保护基团在有机合成中的应用

保护基团在有机合成中的应用第一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五

在有机合成中，许多反应物分子内同时存在着几个可以发生反应的部位，而最理想的合成路线是希望只在所需要的部位上发生反应，而其它部位不受任何干扰，为了解决这一问题，常常采取保护基团的策略，将作用物分子中不希望反应的敏感部位用合适的保护基团掩蔽起来，待反应完成后再恢复原来的基团。意义第二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五提高有机合成反应的选择性：一是发现新的高选择性的有机化学反应二是利用官能团保护的方法保护基应满足以下条件：1.容易引入2.保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在3.容易除去官能团保护第三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五讨论几种主要官能团的保护方法一、醇羟基的保护二、醛酮羰基的保护三、胺基的保护四、羧基的保护五、活泼碳-氢键的保护第四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五一羟基的保护

醇能与烃基化试剂、酰化剂反应，伯、仲醇可以发生氧化，叔醇在酸催化下能脱水，醇羟基能分解Grignard试剂和其它有机金属化合物。若要使分子中其它部位单独起化学反应，而阻止以上各类反应发生时，必须将羟基保护起来。为什么要保护羟基第五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1.一元醇羟基的保护方法常用的保护方式分为两大类：成酯，成醚

成酯

酯在中性过酸性条件下比较稳定，因此可利用生成酯的方法保护对酸敏感的羟基。

常用的这类保护基有：乙酰基-COC2H5，苯甲酸酯甲酰基–COCH3

三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基第六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五几点说明：反应条件及稳定性：乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶剂，又作碱)反应活性小的羟基，可在４－二甲胺基吡啶（DMAP）催化下进行乙酸酯可与大多数还原剂作用，在强碱中也不稳定，因此很少用作有效地保护基团。酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬／吡啶是稳定的1）乙酸酯类第七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五应用：在甾类化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯类比其他酯应用更普遍。脱除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3；CH3OH/CH3ONa（醇解）举例：第八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基。甲酰化方法：90％甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脱除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。2）甲酸酯第九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：第十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五3）三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：第十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：脱去保护基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室温第十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五在糖和核苷酸化学中，苄基广泛地用来保护羟基制备：1、醇/苄氯/强碱，加热2、醇/苄氯/氧化银/DMF，室温反应

成醚1）苄基醚通式：甲醚、苄基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、苄氧基甲醚、四氢吡喃醚THP三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲硅醚等第十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五稳定性：苄基醚对氧化剂(高碘酸盐、四乙酸铅等)、还原剂(氢化铝锂等)、酸、碱都相当稳定。脱保护：

1、Pd/H2（钯催化加氢），RannyNi2、Na/NH3(液)还原，Na/乙醇

第十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：第十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五通式：制备：①醇与氯代三苯甲烷/吡啶/加热下反应②醇与苯基三氟硼酸盐(Ph3C+BF4-)/加热稳定性：对碱和其他亲核试剂稳定，但对酸不稳定

2）三苯甲基醚第十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：

选择行保护伯醇（由于其体积大，空间效应突出）脱除保护基：(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脱保护基(3)将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基第十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：1,3-双-O三苯甲基甘油转变为β-甘油棕榈酸单甲酯β-甘油棕榈酸单酯第十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五烷基硅基醚:ROSiR’3

最常见的是三甲基硅基醚:

ROSiMe3

通式：3）烷基硅基醚第十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五保护方法：

1、DMF/有机胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷

2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷

3、其他硅试剂

说明：

有机胺，咪唑：有机碱，促进反应进行

硅试剂：

ROSiMe3，ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等第二十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五稳定性：

1)三甲基硅烷醚对三氧化铬、氢解和温和的还原是稳定的

2)作为醇的挥发性的衍生物，用于醇的气相色谱分析缺点：三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感，对酸、碱都不稳定。但是，

ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍

第二十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五脱除方法：

1.THF/TBAF(四丁基氟化铵),2.酸性条件下水解举例第二十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五4）四氢吡喃醚特点：

1、对碱、氧化剂(碱性)、还原剂(碱性)、金属氢化物、Grignard试剂等稳定，对酸性不稳定

2、稀酸脱保护。缺点：不能在酸性介质中使用；伯、仲、叔醇都可以与四氢吡喃基结合，因此，对于多元醇缺乏选择性的保护；在四氢吡喃环的2-位产生了一个手性中心，对于非手性的醇，反应产物为外消旋体混合物，如果醇本身有一个手性中心，与二氢吡喃反应就会得到四氢吡喃的非对映体，给提纯和鉴定带来困难。采用2-甲氧基丙烯代替二氢吡喃，就不会产生新的手性中心。通式：第二十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心，如果被保护的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体，对分离不利。非对映体的熔点、沸点、溶解度等物理性质不同，不能一起分离。第二十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五例1：第二十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五例2：第二十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五2.二元醇羟基的保护1,2或1,3-二醇的保护方法有:环缩醛、环缩酮、碳酸酯（COCl2）或环酯等方法。环缩醛、环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定，在烃化和酰化所需条件中不受影响，对CrO3/吡啶、过氧酸、Pb(OAc)4、Ag2O、碱性KMnO4、Oppenauer等氧化条件以及对NaBH4、LiAlH4、Na-Hg等还原条件都很稳定。对酸性水解很敏感，可以用此方法除去这类保护基。碳酸酯（COCl2）:碱性试剂处理（LiOH，H2O)例如：由D-（+）-葡萄糖合成维生素C第二十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五第二十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五第二十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五3.酚羟基的保护2）缩醛衍生物法：1）醚类保护法：第三十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五3）羧酸酯衍生物法:第三十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五二、羰基的保护意义：羰基具有多种的反应性能，是有机化学中最易发生反应的活性官能团之一。在具有多官能团的有机物合成中，往往要遇到羰基的保护问题。保护方法：保护方法有缩醛及缩酮化法、硫代缩醛缩酮法，转化为烯醇醚及烯胺衍生物法，转化为缩氨脲、肟和腙法及其它方法。第三十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1.缩醛及缩酮化第三十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：

1、对碱、氧化剂（碱性）、还原剂（Na+液、Na+ROH）金属氢化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氢化、Grignard试剂、亲核试剂等稳定，酸性条件下不稳定。

2、稀酸脱保护，甚至很弱的草酸、酒石酸或离子交换树脂都能有效的脱保护基。

3、常用的保护试剂是乙二醇、1,3-丙二醇第三十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五硫代缩酮2.硫代缩醛、缩酮化1）硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，在HgCl2存在下容易分解。2）脱除条件：HgCl2/H2O

或RaneyNi/H2第三十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例1：第三十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例2：第三十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：1、硫代缩醛、缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定，但是在金属盐，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。2、脱除条件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2第三十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五在天然产物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰基

（1）烯醇醚3.转化为烯醇醚及烯胺衍生物第三十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五说明：1.α,β-不饱和酮与原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化剂存在下，转变为稳定的烯醇醚2.烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定，对酸十分敏感，所以可在酸性条件下脱去保护基

3.饱和酮难以在此条件下反应。由此为选择性保护α、β-不饱和酮提供了较好的方法第四十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五(2)烯胺衍生物

第四十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五说明：烯胺衍生物对LiAlH4，RMgBr及其它有机金属试剂稳定反应完成后，用稀碱，稀酸处理可能脱去保护基烯胺作为保护基主要用于甾族领域，特别是用于α,β-不饱和酮的保护

第四十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五(1)缩氨脲4转化为缩氨脲、肟和腙第四十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五说明：缩氨脲对硼氢化钠、硼氢化锂、酯的水解和Oppenauer氧化条件都很稳定脱除保护基：用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下处理使羰基再生

第四十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五（2）肟说明：

1.肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似

2.脱除保护基：1）用亚硫酸氢钠裂解，2）用臭氧、亚硝酸氧化裂解第四十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五在低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯，后者水解成原来的酮第四十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五（3）取代腙说明：酯的酸性水解、羟基氧化成酮、溴化等条件下，2,4-二硝基苯腙都稳定用氯化锡或氢化铝锂，碱性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生

第四十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：第四十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五抗酸不耐碱的保护基。用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成。5、二氰乙烯基化合物第四十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五讨论：对于羰基来讲，唯一的一个抗酸保护基。稳定条件：Friedel-Crafts酰化反应的条件、无机酸、磺酰氯存在等条件下。脱除条件：浓碱溶液处理，脱去保护基。第五十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五三、氨基的保护氨基具有易氧化、烃化、酰化等特点，因此在分子的其他部位进行反应时经常需要保护主要保护的方法有：

1、生成酰胺基

2、生成苄胺或三苯甲基衍生物

3、与金属离子形成螯合物氨基酰化是保护氨基最重要、最常用的方法第五十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1、生成酰胺

1)简单酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺2)复杂酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，苄酰胺等3)酰亚胺：邻苯二甲酰亚胺第五十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1)简单酰胺(1)甲酰胺第五十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：1、保护基比较稳定，广泛用于肽的合成2、优点在于方法简单，去保护基条件也很温和甲酰基的脱除：

1.HCl/H2O，2.NaOH/H2O第五十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：药物安乃近的合成用到甲酰化保护

第五十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五(2)乙酰胺方法1方法2说明：用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多，以为它比甲酰基更稳定第五十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五在肽类和核苷酸的合成中，由于脱乙酰基所需的酸或碱性条件，常常影响到使分子的它部位，使得乙酰基的应用受到限制乙酰基的稳定性顺序：

乙酰基>单氯代乙酰基>双氯代乙酰基>三氯代乙酰基>三氟代乙酰基第五十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五说明：

与甲酰基、乙酰基相比，苯甲酰作保护基不太常用，因为它太稳定。

稳定性顺序：对甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺(3)苯甲酰胺及有关化合物第五十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五说明：

由于三个氟原子的强烈拉电子作用，其羰基很容易被亲核试剂进攻，因此，可以在弱碱性条件下脱去保护基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、碱性离子交换树脂等）。2)结构复杂的酰胺(1)三氟乙酰基第五十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例：胸腺嘧啶核苷的合成第六十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五脱除条件：

1）温和的酸性条件脱保护基

2）Na/液氨还原

3）催化加氢(2)苄氧甲酰酯(Cbz)

制备：胺和苄氧甲酰氯反应：第六十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五催化加氢的产物是甲苯、二氧化碳和氯化氢，产物容易分离。这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应用第六十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五特点：1.叔丁氧甲酰氯很活泼，0度就能反应2.叔丁氧酰胺键对氢解、碱十分稳定，在酸中不稳定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3(3)叔丁氧甲酰胺(Boc)保护：第六十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五(4)其它氨基甲酸酯型

(1)注：该基团比叔丁氧基更易脱去(5)一些β-取代的烷氧羰基衍生物，其β-取代基具有协助脱除的作用，如：

第六十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五例1例2第六十五页，共八十六页，编辑于2023年，星期五5)酰亚胺衍生物常用的是邻苯酰亚胺脱除方法：1、酸性条件下加热水解2、碱性条件下水解3、肼解。反应条件更温和，有时在室温下即可(特点)。第六十六页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1)主要形成烯丙基、苄基和三苯甲基衍生物2)烯丙基、苄基衍生物对酸、碱、格式试剂、还原剂都稳定(特点)3)脱除方法：Pd/C-H2,Na/NH3(液)(特点)2、烷基和芳基衍生物第六十七页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1)烯丙基衍生物反应条件：烯丙溴/DMF/K2CO3，2在碱性条件下异构化为3.第六十八页，共八十六页，编辑于2023年，星期五2)苄基衍生物举例：如果用苄胺进行亲核取代反应，可以在分子中引入一个胺基。然后再去掉苄基，该方法在有机合成中也是一个重要反应。例如，由5-溴尿嘧啶合成5-甲氨基尿嘧啶：第六十九页，共八十六页，编辑于2023年，星期五高温，封闭系统，反应缓慢第七十页，共八十六页，编辑于2023年，星期五3）三苯甲基衍生物说明：

1）三苯甲基的空间位阻作用对胺基可以起到很好保护作用。

2）脱除方式：A.催化加氢，B.不同于苄基的是,三苯甲基在温和的酸性条件下即可脱掉保护基(如HOAc/H2O/30℃或F3CCOOH/H2O/-5℃)第七十一页，共八十六页，编辑于2023年，星期五举例第七十二页，共八十六页，编辑于2023年，星期五该方法是利用氮原子上的孤对电子对与金属形成螯合物。主要用来保护α-和β-氨基酸的胺基例1：酪氨酸酚羟基苯乙酰化

3、与金属离子形成螯合物第七十三页，共八十六页，编辑于2023年，星期五例2甘氨酸合成苏氨酸保护基的脱除：用H2S处理很容易破坏复合物。第七十四页，共八十六页，编辑于2023年，星期五1.

羧基是羟基与羰基组成的p-π共轭体系，它的保护分为羰基的保护和羟基的保护(羧基的保护在更情况下是羟基的保护)2.通常用形成酯的形式来保护羟基

3.酯化法分为直接酯化法和