核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理识解读北京佑安医院金瑞

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识解读（2013）首都医科大学附属北京佑安医院金瑞ApprovedforMSMNon-PromotionalReactiveUseOnlyChinaApprovalCode:NP/ENT/062/01/13DateofExpiry:01/14关于核苷（酸）耐药问题？你的诊疗实践中是否见过NAs耐药病例？你认为哪个NAs类药物容易产生耐药？如何发现NAs类药物耐药？NAs类药物耐药后会发生哪些严重后果？对NAs耐药或者如何管理？慢性乙型肝炎耐药的严重后果耐药可导致疾病进一步进展，增加发生肝功能失代偿和HCC的风险；加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本慢乙肝患者类型耐药后果普通慢乙肝炎症复燃组织学进展和恶化

HBeAg血清学转换减少，甚至逆转

ALT异常和HBVDNA升高肝硬化患者因治疗失败造成的肝炎严重恶化因为LVD耐药株的持续感染造成肝炎复燃增加失代偿的危险增加肝移植患者

移植失败和死亡FungSK,LokAS.ManagementofhepatitisBpatientswithantiviralresistance.AntivirTher.2004Dec;9(6):1013-26.我国抗病毒治疗耐药问题较为严重初治患者中，我国使用低效、高耐药NAs的比例远高于欧美等国家目前临床上仍存在不规范治疗情况初始治疗不合理用药单药随意序贯应答不佳不及时调整方案短期内频繁换药或加药不规范停药30%使用LAM35%使用国产ADV16%使用其他药物IMSdata&marketresearchdata核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11.

慢性乙型肝炎耐药及其管理大纲核苷(酸)类药物耐药现状核苷(酸)类药物耐药的相关定义核苷(酸)类药物耐药机制及影响因素耐药突变与S基因突变耐药模式

(通路)多药耐药耐药的临床表现耐药的评估耐药的管理耐药的预防核苷(酸)类药物耐药的相关定义原发性不应答：治疗至12周

时，HBVDNA，下降<1lgIU/ml部分病毒学应答

：在依从性良好的情况下，治疗至24周

时，HBVDNA下降1lgIU/ml,但仍能检测到。完全病毒学应答

：在抗病毒治疗时，用灵敏的实时PCR检测，HBVDNA检测不到或低于检测下限病毒学突破

：在未更改治疗药物的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA水平较治疗中最低点上升1lgIU/ml，并在间隔1个月以上的第2次检测证实病毒学反弹

：在未更改治疗的情况下，获得部分或完全病毒学应答的患者，其HBVDNA载量超过治疗前水平核苷(酸)类药物耐药的相关定义原发耐药突变:药物作用靶点的基因及其编码的氨基酸发生突变，导致突变的病毒株对治疗药物的敏感性下降继发耐药突变

或补偿性耐药突变:在原发耐药突变的基础上，突变株在其他位点发生突变，使突变的病毒复制能力部分恢复并对药物的敏感性进一步降低基因型耐药:在抗病毒治疗过程中，检测到与乙型肝炎病毒(HBV)耐药相关的位点突变表型耐药:在体外细胞复制系统中证实HBV基因组中1个或1个以上位点突变，使病毒对药物的敏感性降低(以EC50表示)交叉耐药:针对1种抗病毒药物出现的耐药突变，导致病毒对另1种或几种抗病毒药物的敏感性也下降，甚至出现耐药多药耐药:至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药核苷(酸)类药物耐药的相关定义生化学应答

：在抗病毒治疗时，基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN)患者，ALT降至正常生化学突破

：在未更改治疗的情况下，获得生化学应答患者的血清ALT突然上升5ULN或3倍基线ALT水平，并排除其他原因引起ALT升高的可能

核苷（酸）类似物的耐药率治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物（NAs）的耐药率EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.doi:10.1016/j.jhep.2012.02.010.Epub2012Mar20

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11治疗药物耐药率1年2年5年拉米夫定

(LAM)24%38%70%阿德福韦酯

(ADV)0%3％42％HBeAg阳性29％HBeAg阴性14.6％中国HBeAg阳性

替比夫定

(LdT)4%17%N/A恩替卡韦

(ETV)0.2%0.5%1.2％（日本1.7%，香港1.2％3年）替诺福韦酯(TDF)0%0%0%.

核苷(酸)类药物耐药机制药物选择性压力促使耐药产生治疗开始耐药株药物敏感株自然变异株时间HBV复制药物抗病毒效力强药物抗病毒效力弱治疗开始药物敏感株自然变异株时间HBV复制为防止耐药突变株的发生，应最大限度地迅速抑制病毒复制，并在后续治疗中保持对病毒的持续抑制

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11GLOBE研究:替比夫定快速、强效抑制病毒-3.2log102周4周24周52周-4.3log10-6.5log10-6.4log10GLOBE研究：全球多中心随机，双盲，拉米夫定对照研究替比夫定组（试验组）：N=458拉米夫定组（对照组）：N=46352周初步分析，104周最终分析20-2-4-6-8-10020406080100(天)LdTETVHBVDNA从基线下降的均值log10(copies/ml)

观察天数随着治疗时间延长HBVDNA从基线下降的均值(SD)(ITT人群)韩国进行的随机多中心对照研究,44例HBeAg阳性慢乙肝随机予恩替卡韦(ETV)0.5mg/d(n=21)和替比夫定(LdT)600mg/d(n=23)治疗12周。SuhDJ,etal.Hepatology2008;48:719A-720A.

头对头病毒动力学研究显示:

替比夫定与恩替卡韦抑制病毒同样快速强效核苷(酸)类药物耐药机制低耐药基因屏障药物更容易发生耐药rtM204V/IrtL180MrtT184orrtS202orrtM250ETVADVrtN236T+/orrtA181V野生病毒ADVr

病毒LVDr

病毒LVDrtM204V/I±rtL180MLdTrtM204I±L80I/VLdTr

病毒+/-ETVr

病毒

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.中国病毒病杂志,2013,3(1):1-11核苷(酸)类药物耐药影响因素宿主因素药物因素病毒因素40%的耐药患者与依从性差有关1

47%~49%的患者自行停药换药，19%~24%发生在治疗1年内2复制率复制保真性基线病毒载量准种的复杂度预存耐药耐药突变株的适应性和复制空间耐药基因屏障低耐药基因屏障药物高耐药基因屏障药物抗病毒效力剂量化学结构既往抗病毒治疗史机体免疫和代谢状况药物遗传学宿主体重依从性1.HongthanakornC,etal..Hepatology,2011,53(6):1854-1863.2.YuenMF,etal.AmJGastroenterol,2011,106(7):1264-1271.耐药添模式蝴及交积叉耐威药目前和主要律的耐金药模坏式（燃通路眯）及祸交叉扰耐药HBVrt突变敏感性水平LAMLdTETVADVTDFM204VRSISSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VI/RRSRIN236TSSSRIL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VRRRSSL180M+M204V/I±T184G±S202I/GRRRSSS：敏催感；I：中年度；R：耐促药—耐药注：转在HI共V和HB脉V共感销染患虹者中会，已墨发现TD练F基因党型耐洗药突舟变(r州tL蝴18畜0M、rt底A1部94另T和rt数M2求04慈V)核苷碍和核裙苷酸项类药蜻物治睬疗慢喉性乙戏型肝拜炎的催耐药签及其窝管理.中国督病毒格病杂国志,2厉01较3,竿3(右1)给:1置-1池118边1位点房诚突变租、S基因惩突变涝与HC呆C发生rt殃A1普81币T/炉sW招17五2*具有闹潜在絮致癌惕性rt笛A1斤81述T/非sW双17博2*突稻变可夕在NI沟H3撕T3细胞弯中稳黎定表腔达，丧在裸眨鼠体蚀内具脏有致搭瘤作娱用1rt旦A1滚81扁T/腔sW坊17健2*突什变在净人体艰可能耕具有屈潜在蒜致癌买作用动物低实验临床材研究1.蕉La品i您MW炭,Ye粒hCT朵.何Th滑eon臭co拆ge崖ni龄cpo瓶te赴nt俯ia暖l掘of常h庙ep议at掌it安is彼B萄v旅ir栋us笋r杆tA育18搂1T肝[宜J]呜.An卧ti传vi具rTh岭er,安20唤08步,小13译(7往):缓87达5-鹅87耳.2.Ye劲hCT,Ch你en师T,Hs资u拖CW,窜et冈a墓l.Em睁er缺ge阵nc助e舒of辽t佩he绞r罚tA自18溜1T租/s别W1吸72苹*屠mu庸ta才nt另i邻nc勉re开as笛ed吴t源he舰r嫩is梁k缝ofhe隙pa刚to积maoc势cu描rr返en柄ce忌i蚁n子pa映ti义en破ts铺w迁it帐hla优mi该vu截di订ne-r仍es爆is岸ta奏nt团c页hr任on耐ic横h灭ep范at与it逃is固B垄.BM圣C膛Ca丢nc纹er浑.20餐11射S微ep水2竹1;店11伶:3天98仙.一项兔针对12锦3名拉熊米夫末定耐隐药的递慢性焦乙肝删患者加的研胡究显软示，检测扰到rt打A1陶81缸T/借sW哈17定2*突辣变的科患者亮中HC圾C的发绞生率筹显著小增高2目前肤研究河仅为轿有限读病例狮的回吧顾性姑分析等，尚叫需进录一步瓜开展旧前瞻彻性临捞床研央究证尾实。共享扣模式rt哗18属1位点饱突变雄与交桨叉耐开药rt菊A1膜81户V/并T变异陕导致惊后续悦治疗堪敏感煤性降昼低，必再治董疗失讯败率判上升1Vi积ll详etS,Pi妻ch暂ou很dC,Bi还ll繁io枪udG,叶et活a蚊l.JHe合pa换to达l.20辈08欲M碗ay愿;4兽8(途5)梢:7骡47落-5壳5.LM乌T敏感罪性下许降<1盲0倍ET扬V敏感鞭性不绣变AD杆V敏感回性下怜降2-许8倍TD枯F敏感鼓性下库降2-差3倍rt扑A1兴81律V/料T可见洒于40差%骨AD区V治疗匠失败瞒和5%臂L俱AM治疗塑失败亡患者赠，但rt认A1虚81朱V/句T变异肝株仅奔对ET愿V仍可裹保持名原有造的敏倡感性耐药运的临贷床表裹现临床给生化役学突险破在未更象改治沸疗的扑情况错下，弓获得线生化权学应伐答患舰者的怜血清AL涝T突然奸上升5UL继N或3倍基炕线AL泼T水平美，并防排除份其他朽原因茧引起AL帝T升高怨的可宵能肝脏门组织宋学恶尺化：病毒乐学反普弹：在未像更改劣治疗征的情亏况下贫，获秧得部梨分或施完全改病毒辅学应袖答的曾患者端，其HB熊V采DN浮A载量扇超过辞治疗六前水淋平核苷车和核蝴苷酸偏类药带物治弃疗慢竞性乙椒型肝课炎的果耐药谣及其而管理.中国平病毒盾病杂席志,2勉01竿3,手3(晕1)皮:1柿-1局1耐药柱的监踪蝶测和该耐药融基因问的检家测HB乓V削DN但A监测倾和随凳访耐药萌基因株相关蒸检测票方法基因检测方法特点PCR产物直接测序法灵敏度低，最低检测限为20%PCR产物克隆测序法其灵敏度较高，但操作相对较复杂，费用较高限制性片段长度多态性技术

(RFLP)灵敏度高，最低检测限为5%线性探针反向杂交法

(INNO-LiPA)灵敏度高，最低检测限为5%核苷低和核跳苷酸阵类药转物治由疗慢盯性乙微型肝贸炎的兄耐药伴及其已管理.中国翠病毒劝病杂线志,2抚01汽3,喊3(腥1)蕉:1蔽-1抚1核苷(酸)类药金物耐旬药现霜状核苷(酸)类药捐物耐志药机库制及直影响爸因素耐药班突变腿与S基因映突变耐药祝模式(通路)多药挽耐药耐药增的临蔬床表剪现耐药康的评喇估耐药溪的管碍理耐药漂的预怠防原发丽无应排答的携耐药熟管理原发考无应殖答(pr己im绵ar构y浮no橡n-领re挪sp涉on费se所)——在依们从性迈良好踢的情倘况下烧，用NA踢s治疗3个月(1踪蝶2周)时，HB谈V猾DN牲A下降欲小于1lo男g缎IU码/m杆l下一抄步的症治疗边建议萄？原发旷无应谦答的凡耐药蹦管理依从性是首先要检查的原因HBV测序针对性早期更换更有效的药物确认依从性良好鉴定可能存在的耐药突变ADV初治患者原发无应答ETV、LAM、LdT初治患者原发无应答优先推荐用ETV或TDF，或加用LAM或LdT选择加用ADV，也可换用或加用TDF针对性早期更换更有效的药物原发魔无应续答(pr虾im草ar步y唉no趁n-爽re鸦sp场on副se孩)——在依会从性耻良好自的情帜况下皇，用NA晕s治疗3个月(1运2周)时，HB蜘V辱DN监A下降票小于1lo察g锡IU否/m性l11.Lo略kAS流,快Mc浅Ma铲ho倾n背BJ舱.订Ch坐ro厌ni尝c救he保pa虚ti省ti治s拌B:笔u拖pd洗at请e宜20婚09旗[诞J]分.He战pa补to捏lo届gy,旷20工09同,钳50匀(3姥):乓66超1-让66圾2.部分昨应答疏的耐捐药管塞理下一跨步的朋治疗累建议床？部分狸病毒饮学应紧答(p积ar战ti丧alvi塑ro季lo湿gi分ca棒lre莫sp回on朗se咽)——指在捧依从演性良游好的降情况移下，喇治疗腥至6个月(2撕4周)时，HB益VD岭NA下降岗大于1响lo目g狗IU膝/m烟l,仍能舅检测扔到HB旗VDN介A部分粒应答创的耐曲药管笼理部分猫病毒偷学应衰答(p益ar送ti叮alvi惠ro像lo任gi锯ca课lre尤sp楼on尿se环)——指在镰依从买性良街好的很情况胸下，丸治疗誓至6个月(2敬4周)时，肚仍能南检测龄到HB喜V年DN纳A，但烦下降到大于1浮lo治g押IU奏/m浑l11.Lo最kAS港,暖Mc桑Ma辣ho芳n为BJ洲.答Ch摊ro偶ni塌c截he队pa音ti衰ti挥s讽B:宪u膀pd转at奶e啦20首09猛[慈J]姿.He撒pa手to啄lo故gy,较20器09谈,氏50捡(3拿):飘66卧1-葱66没2.LA超M、Ld千T治疗24周部分届应答速者AD搞V治疗48周部分船应答暗者检查装患者况依从星性加用AD匙V，或却换用TD虫F换用岗更强罗效的辟药物(优先拣选择爆无交间叉耐怖药者)或加察用另耐外1个无谷交叉巴耐药镰的NA漫s联合课治疗殃后，岁如不尼能迅水速使HB晒V死DN以A降到模不可炮测水锯平以虽下，发生蛇耐药秩的风恶险仍禽然较疯大低基振因屏障僻药物累计病毒学应答率

(%)024487296120144020406080100周HBeAg(+)HBeAg(–)P<0.001HBeAg(+)HBeAg(–)8615770632881731118040无应答患者:随访患者数:2432261751421067849Zo争ut拥en艇di底jkR,Re清ij补nd史er桂sJG,Br寺ow烟n跑A,叶et兰a削l.En仗te抹ca桐vi竭rtr裹ea浊tm爪en纽奉t面fo因r态ch僚ro得ni炼c姜he元pa妥ti闹ti纵s怀B:浑a岁da炕pt徒at蝇io络n炭is赢n漠ot部n彩ee俊de炼d名fo相r键th溉e胆ma辨jo顶ri贝ty坚o则f嚼na书ïv坐e制pa逼ti孔en誓ts首w蠢it眠h森a酿pa卷rt悲ia离lvi限ro睁lo萍gi熔ca浴lre阔sp矿on裂se往.He磁pa摇to卷lo般gy.20庸11夏A遇ug使;5乘4(合2)昌:4冠43羞-5垮1.在48周时求获得肠部分画应答准的患裁者中鹊有81亡%在后吨续治品疗中池达到带病毒戚学应炭答99际%90厦%89谁%53合%高基吧因屏戴障药艰物部日分应狡答的抱耐药甘管理一项凡针对ET述V治疗抢慢性救乙型射肝炎丙长期仍疗效惧的研湾究显集示，无论48周应轨答如图何，踏绝大旱多数挨接受ET炸V治疗楚的患传者都脑在后托续治冰疗中烫达到滔病毒永学应百答抗病秤毒耐垄药的表挽救厘治疗耐药魂导致辈病毒堂学突杀破的鼓挽救孝治疗耐药类型有条件者，优选也可选择LAM或LdT加或换用TDF加用ADV换用ETV（不优选）ADV加或换用ETV换用TDF+恩曲他滨加用LAM，或LdT(如LAM经治，不优选)换用TDF(因有部分交叉耐药，不优选)ETV加或换用TDF加用ADVTDF加或换用ETV加或换用LAM或LdT(如未用过LAM)虽然纺挽救金治疗蛇可较办好抑鉴制耐览药株聚的复杏制，射但也去有增芝加多尺药耐市药的董风险隐。在初梁始治半疗药嗓物选隆择时菠，应典尽量锁选择装高效抖、低鹅耐药驾的NA馒s核苷服和核占苷酸栽类药兆物治杂疗慢抽性乙贼型肝犹炎的疼耐药圾及其铅管理.中国础病毒飘病杂眨志,2劫01酿3,斜3(裂1)选:1老-1猴1替比印夫定+阿德辨福韦押联合毅治疗12、24、52周时HB波V院DN栏A水平压显著旬下降血清HB枝V种DN躺A从基输线下寇降的都变化辟平均源值（lo勿g10co规pi忘es茂/m辱l）12周24周52周P<呈0.好00浪1P<碎0.炎00楼1P<徐0.怀00卖1-5汽.3尘62-5停.0宗72-4咽.3幼86Yu富mi扬ngWa直ng相e询t贺al梳.Te绣lb于iv条ud幅in踩epl糟usad跃ef朵ov营irinHB腹eA与g-p拉os碌it糊iv扛e悟ch名ro监ni距c牺he究pa半ti永ti僚s兔B史pa朵ti筝en恋ts妨w蔽it旨h酱es境ta咽bl祸is辜he岛d载YM铸DD塞r骗es众is赛ta宿nc咳e行mu丈ta者ti油on赤-1早y虏ea催rre亮su踏lt洪s.规po对st荐erpr巧es忘en孤te村d怪at爪2孔1#盯C础on步fe同re程nc歪e幻玉of养t鼓he晚A烛si恰an检P搂ac涨if使ic舒A嘴ss晓oc勾ia友ti橡on护f培or略t狼he概s片tu秆dy颂o膨f汁th境e眨li卡ve养r（AP惑AS舌L）.1系7-渗20傲F护eb芳ru吊ar余y宇20涨11寻,B仁an疏gk耕ok狐,T梳ha戏il亿an但d.PC静R检测壁不到AL得T复常HB秆eA担g转阴HB搅eA缎g血清垃学转订换患者姻比例鸭（%）替比岛夫定趋联合邮阿德彻福韦栽治疗YM棚DD耐药响突变HB绘eA爪g阳性疏慢乙薯肝患鼻者20峰/3每821趴/2悬99/发386/敲3852周时奏，替伶比夫炉定+阿德水福韦贿联合月治疗YM理DD耐药小突变HB蒙eA赔g阳性也患者诞疗效漠显著Yu呈mi示ngWa注ng逼e皆t罢al拿.Te裕lb帜iv林ud袋in离epl略usad曾ef缎ov鸡irinHB世eA聪g-p届os盆it鲁iv赛e凡ch认ro盖ni餐c屿he洁pa炭ti泼ti蛇s变B秘pa待ti艺en爱ts涛w策it傻h害es炒ta套bl废is凉he装d访YM按DD婆r完es忘is抛ta冻nc典e印mu叹ta娃ti孤on肾-1收y锐ea断rre摄su亿lt户s.地po烛st忘erpr浸es接en裙te胜d卵at汤2生1#踏C敲on聪fe捡re概nc游e员of蜻t政he剃A艳si厘an因P色ac糊if遇ic热A切ss炸oc狠ia昌ti悼on勇f共or版t宰he渔s沈tu番dy悼o哈f莲th循e潜li全ve笛r（AP镇AS刺L）.1型7-弦20柳F早eb锐ru续ar往y洲20转11核,B街an汉gk确ok呢,T舟ha戒il化an岂d.长期享疗效基线轻选择24周应扬答替比冬夫定讯优化档治疗争方案坐小结持久叶的病田毒抑露制4年时徐的HB陡V项DN貌APC覆R检测跨不到垄率为92妖%高血宅清学扭转换4年时基的累泽计血劣清学语转化槽率达64缴%肝组碌织学早显著危改善HB膝eA改g+患者缠：HB贪V絮DN考A<阿9l套ogAL适T>2候xU阿LNHB宰eA什g-患者雾：HB尝V简DN求A<捆7l毅og疗效暗更佳Ka低uA,喷e抢t荡al财.JHe叶pa近to薪l.20惜08抛:4领9;息63脚4–学51象;Ze序uz澡emS,吧e挂t减al双.浸JHe揪pa姿to要l.20酸09渡;5逆1:茂11–2饮0.高度嘱应答落（DN衫A水平<103拷贝/每毫守升）:继续赏单药猫治疗低度琴应答轻（DN透A水平>103拷贝/每毫酬升）:加用死阿德无福韦少数情耐药样患者免可加筋用AD兄V治疗多药愚耐药璃的管县理多药故耐药(m范ul众ti确dr疗ug输r亩es全is段ta芒nc蜘e)——不同巩的耐渣药突碰变共积存于亭同一露病毒卫株，脱使该久毒株位至少槐对2种无授交叉散耐药胞谱且黄是不愚同类摆别的NA歼s耐药11.Lo喉ca葡rn懂in致iS.施P玻ri赏ma塔ry站r杰es赵is惰ta水nc雾e,集m抓ul邮ti蜡dr造ug妖r但es较is胜ta符nc天e荡an灾d舞cr狱os济s-裁r左es座is任ta肃nc坑e洒pa匠th租wa寺ys歉i扯n备HB丧V事as炭a越c缠on则se所qu终en歌ce龟o知f殿tr肿ea居tm袭en坦t节fa吐il碰ur秀e让[J艳].He榨pa夜to油lIn胜t,打20闹08虏,含2(凶2)惯:1慨47扎-1愧51身.一旦铁发生张多药抵耐药秀，治席疗将茂十分巾棘手因此礼，耐药炭管理促的关科键在维于预材防初始叫治疗积对预蹄防耐盏药至谎关重惧要联合阵使用兰干扰墨素？替偌勉福韦膀（TD遗F)谎?多药沿耐药龙的治禁疗预防擦耐药——熟悉偶患者嘉既往重治疗阀史，读加强岁患者悄依从养性仔细吊了解肿患者啊既往谅治疗克史加强腊患者商对疾伴病的祥认识届和依乒从性触教育重视阅对依从匪性差颤并具哄有耐贵药高沙风险纹患者的治与疗和从管理充策略核苷变和核俱苷酸务类药伙物治浆疗慢父性乙睡型肝事炎的付耐药渴及其扔管理.中国亲病毒柜病杂射志,2页01怨3,助3(先1)蛮:1搂-1泰1预防蒸耐药——强调那初始挑治疗边的选则择初始疼选用典强效仪、低纱耐药氧药物金单药元长期恼治疗不推决荐初乱始联尤合治扁疗作逆为一歇线治活疗目前项对于狠中、栗低效NA线s初始振联合责治疗谎是否茫优于桑单个陶高效透低耐遵药物向治疗陈，尚干无充捧分的普循证箱医学国证据宾证实目前河初始敢联合剪治疗孝在欧央洲和根美国淘肝病轧学会耐制订浅的慢黎性乙荣型肝着炎诊盐治指盼南中散，不甜推荐丈作为举一线拢治疗威方案核苷侨和核基苷酸心类药吨物治己疗慢碰性乙魂型肝苏炎的效耐药蜓及其骑管理.中国陕病毒途病杂彼志,2遥01酱3,吃3(耀1)斜:1残-1悼1预防下耐药——避免夺单药呜序贯单药唯序贯猜治疗剃的弊蹦端单药序贯治疗的情况增加多药耐药和交叉耐药的风险对于凳肝脏坡炎症他病变童轻微腾、难晒以取倡得持励续应得答的祸患者(如AL西T正常斯、高屑病毒坐载量沸、HB敞eA