临床科研设计方案医学课件

临床科研设计方案前言临床科研关键是研究在医学科学研究中怎样合理安排试验原因,均衡影响试验结果其她原因作用,使试验效应愈加科学、试验效率更高。用尽可能少人力、物力、财力和时间,取得可靠结果,将误差降低到最低程度前言试验法和观察法区分:试验法:研究者能够人为控制试验条件,可随机分组,故其研究强度高、结论可靠观察法:研究者不能人为控制试验条件,分组是自然形成,只能尽可能控制非研究原因影响,以求结果真实可靠,论证强度不及试验性研究科研设计三要素

（三个关键步骤）研究对象研究原因试验效应…医学科研常见研究方法临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验半随机对照试验交叉试验

前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前后对照试验非随机同期对照三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制横断面研究病例对照研究

四级设计方案无对照偏倚因素较多病例报告病例分析专家评述二级设计方案医学科学研究基础程序设计选择课题陈说假设实践统计分析总结概括第一节随机对照试验(RCT)

(randomizedcontroltrials)一、定义:是指经过随机化分配,把合格研究对象分成两组,使非试验原因在组间尽可能保持均衡,其中一组作为试验组给予某种方法(药品、手术或疗法),另一组为对照组不给任何方法或给予抚慰剂(传统疗法),随访观察一定时期,比较两组结局,科学地评价某种方法效果临床试验。RCT新发觉既往认为有效诊疗方法经RCT证实无效病理生理机制推论有效诊疗方法,经RCT证实无效或有害其它类型研究设计方案可能夸大或缩小诊疗方法真实效果单个RCT试验局限二、应用范围诊疗性、预防性研究探讨某一干预方法确切疗效,为正确医疗决议提供科学依据病因研究:在特定条件下,用于病因研究非临床试验系统工程研究:农业教育等三、设计标准和特点研究对象随机分组,避免了选择偏倚增强了组间可比性试验对象特点试验同时性,条件一致性试验期间一致性研究结果在试验结束时方可取得确保统计分析结果真实性简单随机化法(simplerandomization)

分层随机法(stratifiedrandomization)

整群随机法(clusterrandomization)随机化分组设置对照原因不能预知结局霍桑效应（Hawthorneeffect）抚慰剂效应（placeboeffect）潜在未知原因影响方式抚慰剂对照本身对照交叉对照盲法应用

单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料搜集者不知分组情况盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组对照组随访观察随访观察有效无效有效无效随机分组目标人群结果分析模式RCT试验数据可整理成以下四格表RCT试验诊疗结果分析表分组有效无效累计试验组aba＋b对照组cdc＋d合计a＋cb＋dN组间有效率a/a＋b与c/c＋d比较有效率比较采取成组资料χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01五、随机对照试验优缺点1.优点:组间可比性好:随机化分组可控制选择性偏倚研究对象采取严格、统一诊疗、纳入和排除标准盲法应用高质量单个RCT,可成为系统评价可靠资源2.缺点:费时,消耗人力、物力和财力研究结果外部真实性受到限制常包含医德问题六、结果统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多原因分析等统计分析方法指标:发病率、RR、RRR等第二节交叉对照试验一、定义是将研究对象随机地分为两组,分别接收试验药品和对照药品,进行诊疗。当试验期终止时,即停用试验药品而进入消洗期;当要求消洗期结束后,则进入后一阶段试验,前一阶段接收试验药品试验组则改为对照组药品,而在前一阶段接收对照药品对照组,则在后一阶段接收试验药品,如此两组研究对象则组成了前后交叉。三、设计模式与特点:随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效

洗脱期

试验组对照组有效无效有效无效第一阶段第二阶段交叉对照试验设计示意图二、交叉对照试验应用范围适适用于病程较长慢性病每种药品药效都是短期或短暂延长总诊疗周期并不缩小多种药品诊疗效应之间差异所设计交叉试验不致因前后两次或数次疗程而用药过量所用交叉设计无次序影响消洗期是指第一阶段给予诊疗方法被停止后,安排一段让体内药品完全排泄掉或第一阶段诊疗方法效应完全从体内消除掉间歇期,在临床流行病学上称之为消洗期（洗脱期）。特点:每例患者前后接收两种不一样诊疗药物或方法;前后两阶段试验经过消洗期与本身对照试验区分:前后对照试验被研究对象是不分组;而交叉对照试验被研究对象是随机分组四、结果统计分析将数据整理成四格表:交叉试验两种诊疗方法效果比较方案B治疗方法合计有效无效方案A治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d两种诊疗方法有效率比较采取配对χ2检验

X2＝(|b-c|-1)2b+c

χ20.05＝3.84P＝0.05

χ20.01＝6.63P＝0.01五、交叉对照试验优缺点1.优点:每例研究对象前后接收诊疗组或对照组诊疗,消除了不一样个体间差异随机分组可避免组间差异可避免人为选择偏倚所需样本量小、效率高2.缺点:应用病种范围受限,对于多种急性重症疾患或不能回复到第一阶段诊疗前情况疾病（如脑梗死）以及不许可停止诊疗让病情回到第一阶段前疾病（如心律不齐）,都不能采取交叉对照试验两个阶段诊疗可能有重合,需要有一个洗脱期。洗脱期长短依病种和病情而定每个阶段诊疗期长度受到限制,有些药品有效性可能在试验期内还未得到充足发挥整个研究观察期较长,不能避免病情和观察指标自然波动;另外研究对象依从性不轻易得到确保第三节本身前后对照试验一、定义依据研究目,选择符合标准研究对象(病人),把研究对象接收第一阶段方法变量指标数据作为对照值,将该研究对象接收第二阶段方法变量指标数据作为试验值,对第一阶段诊疗和第二诊疗阶段结果进行比较研究方法。三、研究设计模式本身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有效无效消洗期随访观察第一阶段第二阶段有效无效第一阶段方法第二阶段方法二、应用范围适适用于病程较长慢性反复发作疾病防治性研究四、结果分析本身前后对照试验数据整理成以下四格表形式本身前后对照试验结果分析表第一种治疗方法合计有效无效第二种治疗方法有效无效合计a+cb+dN

abcda+bc+d统计学检验可用配对资料χ2检验,计算公式同交叉试验五、注意事项两个诊疗阶段诊疗方法实施方法、时间、观察指标与判定标准和效应期时间等均应完全相同消洗期长短,取决于所研究诊疗方法。通常来说,对于药品疗效评价,消洗期不短于该研究药品5个半衰期六、优缺点优点:每例患者均可得到一样诊疗;本身对照可降低个体差异,降低了主观偏倚,可用盲法,提升结果可靠性缺点:诊疗前后病情严重程度往往不一致或患者当初有其她疾病进而影响结果,或因为医生更换,所用辅助药品可能有差异,进行单盲评定有困难临床试验中质量控制严格选择受试对象:应该有统一、确凿诊疗标准、纳入研究标准和排除研究标准落实随机标准:临床试验中,研究对象应按随机化标准进行分组,使每一名受试对象都有完全相等机会被分入试验组或对照组。随机化关键目是确保对照组和试验组之间均衡可比,增加试验结果正确性各类临床效应指标定义和标准要明确:选择观察指标要注意其合理性、特异性、客观性、灵敏性等。部分主观指标（病情缓解、改善、减轻、显效等）均应有明确定义及相对客观标准第四节非随机同期对照试验其基础原理和设计模式与随机对照试验（RCT）相同,区分是,非随机同期对照试验分组不是随机化分组第五节队列研究Cohortstudy将选定研究对象人群,按是否暴露于某一原因,分为暴露组和非暴露组,随访观察一定时期,比较两组疾病结局（发病率或死亡率）,从而判定暴露因子与发病有没有因果关联及关联程度大小一个研究方法。一、定义:暴露（exposure）:指暴露于一些致病因子或接收某种诊疗方法特点:研究对象在研究开始时应是“相对”健康人群,随访观察一定时间才能出现研究对象按暴露分组,研究者不能控制因在前,果在后能计算发病率、治愈率或死亡率和相对危险度队列研究类型:前瞻性队列研究:指从现在开始前瞻性研究回顾性队列研究:研究开始时间为过去某个时点二、设计模式研究对象:在目标人群中随机抽样分组依据:依据是否暴露某危险原因,而不是随机化分组结局:可指发病、死亡、治愈等事件发生队列研究设计模式示意图调查方向追踪搜集资料研究人群暴露疾病人数比较+-++--abcda/a+bc/c+d三、研究对象选择研究人群相对稳定,便于随访应有明确诊疗标准、纳入和排除标准;纳入研究对象确无被研究疾病或事件被研究危险原因应有明确标准非暴露队列设置:内对照、外对照内对照在同一研究人群中将其中暴露于所研究原因对象分出,作为暴露组,其它没有暴露或暴露珠平最低人群作为对照。外对照（特设对照）职业人群或特殊暴露人群常需要在该人群之外去寻求对照人群。

四、确定样本大小决定样本大小原因:①通常人群中所研究疾病发病率P0②暴露组发病率P1③显著性水平④把握度1-依据公式计算

五、资料搜集与分析1.搜集资料方法:查阅统计或档案调查问询对研究对象进行测量或检验环境检验或检测信件、电话等随访2.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素有病（事件）无病（事件）合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d②计算并比较两组事件发生率:暴露组发病率I1＝a/a+b非暴露组发病率I0＝c/c+d①将资料整理成四格表③两组率比较可用χ2检验④相对危险度（RR）:是反应暴露与发病或死亡关联强度指标概念:暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之比。RR=I1/I0意义:暴露组发病或死亡是非暴露组多少倍。⑤归因危险度（AR）:（特异危险度）概念:暴露组发病率或死亡率与非暴露组发病率或死亡率之差。AR=I1-I0意义:说明因为暴露而增加或降低率大小。六、应用范围用于病因研究用于疾病预后研究疾病防治性研究七、优缺点优点:可设置前瞻性同期对照,两组观察对象、诊疗标准和纳入标准及排出标准、观察指标等可作到标准化;可计算发病率、RR,因果论证强度高,可靠性较强缺点:时间较长,投入大,易发生失访偏倚及混杂原因影响等第六节

病例对照研究Case-controlstudy选择患有所研究疾病一组患者人群作为病例组,另外选择在研究当初未患该病一组人群作为对照组,分别调查、搜集两组人群对某个（些）危险原因或诊疗方法暴露情况,比较病例组和对照组中多种危险原因暴露率或暴露珠平差异,以研究该疾病或事件与这个（些）原因或诊疗方法关系。假如病例组某原因或方法暴露珠平显著高于对照组,则认为该原因或方法与所研究疾病或事件有联络。一、定义:特点:研究时已经有疾病发生分组依据:是否患病研究方向是回顾性,由果推因研究类型:成组法和配比法不能计算发病率和RR,只能计算暴露率和OR分类⒈病例与对照不配比:成组病例对照研究⒉病例与对照配比:匹配病例对照研究配比:要求对照组在一些原因上与病例组保持一致。目:排除混杂原因干扰配比方法:频数匹配和个体匹配（1∶M）二、研究模式强调:研究对象分为病例组和对照组,不是随机化分组,而是依据是否发生疾病进行分组,研究者是不能主观控制研究人群调查方向:搜集回顾性资料疾病_++__+暴露人数abcd病例对照研究原理示意图现在过去比较a/a+bc/c+b三、研究对象选择研究对象选择标准:代表性、可比性病例与对照起源:以医院为基础:以医院现患病人、医院和门诊病案及出院统计以小区为基础:从小区监测或普查、抽查人群资料。1、病例组选择:关键内容:确定诊疗病人标准怎样取得合格病人注意注意⑴尽可能采取国际通用或中国统一诊疗标准,目是与她人研究结果比较。⑵若是定量指标,则要求诊疗标准应落在病人与非病人分布曲线交叉点上。2、对照选择标准:必需明确排除所研究疾病;且含有暴露于被研究原因可能性起源:与病例组同源四、样本含量:影响样本大小原因①研究原因在对照组中暴露率P0②估量该原因所引发暴露比值比OR;③检验显著性水平;④检验把握度1-依据计算公式计算样本大小

五、资料整理分析数据分析描述性统计推断性统计不匹配资料统计分析匹配资料统计分析1.成组病例对照研究资料分析:⑴将数据整理成四格表形式成组病例对照研究资料四格表病例组对照组合计暴露因素有无合计acbda+cb+da+bc+dN⑵计算X2值:

⑶计算暴露与疾病联络强度(比值比:OR)OR＝ad/bc意义:暴露于某危险原因者发病概率是未暴露组多少倍（ad-bc)2×N(a＋c)(b＋d)(a＋b)(c＋d)X2＝2.1︰1配对病例对照研究资料分析⑴将数据整理成四格表形式配对病例对照研究资料四格表对照病例暴露未暴露暴露未暴露abcda+cb+da+bc+d累计累计N⑵计算X2值:X2＝⑶计算暴露与疾病联络强度(比值比:OR)