药剂学第十九章药物的新剂型第节透皮治疗系统

第十九章药物的新剂型

第四节透皮治疗系统（TTS）5/23/20231药剂学一、概述

透皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又称透皮治疗系统(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)，是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入全身血液系统的控释给药剂型。目前市售的透皮给药系统就其控释机理而言有两种类型：其一是给药装置控制药物释放到皮肤的速度，其二是皮肤控制吸收速度。5/23/20232药剂学优点：①使血药水平较长时间保持在有效浓度范围内；②避免药物在胃肠道及肝的首过效应；③改善病人的顺应性，不必频繁给药；④提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药不能终止的危险性。TDS系统在应用上也具有一定的局限性：①不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；②由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；③要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。5/23/20233药剂学贴剂的主要结构与分类1.液态填装及密封袋多层结构（liquidform-fillandsealsystem）2.有限速膜的固体多层结构3.以压敏胶为贮库的整体单层结构（monolithicsystem,drug-inadhesivesystem）4.骨架扩散型

5/23/20234药剂学经皮给药系统的四种类型

a液态、填充及密封多层结构;b有限速膜的固态多层系统;

c固态整体单层结构;d外周胶粘层多层结构

5/23/20235药剂学二、经皮传递制剂常用材料（一）压敏胶（PressureSensitiveAdhesive,PSA）

（二）骨架、贮库和其它构件材料（三）渗透促进剂5/23/20236药剂学（一）压敏胶（PressureSensitiveAdhesive,PSA）压敏胶（PSA）是压敏性胶粘剂的简称。压敏胶的粘接兼有液体和固体两种性质，是一种粘弹体。粘附的本质是分子间借助于范德华力的一种吸引力。5/23/20237药剂学1.硅酮压敏胶（SiliconePSA）硅酮压敏胶为无结晶固体，无熔点，有耐寒、耐热性（在-73℃~250℃间稳定）及耐化学性，电绝缘性优良，具有良好的柔性，软化点接近皮肤温度，贴于皮肤后变软并粘贴于皮肤，经30分钟后具有足够粘附力。在其网状结构中有可供分子扩散的“自由体积”，故对水蒸气、气体及药物有良好的通透性。5/23/20238药剂学2.丙烯酸酯压敏胶（AcrylicPAS）丙烯酸酯压敏胶具有良好的耐候性、耐热性、耐光性，性质稳定，无色透明，无公害。5/23/20239药剂学3.聚异丁烯压敏胶（PolyisobutylenePSA）聚异丁烯为具有粘性的一类人工合成橡胶。本品非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好。5/23/202310药剂学（二）骨架、贮库和其它构件材料骨架材料、贮库或装置组件的材料在透皮给药系统中是必不可少的材料，目前用作透皮装置组件的聚合物有聚乙烯、聚酯、多孔聚丙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡胶，医用醋酸纤维素超微孔膜，聚氨酯（chronofilm）等等，5/23/202311药剂学药物制造厂名商品

名构成类型背衬层材料贮库或骨架材料控释膜材料胶粘剂防粘层包装硝酸甘油Alza/Ciba-GeigyTransderm-Nitro贮库型药袋封闭肉色的铝塑复合膜硝酸甘油的硅油混悬液乙烯/醋酸乙烯共聚物硅橡胶氟碳聚酯薄膜铝箔硝酸甘油KeyNitro-DurI整体型铝箔-纸复合膜聚维酮-聚乙烯醇

铝箔及纸复合物纸东莨菪碱Alza/Ciba-GeigyTransderm-Scop贮库肉色铝-聚酯复合膜液体石蜡及聚异丁烯骨架矿物油浸润的多孔聚丙烯聚异丁烯压敏胶

铝箔可乐定Alza/BochringerCatapres-TTS贮库肉色聚酯液体石蜡-微粉硅胶-聚异丁烯

聚异丁烯压敏胶聚酯薄膜铝箔雌二醇Alza/Ciba-GeigyEstraderm贮库透明的聚酯聚乙烯复合膜乙醇乙烯/醋酸乙烯共聚物聚异丁烯压敏胶

铝箔睾酮AlzaTestoderm整体聚酯乙烯/醋酸乙烯共聚物乙烯/醋酸乙烯共聚物丙烯酸酯

铝箔市售的透皮吸收制剂和构件材料

5/23/202312药剂学（三）渗透促进剂

渗透促进剂（enhancer）是指能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质，理想的渗透促进剂应无药理活性、无毒、无刺激性、无致敏性，与药物、基质和皮肤有良好的相容性，无嗅无味。5/23/202313药剂学类

型举

例作

用

机

制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮艹卓酮月桂氮艹卓酮渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，癸二酸二乙酯渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引起角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列的有序性多元醇类丙二醇，丙三醇使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配萜烯类桉树脑，d-苎烯促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配胺类尿素促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构酰胺类二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性环糊精类环糊精，2-羟丙基-环糊精将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面磷脂类卵磷脂，豆磷脂，磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇胺促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性渗透促进剂一览表5/23/202314药剂学三、TDS制剂的设计和制备

（一）处方前研究及一些重要考虑

1.总剂量2.表面积

3.浓度

4.用药时间

5/23/202315药剂学（二尖）贴诱剂的创生产省工艺5/撞18缠/2震02缸316药剂填学四、纲经皮无吸收照的影泼响因苗素（一青）药唇物的剥固有抖性质（二悦）辅愉料和专材料喜的组愁成和熊性质（三蹄）皮贩肤的辰结构毫和生码理特逝性5/乌18清/2征02晌317药剂汤学（一过）药烘物的灯固有诉性质用于胶透皮视吸收绘的药毯物，悔要具哀有特足殊的柄物理均化学笛性质纱，包糊括水华和类敬脂中亚的溶国解度庸（应施大于1m且g/相ml），吹分子淋量小啄于40年0，熔菌点低惯于93衔℃，饱重和水比溶液管中的pH在5～9之间脆，较芳高的鉴油水臂分配悠系数老，使收其有寸利于刑药物强离开尖基质洪而进公入皮利肤，很理想帐药物造的辛盯醇/水的茎分配躲系数啊的对各数值鸦（lo依gP辛醇/水）在1～4之间幸。此建外，姑药物奔剂量报不宜希过大潮，一冤般每开日剂散量多黄于10活mg，要陆达到葛透过甘治疗纹量也垦是很工困难神的，漏最理伟想的器每日贷剂量先以不特超过5m神g为好款。5/造18或/2众02剃318药剂侦学（二懒）辅射料和茶材料骄的组晃成和粒性质基质屿对药军物透煌皮吸价收有也一定文的影传响，赚凡容仪易贴海敷在烛皮肤志的表挖面，喷使制话剂与否皮肤翼紧密砖接触坊，容忍易与蹦皮肤范相容屑者都顾能增溉加药淋物的兽透皮镜吸收其，但外相对侍药物幸的理蚀化性娃质来辈说，船基质宋的影客响是垦比较核微小滚的，腐一般吴而言离，油钢脂性茄基质愿是水独蒸发秃的屏俗障，陈可增捉加皮融肤的柿水化赤作用趴，从致而有双利于房诚经皮迎吸收占。5/汤18物/2桐02甘319药剂臣学（三直）皮蓬肤的次结构巡寿和生止理特养性1.皮肤槐的结尼构和赵扩散咐途径皮肤牌结构葵模式肥图按角质特层砖厉泥结谢构示榨意5/至18停/2色02蜓320药剂漠学2.皮肤堤的水娇化角质袋层水乡丰化能卡增加狸物质补进入布皮肤肯的透斗过率摘，这约可能酸是由僻于表候皮组使织软病化，障孔穴它直径巨增大传而导手致“翅海绵岁”现影象，御从而仅有利侧于药宴物通弹过。商若以侧水性灰物质它为基案质再牢加以愧绷带基包封腔，则价有利梳于角纪质层类的水填化作牲用，闭可以磨增加倡药物李的经些皮渗愁透率称。5/绍18椅/2耀02扭321药剂贴学五、茄经皮剥渗透技性的螺实验宋方法（一坟）体李外渗律透性氏实验稻薄膜1、聚挎合物饿薄膜