黄仲义万古霉素应用与其它抗阳性球

万古霉素应用与其它

抗阳性球菌药物比较

(北京2010年5月讲稿)黄仲义E-mail：Huangzhongyi0715@黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，《中国新药与临床杂志》副主编，《中国药房》杂志主编，《中国药师》副主编，《长江流域医院用药分析系统》主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与《临床药理学》教材的编著，并主编《中国非处方药选用指南》一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。《家庭用药》杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。

万古霉素临床地位评估

万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。年前，发现并提取了万古霉素1958年礼来科学家Kornfeld历尽艰辛……在印尼婆罗洲热带丛林的土壤中……找到一种“放线菌”发酵后提取了万古霉素50+所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果JonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.敏感率%国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率(%)汪复,朱德妹,胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2009,9(5):321-329.国内葡萄球菌对万古霉素保持敏感率100%全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王进，赵彩云等，2006—2007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056稳可信上市年全球仅出现株耐药91997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)12002年－07年在北美地区先后共确定9株耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)2我国尚无报道50+1,ChemotherJA,HiramatsuK,JanakiH.Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility.1997,40:135-1362,FinksJ,WellsE,DykeTL,etal.Vancomycin–ResistantStaphylococcusaureus,MichiganUSA,2007.EmergingInfectiuosDiseases2009,15(6):943-945.稳可信独特三重杀菌机制重杀菌机制3相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1.

影响细菌细胞膜的通透性2.

抑制细菌细胞壁的合成3.

抑制细菌浆内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编，第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.利奈唑胺目前的MIC分布情况图220004008001200160020000.120.250.5124≥8利奈唑胺MIC(µg/ml)株数(N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1万古霉素对于金葡菌的MIC90仅为1mg/LJonesRN,KohnoS,OnoY,etal.ZAAPSInternationalSurveillanceProgram(2007)forLinezolidresistance:resultsfrom5591Gram-Positiveclinicalisolatesin23countries.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2009,64:191-201.作用于核糖体单一抑菌机制的

利奈唑胺的耐药现状199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE)2000年利奈唑胺上市2001年利奈唑胺不敏感的金葡菌2005年美国某ICU出现LRCNS爆发利奈唑胺惊人的耐药现状1、VenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:1010–5

2、Lancet.2001Jul21;358(9277):207-8.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.3、EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrainInfection2008;85–87利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导利奈唑胺的耐药表现为23SrRNAVdomain的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道：23SrRNAVdomain2576G→U2447G→U2512C→U2513G→U2610C→G2505G→AVenkataG.AntimicrobialResistancetoLinezolid.ClinicalInfectiousDiseases2004,39:1010–1015TsiodrasS,GoldHS,SakoulasGetal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001,358:207–208PotoskiBA.,AdamsJ.ClarkeL.etal.EpidemiologicalProfileofLinezolid-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci.ClinicalInfectiousDiseases2006,43:165–171重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率3同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同(RESIST研究1)MRSH(n=257)MSSH(n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用机制不同敏感率%敏感率%1.SanchesIS,MatoR,LencastreHD,etal.PatternsofmultidrugresistanceamongMethicillin–ResistantHospitalIsolatesofCoagulase-PositiveandCoagulase-NegativeStaphylococciColletedintheInternationalMuticenterStudyRESISTin1997and1998.MicrobialDrugResistance2000,6(3):199-211.2.《实用抗感染治疗学第一版》汪复、张婴元主编,第九章多肽类抗生素：pp281,pp284.万古膛霉素泰三重嫂杀菌筋机制作用机制酬的不冰同MSSHMRSH替考太拉宁吃单纯连作用费于细伸胞壁汪复纲，张各婴元劝，实洽用抗排感染货治疗乌学，密第一防版，P3麻77，P3扔81RE险SI懒ST研究RE标SI怎ST研究三重址杀菌阔机制赋予疾万古兵霉素铜持久怠不变越的敏唇感率葡萄歌球菌农对同贺属糖窝肽类芳抗生脑素的蕉耐药剃率有浸显著嘉不同万古秒霉素偶药效巧学特休征糖肽柳类抗扔生素临床饼应用严重桑阳性私球菌府感染对其货它抗酸生素匆耐药,诸如MR撤S对氨指苄西根林耐头药肠凶球菌对青表霉素渐过敏吨患者樱敏感超阳性萍球菌姑感染药效贞学特伐征杀菌先剂作父用于娘细菌触细胞预壁合艰成时间穴依赖敞性对部浇分肠遇球菌MI挖C值较监高,表现讨为抑闻菌作袜用万古转霉素PK与PD（一渴）PK陕/P粱D分类尝：兼鲜具时任间依季赖性办与浓竭度依瓦赖性区双重礼特微万古撇霉素短血药再浓度吵要求峰浓20遭-4属0u申g/史ml谷浓10鲜-1链5u粪g/士ml最佳球杀菌覆效应狗应为MI可C3讲-5倍单次拨给药菠间隔T>垫MI漂C或T>触3M治IC以上亏时间浆应>4超0%万古炭霉素PK与PD（二宝）以t1/挺2ß6h红r溉1g滴注1h玩r滴注咬结束队即刻县峰浓60拴ug峰/m禁l坑2h肠r后峰铁浓25锯ug您/m董l计1.票0g聚q汤12语hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%万古膜霉素PK与PD（三禾）以t1/秤2ß6h蛮r抢0.惯5g滴注30分滴阔注结犯束即岂刻峰廉浓33找ug艘/m宜l央6h挣r后峰捉浓2.扣8u哨g/银ml计0.哲5g竭q脆8hMIC值T>MICT>3MIC0.5100%100%1.0100%62.5%1.5100%50%2.0100%万古等霉素PK与PD（四让）从万屑古霉损素PK与PD关系务知万幼古霉壳素可秒采用0.拼5g嚷q娱8h或1.紧0g走q广12麻h给药咳完全糊可以掌达到口治疗呆学要委求临床穴推荐献：1.己0g飘q盈12亭h争议相：是终否应里常规季进行TD蒙M？适用被于接兴受大草剂量砌治疗漏以持文续维抄持谷素浓度艺在15酱-2涉0m计g/出L具有直发生梅肾毒剪性危犹险(如低鹅灌注愁或合寨用药眨物）尘的患奥者对于图肾功梦能不移稳定锣（肾墓功能摆恶化五或显碎著改墓善）姻的患裳者和洁接受页长期鼠治疗云（＞7-估14天）匪的患晕者，口推荐TD约M老年踢患者杂可酌视情监惊测短期密治疗惜或低城强度蚂治疗怕（目带标谷嫁浓度递＜15息mg完/L）的队患者根，无磁需监贝测如何近看待搂“组隐织浓舞度高侄”与花“临暖床疗丢效”压的关要系？从药得物的睁药代励动力码学特或点看葛组织赴浓度从临贯床疗绪效看脑组织瓦浓度决定帐抗生处素疗民效最玻重要廊的因胶素是桨抗菌鸭活性1、从爽药物压的药耀代动终力学启特点品看组蚁织浓硬度时间品依赖捆性的修抗生药素（召短抗仍生素眯后效饮应）时间帽依赖斜性的摇抗生络素（大长抗址生素用后效墙应）浓度盲依赖眉性的沉抗生涂素1、从痕药物凳的药刃代动振力学指特点鹿看组端织浓辨度利奈生唑胺疲以及熟万古秆霉素纵均属衬于时间平依赖表性的球药物1。对于修时间谦依赖砖性的俯药物昏而言棋，维持缸在有守效浓杂度上两的时屡间长醒短是决讯定时受间依仙赖性颗药物终临床拼疗效艰的关键乖因素，而强不是娇决定讯于浓瞧度的谈高峰政。浓度队越高硬临床联疗效魄越好，这是浓隔度依舒赖性刻药物须的特涨点，但蛮很可厨惜利款奈唑范胺是丑一个蝴时间讯依赖融的抗感生素蔽，而迹非浓税度依衬赖性巴的抗早生素碰，包候括万铜古霉烈素也婆是如辈此。因此涉采用苗浓度杨指标牙去衡倦量时求间依恋赖性椒药物么的优爹劣是驶十分猴不科秘学的释。2、从律临床提疗效纱看组云织浓歌度组织资浓度海必须驼为其值带来返临床挂疗效捡的优念势才通能显避现其巩价值枕。评价纳抗生湖素临炭床疗丙效的网指标仅包括核：临床悟有效班率细菌旧清除射率（冻包括MR绞SA以及泡肠球坚菌等邀细菌猾的清叙除率尼）起效落时间从上岩述任买何一其项疗麦效判星断指吼标来幼看，舟利奈解唑胺悲并没扣有超湿越万饭古霉蚊素，役其组老织浓桃度并话未为营其带叼来任戴何价域值和恼优势颂。荟萃分析显示斯沃治疗肺炎的疗效并没有超越糖肽类，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Fa盛la抛ga主s坚ME滤,S借ie屡mp俱os纯I历I,春Va偏rd枯ak仔as筐K狼Z.甘Li示ne偿zo距li段d颜ve盐rs从us景g那ly永co慕pe却pt厅id犁e授or妈b同et若a-院la掠ct胀am托f烤or朽t孤re贤at昏me酱nt牲o捞f到Gr押am拢-p做os友it帮iv薄e企ba毫ct烤er计ia赴l啦in胞fe膊ct店io闲ns环:m悼et帝a-纲an绪al伶ys撕is域o赛f左ra晋nd可om透is闭ed肉c纯on航tr婶ol桌le嫌d驱tr掠ia吹ls芦[衡J]致.La贷nc荐et涨I贩nf宾ec挠t惧Di湾s,20顿08饰,8肃(1尤):护53昨-6廊6有利辫于利华奈唑舰胺有利挠于糖膝肽类2、从悦临床终疗效碍看组桌织浓谢度荟萃分析显示利奈唑胺对于MRSA以及肠球菌的细菌清除率并未超越万古霉素，其肺部组织浓度并未带来额外临床获益。Va嫁nc荒oc划in责pr哨o2冷01和00寸22耍6万古晌霉素铜治疗MR音SA起效男时间草未被络超越万古组霉素1g装q许12觉h，7-俯21天(n勿=6叔1)距,利奈紫唑胺60叼0m卖g必q1冻2h，7-精21天(n井=5纱7)策,*退秤热定煤义为迈体温牙完全锋恢复铸正常时间(天)P=雀0.竞20衔57P=条0.民17攻60P=众0.惊61海49Ht饼tp两:/蜻/w戚ww覆.c核li租ni鹿ca侮ls滤tu所dy将re坦su慎lt秒s.军or狱g/银do付cu男me答nt议s/叹co冤mp筹an砍y-浊st罩ud骄y_厌18养64统_0侮.p傻dfVa郊nc偶oc绩in薄pr蒜o2升01谋00确22确62、从漠临床故疗效惯看组洽织浓勾度3、决样定抗浩生素静疗效懂最重穿要的阔因素疲－抗婆菌活威性该研耐究按溉照万瞧古霉猾素(1漂g愉q1砍2h界)以及影利奈鸣唑胺(6碧00映mg监q非12颠h)的推猪荐剂碌量下大所能午达到景的药求代动振力学尘制作他感染净模型苗来比纯较二起者的橡抗菌怠活性布。3、决寸定抗头生素猪疗效局最重劳要的膝因素盆－抗暴菌活祸性结果艇显示逗对于MS吼SA感染概，万题古霉鞠素的塘杀菌幕作用锤能维寄持长案达32小时螺，而构利奈侮唑胺稀始终端只能耍起到环抑菌劝细菌供的作爸用。细菌朋数量矿变化lo苗g1测0老CF丈U/便mlMS晨SA感染什模型－－疏不同忆抗生祥素治距疗后浪细菌跃菌落属数量昌变化爸对照空白薄对照两者细菌数量减少幅度差异显著结果太显示卡对于MR鉴SA感染物，万借古霉凳素的汉杀菌婆作用辣能维收持长愚达32小时讯，而疲利奈乏唑胺摸始终捧只能推起到堪抑菌恋细菌碧的作短用。3、决然定抗柔生素装疗效避最重纽奉要的扇因素沙－抗输菌活咬性细菌数量变化log10CFU/mlMR碌SA感染彻模型－－会不同章抗生纲素治删疗后叔细菌润数量防变化率对照空白赚对照两者细菌数量减少幅度差异显著为什吓么在雁重症镰或复储杂性捏感染再中推就荐的士都是汪杀菌传剂？短程处预防检用药感染嘉性心翁内膜肝炎免疫栽缺陷付者或脾粒细严胞减税少者建的各忙种严要重感侦染老年炎患者中枢插神经法系统鸽的感众染急性怕肾盂峰肾炎戏合并趣以下足情况五者：椅老年弟患者嗽、合扇并血蠢流感茂染、将全身延中毒浪症状减明显寺的患育者汪复日，张添婴元厨，实故用抗贺感染染治疗微学，思第一昂版，P1香29，P1珠42，P1央47，P1老70，P6烛13，P6俩49，P7申88推荐宝杀菌辩剂理彼由是……感染膜性心蒸内膜百炎的俊病原糖菌深档藏赘帐生物杯内，挂血中摊必须戴有较本高的缺药物序浓度嫁才能要渗入寻赘生严物而森发挥型作用欠，因午此宜受采用过杀菌肯剂。反应用旨青霉锻素和抢氨基验糖苷苍类联蜂合如趟疗效析不理鉴想，院宜改隔用万照古霉冶素。老年对人由港于免膨疫功平能低裤下和盘组织态器官纱功能丘退化榆，病钢灶内杰细菌将的清恰除更跑有赖方于抗具菌药昌物的稍杀菌午作用扰。中枢酱神经旋系统戒为人饱体防忍御功刻能的歇薄弱个区域到，白伶细胞征数少缺，体雕液免耀疫和库细胞横免疫之功能浇显著咐低下躬，切厉缺乏哥特异均抗体春，因枯此脑愚膜炎杠等中跌枢神蹈经系追统的纽奉感染晶需要化采用足杀菌餐剂治削疗。汪复云，张搂婴元蓬，实差用抗菊感染霞治疗小学，药第一被版，P1具35，P1际70，P6拾13如何带客观誉看待种万古仁的肾研毒性万古鸣霉素螺的肾卧毒性单用睬很少齿发生立，一阁般发傲生于装与具突肾毒阀性药军物合锄用时梨，或怕患者栏原有态肾脏委疾病哀或是甜剂量情过大及，血阳药谷疫浓度民增高症状退：蛋灰白尿绳、血剧尿以悟及血蓬尿素蛙氮增窗高中断必治疗票后、牙可恢棚复，宗故损物害是研可逆楼的发生壮率与摧年龄僵有关荐，随灿年龄伞增大叮，发喝生率怖增高19役98年El圈ti均ng报导72两6例癌足症患答者应挤用本爽品后17肥%（12关7例）佣产生怖肾毒鸦性，炒其发知生与壤是否财应用不其它摆肾毒眠性药喝物及胳年龄端有关药物辟性肾愿损害讨的常壮见临裂床类灿型及白其引锡发药先物临床虑综合冒征主要蜂药物急性名肾小弟管坏庸死氨基陕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