载pl箩ic挽at螺io拼n枣in拜n沙or幼ma势l拜ce窄ll帽s悠bu判t屯no述ttu为mo县rce竭ll检s颠vi腰a须ge池ne狭m速ut字at春io谣n.Ch橡u撤R陵L重et剃a缺l.Cl来inCa晋nc饰er浓R趣es损2茂00岗4;舒10而:5嚼29腾9-决53均12瘤内邪注射ON僵YX娇-0迟15治疗柄头颈蜜部癌I期临床芒试验22例复鹅发或翅难治侮性头惹颈部灯鳞癌陆患者唇入选I期临肾床试口验,观察单次瘤内卧注射ON谦YX骄-0户15的安扇全性群和治鲁疗效鹿果。通过假核磁涛共振毯方法孕检测坝有5例提啊示肿遣瘤中封心部供位坏略死,其中3例部像分缓桂解(P侵R)形,裙2例轻耗微缓螺解(M哀R)面,有效捕的5例中4例肿垄瘤组敬织均餐有p5盯3突变陪。主要漠不良芬反应倍：为墨轻度(棚1~2级)流感并样症办状,以发语热为滨主,发生忧率为32记%(灿7配/2朋2)。I期临呈床试比验结穿果表迈明,敢ON搏YX冒-0堆15局部拐肿瘤辅内注恢射,患者器耐受唤性好,无明太显不肃良反简应,具有奶依赖p5高3的选穿择性业增殖般和溶圈瘤作闪用。瘤内差注射ON兆YX别-0汤15治疗惠头颈徐部癌II期临床侄试验40例复艘发或吊难治宇性头失颈部镜鳞癌敲患者从入选II期临揭床试颂验,多次瘤内总注射ON朵YX殃-0参15的安驴全性阻和治宽疗效外果连续牛给药5~6天后41毯%的患初者血轨清阳赖性,在第10天则骡只有9%的患踢者血归清阳垃性,而在贯第22天则盗全部抓患者永均无淘病毒灯基因挥组存检在,病毒诉血症日只是弃一过但性的辫。疗效荡在标稍准组30例中,P妨R+完全逗缓解(C楚R)萌1筋4%励,疾病片稳定(S梨D)律4稠1%坝,肿块亦进展(P完D)破4转5%ON呼YX铸-0蚊15的Ⅲ临床乓试验经瘤纲内、币腹膜赌内以壶及动末静脉京注射ON往YX兴-0披15，患捐者具绸有良寸好的方耐受烟性，悔剂量兄可达(2船×1隔012)～(2乒×1盏013)剂量遮单位尝的病穗毒颗眨粒。ON盏YX补-0少15正在跳进行约的其亏它临炒床研筐究直结甜肠肝条转移挺癌胰腺毯癌Ⅱ期临间床试弹验口腔淹黏膜蓝白斑神经厚胶质以瘤宫颈娱癌膀胱血癌Ⅰ期临剥床试透验其他钢溶瘤遍病毒CN更70茶6腺病同毒：输美国He秒nd匹er首so鼻n研究盆中心前列公腺特季异性绳启动令子(P弦SE因)启动Ad碍5E庆1A基因无：仅印在前极列腺骨特异召性抗爬原（PS芝A,pr峰os泡la本ndsp识ec篇if驱ic战a违nt提ig醒en）的绢细胞徒中增善殖。PS词EUs删e友of较c懒el助lu汪la驶r微pr眠om猾ot残er犁s姑to绸d满ir泥ec疏tly舞ti固cvi碑ra匀l供re矩pl她ic候at解io翅n陷totu晨mo钱rce信ll凉s.Ch栽u亦R先L昼et铲a旧l.Cl颈inCa盈nc方er杠R伶es海2酷00拜4;广10验:5轧29气9-番53欺12CV家78强7插入将鼠的尤腺血盗管舒储缓素逢启动给子(pr与ob盟as久in)以启历动Ad并5E寻1B基因掌、插初入人扎前列蒸腺特智异性赌抗原盗启动互子和脉增强采子驱薯动Ad楼5E改1B基因刃，同啄时保留猎了E3区。以前迅认为,E3区为病命毒繁忆殖的非必痛需区，缺守少大惑部分乘或全币部Ｅ3区，占病毒屿仍能巴繁殖茂。在攻腺病弓毒的陷基因违治疗存中，肝通常妻去除向该结朝构。最近治发现,Ad歉5拥E3区编码撞蛋白喊在病迹毒释矛放、像侵袭改和减勇弱宿眉主针勉对病沉毒的辅免疫陶反应转方面蜡占有翼重要帝地位妄。CV蛾78侍7与CN痕70唐6相比却对前位列腺亩癌的驾杀伤皮力及司特异须性均搏明显冰提高竿，CV猾78柴7可以华杀伤昼远处碧转移退的前旁列腺聪癌细疲胞。19敬99年10月，Ca榴ly躁do沈n用CV久78插7对前序列腺扰癌患它者进锁行Ⅰ/降Ⅱ期临选床治悬疗。目前广，该歇研究膀中心婚正在辫针对捧晚期筹前列兴腺转移该癌患都者，对珠静脉凯注射CV奶78丹7的安齿全性岔、耐津受力湾和CV枕78楚7的抗醒癌效侍率进倍行研扛究.（三踏）G2多07--攻-单纯采疱疹赞病毒(H朱SV勉)突变袍株编码木核苷击酸还隐原酶该病莫毒缺乞失导滩致脑寄炎的哗病毒梦双拷骆贝基联因IC惜P3初4.拖5将报搬告基闷因La觉c钟Z插入子编码善核苷铜酸还桥原酶蔽的基烫因IC允P6，使IC惊P6基因裳失活角。病毒抚只能辩在含蜓有上少述酶惠丰富枝的、赤如分后裂迅恐速的滨癌细值胞内拍复制屯，而瓶不能兰在正积常细姓胞中谎复制（四计）RN辆A病毒-呼吸苹道肠筑道过拴滤性筒病毒(Re摸ov昨ir嫩us)以激列活RA滚S信号题途径遵为基沾础的RN津A病毒姜。感染采后，者早期捉病毒驴激活奏蛋白萄激酶(P封KR毒)，抑炕制其睁它基医因的腊转录甘，阻探断病蹈毒蛋晋白质烧合成超，病偷毒不芽能复炭制。通过ra秒s信号身转导院途径去磷森酸化PK块R，抑类制PK耕R活性送，使屿病毒浊复制争、增甚殖，膀特异召性杀筝灭ra舍s高表验达的丸肿瘤捞细胞祝。In错v仁it团ro信,对RA尝S高表贸达的肃乳腺当癌、稻前列滔腺癌枣及胰云腺癌摔有相踢同的搞疗效.in厌v壮iv怖o,治疗RA胶S高表皱达的诊人胶途质瘤SC哥ID小鼠逃，65桑%～80贷%的小溜鼠肿鞭瘤明贪显缩额小或参消退普。目前厌正在统进行Ⅰ期临床吨试验符治疗目各种纳实体祥瘤。Th刚e限sc缩慧he腔ma阳ti歌c凯il粘lu妥st招ra和te洋s淡th毛e寺mo恶le旬cu文la乱r货ba兵si暖s争of倍h公ow涝t做here扁ov妈ir潜uski冶ll序s爷ca榆nc左er筋c族el龟ls直.增殖贱病毒食的疗稻效和款毒性物受多苹种因缓素的卸影响①肿瘤本身的生勇长力令和病怕毒抗感瞧染力②肿优瘤所缎在的位置；③病余毒的按用药途径；④病毙毒在冤肿瘤其细胞施中的扩散能力问；⑤靶施细胞圈表面封病毒受体的表运达量锤；⑥经晌血管淹注射粮病毒衰之后蕉，网宁状上啊皮细急胞、坏免疫出反应冒对血证流中度病毒清除力的纺大小尝试症增强讽病毒努的抗的癌能关力①在增牛殖病铲毒上辫携带找多种治疗坡基因②择调控溜病毒黑的肿裕瘤特简异性启动筋子或课增强失子，使数病毒差的表例达仅睬限于伪肿瘤灾细胞露内；③欢修饰题病毒球的外壳淘蛋白使其权与特荐定的略肿瘤粪结合租，并稍增加评病毒矩对肿催瘤的绵亲和睡力。四．洋胸腺锋肽(Th锡ym术os摔in)从小杰牛、萄猪等范动物殖胸腺咬中提尊取的景一类多肽鹅激素有生孝物活安性的族单肽场为α1、α5、α7、β3和β4α1不仅支可人法工合凝成，厚而且抹可利坐用基阅因工涌程通愧过E.汽co颠li生产st蔑ru女ct效ur主e揭of邪t何he巷b颗ov松in墨e蜓β9菠-t矩hy债mo岩si户n句po软ly脏pe画pt祥id牺e胸腺听肽的泪免疫兵药理伍作用①诱导贷和促简进T细胞分化旱、成懂熟；②调节T细胞悔亚群禾比例，使CD断4＋/C兼D8＋趋于春正常驴；③刺坟激NK增殖讽、分嫁化，宴并增洁强其裹活性钩；④提委高IL歇-2的产始生水黑平与受体表达味水平丝式；⑤增边强外魔周血芳单核搂细胞IF絮N-贼γ的产项生；⑥增疑强巨噬歪细胞的吞腥噬功折能；⑦增财强红细撑胞免愈疫功能甘；⑧增集强血讨清中超氧鲁化物吉岐化贪酶(S宁OD蹈)活性掉。第二觉节崖特给殊类踩型的BR镰Ms一．小剂援量化趴疗药望物烷化伸剂：小掏剂量紫环磷室酰胺(C荐TXcy解cl泄op邀ho身sv君na哀mi警de)直接细胞构毒作刊用：丸在肝喂微粒届体酶竿催化五下分浓解释殖出烷张化作严用很抵强的蹈氯乙氏基磷马酰胺(或称难磷酰浅胺氮单芥)。免疫琴调节作用扒：①忠抑制Tr茫egce沾ll幕s活性芝和修诱饰肿缩慧瘤细蛮胞表惠面，碧使免柄疫效根应更雀易识妇别并苍杀伤甲肿瘤芬细胞设。②悬提高CD携4+辅助废性T淋巴岩细胞斗的数叹量及屯功能孤。③磨增加CD卖4+/C傅D8+比值扰，全卧面调晶动机牺体的地免疫碰功能季。其他常用顽化疗其药：6-巯基尘嘌呤剥（6-杀me届rc世ap系to卧pu到ri巾ne），霞氨甲亮喋呤绘（MT盟X，Am抱et慢ho章pt粒er眼in）第二送节钉特均殊类雷型的BR政Ms二、H2受体夺拮抗厨剂及云“质锻子泵继”拮宫抗剂H2受体恐拮抗机剂―西咪剑替丁碑（甲冰氰咪塞胍）愧、盐论酸雷耳尼替晴丁等扮，主其要用剂于减忆少胃券酸分门泌、艘抗溃窃疡病蔑。作用雕：①与组蓝胺2（H2）受于体结纯合，聚竞争谎性地侦抑制向组胺锄的作术用。②通过狐与免由疫抑绞制细吉胞（TS）细胞扒的H2受体惠结合购，可达以阻快止组牲胺对TS细胞欺的活轰化作茧用，泉从而罚增强做机体患的免赤疫功闷能，汪从而活阻止筛肿瘤犹转移换和延椒长存妇活期英。第五骑章度细胞而因子最疗法研究眼简史19守57年，县发现钱干扰往素（IF庙N）19腔69年，甚提出迁淋巴裹因子本（ly代mp锁ho抬ki惭ne）的熔概念19振74年，捎定名勿细胞能因子罗（cy郑to撞ki临ne）定义飘：是靠由免右疫细饭胞如换淋巴孕细胞显、单拢核巨央噬细袜胞及停其相成关细递胞产活生的挤，调俯节其锁他免既疫细赏胞或波靶细蹦胞功巡寿能的叶可溶型性蛋架白Mjma化cr预op星ha陕geIL-1Ac霜ti告va祝te埋dTh狸1线ce撑llaADP5除6BC5恐8B’CNH2CO嗓OHIL栋-2第一坚节却细胞锣因子接的概橡念和砌作用更特点（一皮）根涝据产富生细蜓胞因冻子的细胞楼种类浊不同分类淋巴桨因子(ly萄mp严ho焰ki册ne)：ly宰mp挨ho击cy多te详s皇(望T产ce桥ll思s,房诚B蔽c港el廊ls依,哗NK匠c卡el果ls草e凑tc重.)址,隐in配cl念ud鞠in离g蚊IL道-2、IL喊-3、IL走-4、IL扇-5、IL旬-6、IL问-9、IL程-1钟0、IL渠-1攀2、IL污-1备3、IL沾-1正4、IF宫N-师γ、TN浅F-添β、GM董-C润SF屡e者tc陆.单核误因子(mo喇no撞ki案ne)：mo娘no胀cy引te辉san皂d切ma盟cr监op左ha府ge点s,铅i隔nc骗lu菌di摧ng看I刑L-永1、IL砌-6、IL夸-8、TN轨F-要α、G-忠CS痕F、M-姨CS猛F歼et王c.其它串细胞絮产生起的细连胞因京子：主倾要由吩上皮蔑细胞针、血赖管内荣皮细全胞、汪成纤狸维细对胞、耳骨髓快和胸拜腺中傍的基或质细痒胞等寺细胞创产生萄，如EP地O、IL蕉-7、IL类-1任1、SC亏F、IL尖-8和IF苍N-固β等。IL带-2第一扎节怕细胞倚因子粱的概舟念和樱作用笛特点（二敲）根馆据细富胞因戴子主毒要的功能础不同分类白细描胞介遣素(i途nt散er巡寿le锄uk叠in，IL泥)集落刷刺激谜因子仆（co用lo烘ny昏s银ti没mu溜la浑ti萍ng去f孕ac哀to毛r,枕C卖SF拨)干扰名素(i垦nt史er吸fe屋ro战n，IF瓜N)肿瘤清坏死典因子(t侧um弦or纺n拢ec稠ro韵si宣s散fa尿ct蜻or，TN屡F)趋化败因子拴家族(ch耳em芒ok介in色efa贝mi虽ly驴)转化趋生长墓因子-β（tr诞an炼sf满or陶mi腥ng倡g斩ro耽wt拐h梳fa邻ct谨or辈-β，TG雷F-江β）其它腔细胞径因子：表女皮生位长因哗子(E腊GF叉)、血飞小板严衍生消生长格因子(P蛙DG痒F)、血剪管内身皮细膝胞生贞长因铺子(V韵EG兵F)等。二．印细胞骨因子兔的生倡物学维作用怒特点高亲魔和性竹和高勿效性CK投-r冻ec科ep坑to洋r高亲态和力葡，是Ag糊-Ab亲和徐力的10观0～10路00倍，比MH云C-完pe粥pt智id群es亲和菜力大10断,0积00倍以岛上一般术在pg尤(1该0-1运2g)水平钳即有奶明显友生物艺学作婶用多效举性和缩慧重叠编性一种隶细胞纯因子巴可作慎用于励多种甩靶细通胞，怠产生蒙不同加功能不同偶细胞再因子此可作始用于劳同一兔靶细锡胞，闷产生赴相同冶或相宾似的槐功能多样午性和尘网络懒性相互敢诱生细胞个因子盒间相荒互调跪节受谢体的暑表达生物广活性慈之间弱相互夏影响与激踢素、察神经初肽、赢神经摆递质酷共同倒组成依细胞活间信繁息分京子系娃统非特犯异性对靶多细胞逆发挥敲功能在不受MH稼C限制Cy隔to斜ki左nege罢neIn躺du奴ci蔽ng只s机ti触mu尖lu建sCy善to叮ki剩ne求-p裁ro横du齿ci填ng王c导el膛lCy戒to俊ki鲜neGe投ne夜a谷ct于iv瞒at罗io词nRe果ce日pt场orsi斤gn棕alBi节ol给og恶ic博al到e环ff截ec摩tsOv搞er摄vi挨ew借o渔f游th涨e它in轿du晓ct暗io镜n豪an钢d牢fu让nc殿ti批on累o龟f传Cy疫to装ki亦ne肥大郑细胞胸腺颤细胞BIL艳-4多效芽性pl牧ei主ot泡ro丝式py活化夏、增庸殖、妖分化增殖增殖IL礼-2、IL坊-4、IL澡-5IL纵-4争+妻IL档-5B细胞IL功-4IF基N-g拮抗颈性an仙ta膨go斑ni呆sm重叠步性re强du燥nd挨an世cy协同言性sy碗ne判rg晃y均有赵刺激B细胞挡增殖膊的功脖能更有橡效地树诱导Ig灯E类别何转换IF鲜N-g阻断IL掉-4诱导类别惭转化菠的作催用，IL毯-4抑制IF毛N-gBBB网络傻性NK年1+TTH1MΦIL遍-贫4骨髓槐基质雨细胞IL宜-1椅I现L-墨6纳I岭L-疯7械SC块F造血哑干细开胞IL你-1兴I怨L-喘6达I循L-富11版T挨NF摔-aGM延-C拜SF滥G源-C艺MF益M闯-C死SF单核盗细胞TH2B中性醒粒细凝胞嗜酸摸性粒都细胞IL虫-1晌I骡L-闻8谨T杰NF齿-aIL途-1谅T称NF敏-aIL治-1铺0充I膜L-标4IL汪-熔4距I牲L-筛6IL芒-1死0亏IL提-1唇3衫I胳L-锁4狮TG姨F-bIL纲-4赶I灶L-爷5丝式IL龙-6州I衣L-贵13笨I晌L-昌10略T丹GF武-bIL康-4IL浙-4内皮组细胞IL径-4TcIL禾-4IL扰-2妄IF廊N-gIL劫-1略0捉IL忠-1费3潮I依L-既4NK细胞IF翁N-gIL敌-2IL券-2沿IF阶N-gIL桌-2IL寸-2拒I祸L-款12G-委CM粪F按I饲FN丽-gGM现-C荣SFIL帜-1溉2IL扑-1剃T拨NF搞-aTG糕F-bPD驼GF桐FG勤FM-籍CS截F乖G顿M-贫CS啦F内皮竭细胞纤维祸母细狸胞下斧丘陷脑IL泄-1朵T钞NF共-aM-恼CS趁F湿G鼓M-核CS姥FIL政-1略IL沾-6素T连NF董-aIL港-单4IL握-产6IL蒸-阀4自分蛮泌au紫to什cr炭in渔e内分耗泌en捷do雾cr殊in医e血液循环远距遍离作峡用旁分隔泌pa默ra血cr坦in跳e作用昨于比肯邻细强胞1.细胞吹因子畅发挥敞作用伏的三卧种方池式作用希于分笼泌细绞胞自颠身三、容细胞妨因子析的抗予肿瘤侧机制①对肿枣瘤细足胞的直接毒性腾作用械（di辉re北ctcy姻to票to偿xi机c）；②控制癌细糕胞的生长和促进截分化(c配on泰tr拒ol竭)；③调节宿主豆的免疫断应答(r典eg逢ul飘at酒e)；④破坏肿瘤孟细胞血管和营养纳供应(a忆nt胡i-种an押gi母og雹en惯es耍is网)；⑤促闻进骨赖髓恢复步造血功能菌的作庄用(r蓄ec雨ov干er厨)。641.白细伙胞介哥素（IL）2.干扰撒素（IF份N）3.肿瘤拌坏死叶因子翁超家耐族（TN圆F）4.集落详刺激嘱因子急（CS饥F)5.趋化舰因子嫌（ch编em通ok抽in啄e）6.生长舞因子析（GF）第二贤节CK菜s的主书要特摧性与寸临床一.白细耀胞介须素(In季te慎rl蜂eu却ki常n,问IL)介导爷白细宣胞间打相互疑作用成的细木胞因趟子，竟包括IL底-1缴―I梢L-罚29IL脆-1榴3IL扯-2IL份-4IL数-219青76年，Mo催rg希an等发串现小觉鼠脾上细胞言培养览上清踢中含冈有一匆种刺压激胸腺舌细胞生长订的因贸子，或由于务这种扑因子席能促乱进和厉维持T细胞小长期魂培养显，称度为T细胞菌生长饰因子尝（T谨ce应ll允g针ro剪wt胳hfa茅ct棋or到,T饲CG独F）；19阔79年，锅统一坑命名仿为IL躲-2IL肃-2活化的Th1细胞aADP56BC58B’CNH2COOH105133个氨基酸，分子量15KDa活化Th1细胞NK细胞IL-2促进细胞增殖，分化，与Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化（LAK）并诱导杀伤细胞产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子

T细胞B细胞巨噬细胞NK细胞与IFN-γ等细胞因子一起激活单核－巨噬细胞的功能

IL脸-2的语免忌疫各生搏物爷学辨效局应IL拒-2的临壮床应童用(1探)IL种-2的抗假肿瘤波作用直接煮或联饥合化刃疗药汽物胸勾腔内绪注射扎，可会控制拒癌性管胸腺掉水。调动秆免疫划系统牛，IL狡-2低剂再量连连续给钱药加IF求N-α、化航疗等仆。在体胳外诱絮导PB匆MC或TI糕L成为LA酒K、CI章K、DC裂/C壶TL对肾蝴细胞乏癌、猫黑素晕瘤、淋非何盟杰金伏氏淋揉巴瘤浮等有伸不同饿程度洽的疗五效。用于颠手术治、放揪疗及敞化疗趁后，议增强鉴机体专免疫耕功能己。(2督)治疗乘感染遗性疾墨病（3）作洲为佐斜剂与菜免疫奥原性孕弱的守亚单肥位疫骡苗联会合应陪用（4）治疏疗自授身免活疫型摘疾病针对IL轮-2顶R的治樱疗―伤害大表达Ta佳c的细梨胞在骨诸髓移养植中辩如除去Ta猪c阳性宇供体笼细胞可以萄降低喝移植廊物抗漂宿主银反应(G载VH急R)，现桂已进辈入Ⅱ期临滴床验松证。用抗IL钉-2常RMc塞Ab选择窄性地好封闭谱、消界除活绳化的币效应杆细胞河，治令疗同迫种异独体移置植物伙排斥努反应童及某倒些自习身免买疫性挑疾病慨。阻断酷功能坏性IL买-2信号皇传导，主尊要是李针对IL辱-2震Rγ链。应用梨抗IL羡-2斧R抗体惊或IL搜-2与抗府肿瘤彼抗体浅或化右疗药血物等蓬耦联，将逐增加驳肿瘤惠对抗环体和什化疗芹药物累的摄昌取，靶向素性治友疗高净表达IL关-2巧R的疾笼病。二.集落爷刺激岁因子(C柏ol凳on盼y误st请im凝ul剃at赢in爹g规fa您ct盾or齿,技CS敲F)刺激慌不同唉发育垄阶段气的造距血干炊细胞丘和祖集细胞漆增殖定、分薪化，臭在半矩固体跌培养讽基中峰形成沾相应斩细胞毛集落沃，GM歉-C稠SF拘,G屋-C身SF臂,M痕-CS泰F,欠Ep桐o,Tp计o

G-器CS币FGM屑-C虑SFCS矛F(阿co革lo慈ny-s仇ti辆mu沙la疑ti联ng滴f火ac挎to诱r)GM碗-CS支F(疤gr炭an蚀ul末oc搜yt趴e-m田ac恒ro边ph默ag泉e杀-C养SF厅)G-壮CS钉F迅(g扯ra片nu就lo薯cy句te已-C滚SF衰)M-咳CS密F抬(m招ac境ro茂ph筐ag虫e-看CS疯F)SC泳F滔(s兄te脱m爪ce朱ll伏f折ac涨to驼r)EP蒸O提(E披ry猴th算ro甲po值ie跌ti竹n)栋:红细搬胞生锡成素TP投O厦(th证ro向mb艺op玻ie光ti瞎n)：血捉小板逃生成摄素集落粮刺激融因子沸的作膊用CF鸡U-填GE原MM：CF响U-蜘gr乖an陈ul裂oc集yt输e/er廊yt渐hr机oi环d/糕ma乏cr销op鼻ha挣ge鹊/me灶ga宁ka群ry煎oc暖yt冈e粒/红/巨噬/巨核伤集落影形成扩单位造血筝因子描的使岭用GM午-C税SF：Gr山an拆ul臂oc秩yt庆e-挎ma跨cr狸op芽ha符ge扛c独ol墓on吧y成st棉im其ul浊at嘉in为g盖fa白ct枕or粒—巨噬赛细胞晓集落牛刺激肢因子G-河CS却F：Gr云an洗ul律oc兴yt隐eco赠lo冷ny-st氧im闯ul音at赏in奴gfa济ct皮or粒—巨噬鲁细胞也集落腹刺激唤因子SC船F：st离em贱c孔el众l求fa躺ct石or干细芒胞因后子IL畅-3：in稿te需rl犁uk削in陷-3白介揭素-3IL殿-1炸1：in妥te两rl参uk长in拣-1守1白介灭素-1路1IL驰-8：in值te胜rl麻uk况in坐-8白介袄素-8IL仗-1：in气te法rl向uk友in取-8白介忠素-1MI英P-赶1：Ma预cr番op缓ha环geIn垃fl学am阿ma柳to弄ry典P卸ro盼te组in物s巨噬忍细胞屿炎症落蛋白1PI引XY陆32转1：重组灵人GM搬-C蛇SF帽/I刷L-辜3融合弓蛋白洁欣——重组版人粒欠细胞饺集落探刺激杨因子国家Ⅱ类新鬼药广东治省科纹技进慰步二估等奖转让猛：江考苏吴接中实世业股透份有怀限公楼司三.干扰竟素(In树te贷rf饥er胀on泡,I性FN)抵抗完病毒每的感虎染,干扰弹病毒师的复眼制，畜包括IF女N-,恢I己FN狭-慈(贼I型)小;IF纺N-倍(I狸I型)。IF里NIF管NIF思N-a的抗街病毒荣作用病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核干扰断素并讽不能则直接芳杀伤蜘病毒肥，而亦是诱欣导宿贵主细苏胞产五生数惹种酶浙，干征扰病自毒的珍基因巡寿转录竿或病棵毒蛋株白组蛾分的股翻译II型干乌扰素（Ty用pe格I狼I徒in版te特rf斤er肯on）IF词N-gCD爷8+T细胞巡寿、CD叛4+T细胞问、NK细胞仙产生18给KD蹈aIF淡N-免疫颂生物忘学效岩应促进MH猴C-芒II表达坏，抗裂微生喂物活兆性，办抗肿节瘤活笔性TN详F-合成湿，Fc表达巨噬细胞B细胞病毒播感染标细胞T细胞促进IL授-2产生表，IL暖-2泊R表达岸增强IV型超咬敏反铁应移植目物排介斥反腰应细胞揪毒性IF判N-促进Ig熄G3和Ig模G2注a的产絮生，抑制CD素23表达Ig永E产生促进篮活化杀伤NK细胞抑制枕病毒基复制蒸、扩耽增应用IF晋N-沃α:毛细咸胞白叮血病奖、Ka衡po节si肉瘤才、T细胞茄白血恋病、称各种刺慢性望肝炎IF卫N-b:治疗罢多发牺性硬狡化IF资N-g：治堡疗类惊风湿档关节史炎、鲁慢性泼肉芽跪肿四、疾肿瘤劫坏死南因子(累Tu昂mo朗r从ne额cr霸os姻is愿f周ac验to僵r,房诚T窃NF颈)可直京接诱肤导肿敞瘤细娘胞凋亡,包括TN残F-,结TN涝F-(Ly则mp六ho疯to并xi鼓n,渴T）TN滑F-肉aTN胁F-TN缝F-a钳1现57aa活化紫的T细胞(t彼um呢or食n歉ec稳ro庄si漏sfa腐ct嗓or拼,T晌NF)分为:TN敲F-aTN兰F-b淋巴烟毒素(ly约mp骆ho运to立xi偶n-a,LT宋-a)TN奏F-b=LTa17违1aa活化夫的巨旦噬细纵胞同源骡性28磨%相同身的受序体相同绣的生佛物学删效应IL届-2李I恼L-谱4g-I知FN上调熟细胞灯因子门产生披水平茶（IL题-2，IL惨-4，g-I杜FN，CS团F）,上调IL樱-2受体藏的表醉达TN脏F-a诱导用分化快上块调抗挑体杜产灶生数抵量上调击前列挥腺素营产生巴水平当，上涨调细坝胞因快子产残生水泪平（IL碍-1，IL花-6，IL届-8，GM铅-C筛SF）趋化吼并活椒化中懒性粒休细胞杀伤暮或抑握制肿息瘤细哄胞TN绳F-a的生叛物学寸活性B细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T细胞TN竭F生物敬学功毯能TN恭F杀伤法肿瘤工组织蒜细胞粪机理①直接杀伤陷或抑赴制作弊用：TN额F与相离应受蛛体结委合后师向细葱胞内称移，涂被靶型细胞狮溶酶酸体摄仰取导役致溶玩酶体扇稳定蔬性降魔低，像各种硬酶外孝泄，格引起栋细胞过溶解焰；②狱通过TN将F对机义体免疫惊功能鞋的调暴节作吃用，促尸进T淋巴炎细胞选及其上它杀百伤细膀胞对够肿瘤令细胞扁的杀野伤；③TN风F作用池于血蜡管内野皮细典胞，利损伤蕉内皮么细胞第或导渗致血关管功谢能紊辅乱，锈使血盾管损森伤和脊血栓村形成制，造靠成肿齿瘤组航织的局部崭血流希阻断而发点生出坏血、拘缺氧跑坏死因。转化升生长脉因子-β（tr域an总sf可or较mi辨ng疮g梯ro驼wt皆h酿fa兵ct富or订-β,债TG撑F-β）新近季发现尽的调嫩节细疏胞生抢长和毕分化樱的TG五F-左β超家眨族。还有姑抑制斗素(in资hi弓bi杀ns)、活蛾化素(ac肾ti限vi马ns)、缪陡勒氏锅管抑裂制物蒙质(Mu妇ll刮er葛ia咳nin套hi崖bi蒜to筝r助su流bs苦ta党nc筐e，MI逐S)和骨蝴形成白蛋白(b稍on属e救mo珠rp绝ho殿ge爪ne洽ti尸c奔pr执ot暮ei储ns，BM等Ps)TG影F-尘β的生市物学齐活性对细近胞表害型的博调节抑制赤免疫驳活性孟细胞惠的增绝殖抑制绝淋巴孔细胞键的分胜化抑制诉细胞抵因子胸产生其它茂调节危作用其他怪细胞牢因子血管钥生成饰素（an呀gi胆og剪en骂inAN蛇G）表皮绕生长德因子直（ep她id窄er差