第章肾上腺皮质激素2

肾上腺皮质激素类药物

AdrenocorticalHormoneAgents

人体有７种经典的内分泌腺：垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺的胰岛、睾丸或卵巢。“内分泌统帅”——垂体前叶：分泌的激素，功能涉及人体生长发育、行为、生殖、泌乳和皮肤色素等，具有协调身体许多内分泌腺的功能。下丘脑：一粒黄豆大小的器官，控制着垂体前叶激素的合成与分泌。早期的内分泌实验

生理学家贝德霍尔德与割掉生殖器官的公鸡——失去骄傲的鸡冠和鲜艳的羽毛，而鸡肉却变得更细嫩。他利用反向思维——阉鸡是否还能变为公鸡？重新移植到公鸡身体的其他位置——由此它成了内分泌学的奠基人之一。肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素

(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,网状带：性激素(SexHormones)甾体药物的发现

1977年、1976年在德国分别诞生了二位伟大的化学家：维兰德与温道斯。由于对甾体化学的发展的突出贡献，分别于1927、1928年获得了诺贝尔奖。维兰德发现了胆汁酸，温道斯是甾族化合物的主要创始人，发现胆甾醇和胆汁酸具有相同的母核。

最初从动物的尿液中提取，像一个中等规模游泳池盛满的马尿，只能提取仅够研究用的少量甾体。它比黄金还要珍贵数倍。如可的松药膏、黄体酮、避孕药等。

可的松之父——美国科学家肯德尔。1914年分离出甲状腺素，后又成功地分离出30多种不同的肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质激素的发现美国科学家肯德尔—曾经从甲状腺中提出甲状腺素——著名的可的松之父。最初工艺复杂，旷日持久、耗资百万、回报甚少。著名Ｖc合成人赖希施泰因的加盟。二战给他们带来了足够经费：美军情报与德国飞行员不知疲倦地飞行。英国“国家研究会”提供经费支持。故此又大地推进了肯德尔和默克公司依靠高昂经费的研究成果。1948年4月，合成了足够临床试验用可的松研究风湿性疾病的亨奇医生，使严重风湿性关节炎的女患者奇迹般地解除的疼痛。肯德尔、亨奇、赖希施泰因三人分享了1950年的诺贝尔医学与生理学奖。哈佛大学美籍化人药学家黄鸣龙黄氏改良法--有机化学反应的经典

第一节糖皮质激素类药物

糖皮质激素glucocorticoids，GC[构效关系]皮质激素的基本结构为甾核（teroids),由A、B、C、D环组成，包括三个六元环与一个五元环。活性基团：

铜墙铁臂二十汤另外还有十七羟C3酮基、C4～5双键、C11氧或羟基、C20羰基。〔构效关系〕

*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);[体内过程]

吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.

分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型。肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?[体内过程]代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）。肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?排泄：经肾排泄随尿液排出。

可的松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应[体内过程]

药物分类---作用时间长短1、短效—氢化可的松等2、中效—曲安西龙、对氟米松3、长效—倍他、地塞[作用]1、生理剂量时影响正常代谢，维持机体自身稳定；2、超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促进糖元异生——蛋白分解产物合成②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用※加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢[生理效应]3.脂肪散代谢①促军进分元解，侵抑制趁合成②使概脂肪圈重新午分布更－向遮心性漏肥胖（胰杰岛素床分泌钟↑航→促消进脂欺肪堆距积→取四肢不疲敏感植、面迎背部另敏感循）4.水盐恰代谢——弱(1斥)保钠拢排钾递、排喘水→遵高血艺压、弦水肿(2白)排钙仰增加哥、肠圈钙吸较收减雕少→蕉骨质融疏松〔药理况作用〕--蚁--全--缓“四抗柳热血富骨中晋消”１.抗炎容作用皱：抗各库种原叠因引稠起的惩炎症事，增箱加机喜体耐艇受力绪及降竭低炎盲症的箩血管沉反应产性极驻细胞江反应集性.〔药理诱作用〕抗炎鄙症各才个阶佛段的乞反应早期泄：红妨肿热鹿痛--移--两性（1）弹同性（2）通果透性--锁--消除贡水肿后期泥：防筝止粘著连、垫疤痕躬，减川轻后充遗症--茧--抑制俩毛细双血管慕与纤罗维细嫁胞增逼生--易--抑制筹胶原碎蛋白蝇、粘插多糖榜合成--爆--抑制蔽肉芽萝组织晌增生抗炎抵作用晚机制抑制孔炎性赴介质拉及调仅节多葡种细纱胞因脆子(c技yt允ok巷in虫e)的产邮生与跳释放古。（1）抑制江炎性谎介质型的产绣生与煎释放钞（集结）：①配诱导刚脂皮刷素1的生污成→微抑制PL窝A2→窝AA冤↓岩→千P额GE2、PG党I2、LT生成返↓奏→舱抗炎豪；②粘跨附分地子及斗趋化盟因子祥的表雪达↓呼和角浩特炒越狱河案（和西林县它台几季村）白细翁胞与刑血管泉内皮跑细胞府的粘即附↓向炎蛾症部乳位的损游走还与渗晓出↓抗炎记作用帅机制（２挽）调节届炎症矮相关贯细胞呀因子纷的产纱生：打击公致炎兽因子——抑制向致炎莲因子贯的基扮因转零录：陶白细扇胞介岗素(i腐nt兽er己le纤uk姻in堵,IL)-爱1～6、８镰、11丛-1豪3,肿瘤买坏死圣因子(t较um僵or差n善ec才ro尸si幅s亮fa赤ct储or趴,扁TN示F)等。支持着抗炎仙因子——促进煮抗炎钟因子类的基厨因表悄达：IL-1对0和IL-1受体考拮抗长剂(IL-1厉r愚ec挥ep狡to鼠r架an耀ta万go身ni极st绣);。抗炎陶作用炼机制（３司）抑制NO象S的活旷性：NO能增题加炎虎性部尸位的冲渗出邀、水雾肿形肥成及凭组织冰损伤夹等。（４碗）收谷缩血定管：技增加嗓血管拦对儿秤茶酚煤胺类杀的敏猾感性隐，血盗管收划缩增新强。２.免疫自抑制爹作用——抗免腥疫作参用（1）巨买嗜细换胞的计吞噬冻和处斤理↓赢，淋貌巴细绵胞的谊识别纹↓、投淋巴厌母细烫胞的晓增殖扒↓；（2）大丢剂量天使用趣时，扭促使惨血中础淋巴套细胞盘移行毅至组甩织；（3）治命疗量坟抑制乎细胞答免疫赤，从扑而抑吸制迟堪发性积过敏巩反应杂和异套体器劳官移晕植的饲排斥榨反应庄，也屡减轻牢一些遮自身塔免疫奶性疾浙病的班症状持；（4）大脾剂量绩干扰已体液简免疫辆，抗紫体生退成减呀少；（5）消种除免拳疫反刮应所隔致的阿炎症猎反应木。３.抗毒败作用展－－退热域并缓辟解中结毒症滔状含义龙：对这抗－悟－提我高机给体的带耐受拌力中毒芽－－仇细菌抛内毒筑素机制丘：A、稳席定溶平酶体逝膜，窝减少扭内源储性致坐热源月的释愚放B、抑子制下稿丘脑皮体温来调节驾中枢黎的反六应性拦。４.抗休旁克--口-三抗杀休克昏六字罢了“昂增强获、改障善、蛛稳定滚”（１弦）三高抗；（２舞）增康强心循肌收其缩力眉，增称加血唤供应尼；（３翻）扩悄张痉载挛性搂血管苦，改服善微奸循环成；（４圣）稳展定溶放酶体旬膜，睛减少豪心肌书抑制五因子(M野DF浩)的形沙成。“增拌强劳暖动积堤极性姻、改勒善待锋遇、注稳定习社会补”——解决哀“循改环系良统大慈罢工铺”５.其他厕作用（1）血勿液、纺造血鸽系统刺激排骨髓些造血傍机能愉。*击增高裁：红本细胞娱、血窗红蛋单白、评中性指粒细灭胞(功能草低下）；娃大剂脖量增墓多血愉小板增、纤叛维蛋庙白原火，凝济血时该间缩妄短。*柏降低震：淋薪巴细史胞、灵单核从细胞关、嗜它酸和师嗜碱匠白细旺胞。（2）中勒枢神械经系墓统兴奋逢性提懒高，可诱伪发精季神失邮常，鼓儿童戴致惊丝式厥。（3）消盲化系年统--碧--胃酸峰、胃蠢蛋白虎酶分该泌增喷多；药胃黏画液分翅泌减娱少，榆上皮扑细胞裕代谢拣率下面降，猜屏障勺保护染与修砖复能赚力下弃降，竭长期膏使用买导致血或加宰重胃庄溃疡菌。（4）骨蹲骼--于--促进Ca2+排泄探，骨煎质形职成受专阻，夹导致耻骨质侍疏松盼。作用机制磷脂盆酶A2（PL麻A2）是一膜个脂瓜解酶驰，特砌异水过解糖扛磷脂2位酰顺基部失位。细胞者膜磷杠脂——溶血锦磷脂塘与自抬由脂叛肪酸——主要今是花投生四讨烯酸——前列踪蝶腺素滔和其朗它花形生酸午，如贸血栓熔素、悉白三奴烯、壤血小斧板活影化因抢子等济炎症搬反应棋的强阔力介较质。PL翅A2的生洲物学舞作用①通睁过酶呀解作闲用产罢生炎犁性介弯质；②酶音解产话物溶千血磷孟脂和灶不饱暑和自浸由脂沸肪酸龟能直滔接破衣坏细杜胞膜谈并引聚起水巩肿；③PL管A2的作县用底地物是悬细胞届膜磷疯脂，关因此PL猛A2可直帽接引望起细挣胞膜界损害兰；④PL昂A2能兴抵奋伤咳害感江受器倒，引葱起疼旋痛。炎症删介质镰：包满括细梳胞因然子、炮粘附工分子远和氧竿自由辞基炎症检因子肿：白言细胞巾介素穗、干惕扰素蒜、肿终瘤坏余死因环子〔应用〕1.严重违感染踏、炎圣症原则写上用际于严裂重感径染伴绪有败粥血症既者（死中毒恰性菌温痢……），兔目的调为消荐除对祖机体候有害金的炎其症和假过敏喘反应月，缓别解症殿状，稍防止砍脑、吗心等幕重要违器官前的损勺害，旱利于拾病人离度过填危险燥期。必须栏指出翅：GC无抗围菌作械用，形且降微低机小体的董防御执功能菜，必励须配遣伍用豪足量床的抗盆生素鱼；病毒亡感染窝一般娃不用找，无训抗病嗓毒作问用，抽用后则感染闯易扩岸散；防止篇某些夕炎症煌的后剥遗症踩，避娱免粘芹连影便响功能。2.自身覆免疫壁性疾滥病、务过敏深性疾娱病、伐异体竖器官净移植焦排斥茄反应辈。(1旗)风湿蛋病、纯红斑猫狼疮篮、肾况病综怕合征再等，拍缓解富症状(2浙)多发盛性皮皂肌炎哭、血狼管神崖经性肺水肿宽、过浴敏性明休克(3思)于器帝官移晒植术户前服剪泼尼戏松，蔽若发君生排凶斥则唉大剂熄量氢置化可哈的松3.抗休那克--疼--辅助膨治疗(1药)感染捏中毒昼性休蛇克--读--首选(2垮)过敏户性休袜克--幸--绑--贴--次选(3哗)心源算性休帮克－险－－候－结喜合病刚因(4它)低血穿容量盏休克--胡--票--用前企补液4.血液杯病急性法淋巴扇细胞旁性白纲血病么，再去障，饱粒细坚胞减撤少，弦血商小板秤减少获症等绍。5.局部遣应用皮肤患，眼劈燕，呼漆吸道割。6.替代轨疗法适用煎于治傅疗肾钟上腺税皮质劝功能迈不全衫症（懂肾上奇腺危镰象和Ad页di穴so智n’符s病）灵、户脑垂偷体前倾叶功邮能减魄退症竭及肾君上腺并次全章切除胜术后斑。〔不良丈反应〕1.长期沫大量锐应用稠引起条：(1出)类肾露上腺牧皮质序功能日亢进垂综合档征（柯兴现征）〔不良天反应〕1.长期更大量动应用叹引起僵：(2号)诱发介或加处重感家染(3黑)诱发锡或加朱重溃建疡、物穿孔(4翁)高血熄压、稍动脉骨粥样仪硬化(5钞)骨质识疏松使、肌闪肉萎拆缩、终伤口阴愈合粱慢，成发育适障碍匆，致敏畸胎(6鱼)精神谜失常物。精廉神患搬者禁吹用或吴慎用2.停药盐反应(1者)医源荐性肾宰上腺讨皮质吧功能渔不全长期兵应用GC旬s提→下丘澡脑-垂体-肾上盾腺皮究质系炮统抑祥制→AC稀TH分泌痕↓脖→肾音上腺纵皮质际功能币↓；此时笨停药：恶宫心、馒呕吐像、肌访无力识、低组血糖摊、低揉血压揭等。*叉注意极：①克不要穴突然西停药锹，②鸟尽量搜降低咸每日卵维持烫量或鞋采用宗隔日浊给药洲，③觉停药得数月筹后遇肿应激林情况拨要给钢予足床量的GC。2.停药环反应(2鸡)反跳芹现象号及停仁药症桌状“反出跳现貌象”腔，长映期用撇药因软减量危太快俱或是绍突然模停药肿所致法原发萝病复嫂发或严加重易：对虑激素衔的依脊赖性补及病婶情尚阵未控翻制。“停摔药症旗状”债，出透现原火来没滋有的居症状瓦－肌珠痛、捆乏力腥、发封热、伯情绪妈低沉痕等。禁忌刻证1、精秃神病雅史，捆癫痫喇；角骡膜溃鸦疡；亦活动航性消脱化性因溃疡川，新糖近胃滋肠吻洒合术臭；肾遣上腺行皮质竟功能谎亢进醒；骨剩折，让创伤2、严失重高刷血压揭，糖衫尿病3、孕群妇4、抗拌菌药醒无效迹的感诱染（剪水痘丽、麻哗疹、背霉菌污感染基）。[疗程连与用豪法]1、大漂剂量全突击赌疗法：危延重病邀人的躺抢救绣；氢化痒可的度松--导-首量20锅0-寇30迈0m哗g，一天1g左右昼，后卧减量胸，维蛮持3-竖5天。氢氧屑化铝灿凝胶源防止血急性刻消化腊道出沿血2、一盒般剂垫量长绒程疗症法：慢稀性疾炉病反召复发谜作，胃肾病高综合狮征、货支气咬管哮朽喘、剃结缔践组织械病等小；口服以泼尼荡松--出-每天10炸-2葵0m详g，有效晨后减但量，泳每4天减20剖%，至腐维持血量。[疗程棉与用久法]3、隔箩日疗这法：取根据才肾上香腺皮猪质激辅素分愿泌的境昼夜杨节律阻性，妥将一季日或赵两日掠的总麻药量俯在隔我日早唉晨一雷次给巧予。4、小拍剂量编替代丹疗法质：用愁于皮扎质功膨能不扎全，再垂体宰前叶他功能榨减退岸，肾滤上腺泛次全家切等幕。5、局攻部应晌用：杆用于伙皮肤躲病芽眼病么，可捧用氢帮化考黄的松悼及泼窗尼松婚龙等[疗程顾与用疑法]6、停替药：（1）用议量为它正常刺基础稼需要次量，范且病坑情稳羊定者艇；（2）治驾疗效回果差嘴者；