药物化学课件3.第三章-外周神经系统药物

药物化学课件3.第三章-外周神经系统药物第一页，共118页。学习要求掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；了解外周神经系统药物的发展概况。

第三章外周神经系统药物第二页，共118页。学习要求熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系。第三章外周神经系统药物第三页，共118页。重点：典型药物：硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉药的构效关系。难点：典型药物的化学结构和结构特点。局部麻醉药的构效关系。重点难点第三章外周神经系统药物第四页，共118页。授课内容第一节影响胆碱能神经系统药物第二节影响肾上腺素能神经系统药物第三节组胺H1受体拮抗剂第四节局部麻醉药第三章外周神经系统药物第五页，共118页。自主神经末梢释放的外周递质主要有乙酰胆碱和去甲肾上腺素两种，释放递质的纤维也相应分为胆碱能纤维和肾上腺素能纤维两类。第六页，共118页。第一节影响胆碱能神经系统药物

机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。

第三章外周神经系统药物第七页，共118页。一、拟胆碱药第一节影响胆碱能神经系统药物乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是胆碱能神经递质,能选择性地与乙酰胆碱受体结合。按胆碱受体对天然生物碱毒蕈（xun）碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体和烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。

第八页，共118页。毒蕈碱型受体（M受体），产生副交感神经兴奋效应，既心脏活动抑制，支气管胃肠平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，消化腺分泌增加，瞳孔缩小等。烟碱型受体（N受体），N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。

第九页，共118页。拟胆碱药（cholinergicdrugs）是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱受体激动剂分为M受体激动剂和N受体激动剂。抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等。第十页，共118页。乙酰胆碱的化学结构：乙酰胆碱分子内有酯键，易水解，对胆碱受体无选择性，无临床应用价值。将乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，

胆碱受体激动剂第十一页，共118页。硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate

典型药物一、拟胆碱药毛果芸香碱(pilocarpine)又称"皮鲁卡品"。是从毛果芸香属植物叶中提出的生物碱。主要作用于毒蕈碱受体表现毒蕈碱样作用。

第十二页，共118页。毛果芸香碱含有咪唑环，具有碱性。

本品具有硝酸盐的特征反应。

本品具有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于治疗原发性青光眼。

第十三页，共118页。本品分子中具有羧酸内酯环，在碱性条件下，易水解生成无活性毛果芸香酸钠而溶解，pH为4.0~5.5时较稳定。

硝酸毛果芸香碱典型药物本品顺式结构，受热或碱性条件下C-3位可发生差向异构化，生成较稳定的异毛果芸香碱。后者的生理活性仅为毛果芸香碱的1/20~1/6。

第十四页，共118页。M1胆碱受体激动剂治疗阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一种以胆碱能神经元进行性退变、老年斑和神经元缠结为病理特征的神经退行性疾病。M1受体选择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能,而且可以调节β淀粉样前体蛋白代谢和降低tau蛋白的过度磷酸化,有助于打破这一恶性循环,改善AD的学习记忆功能并延缓病情的发展。因此M1胆碱受体激动剂被认为是最有前途的治疗AD药物之一。第十五页，共118页。乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂又称为抗胆碱酯酶药，通过对乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE)的抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。属于间接拟胆碱类药物。根据其与胆碱酯酶结合程度不同分为：可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药第十六页，共118页。可逆性抗胆碱酯酶药毒扁豆碱(Physostigmine)是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构。当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明(NeostigmineBromide)，溴吡斯的明(PyridostigmineBromide)。第十七页，共118页。溴新斯的明NeostigmineBromide

本品属于季铵碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐。

典型药物一、拟胆碱药

其化学名为溴化3-[[（二甲氨基）甲酰]氧基]-N，N，N-三甲基苯胺。本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水（1:1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；几乎不溶于乙醚。

第十八页，共118页。本品具有氨基甲酸酯结构，与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基苯酚钠及二甲氨基甲酸钠。前者与重氮苯磺酸试液发生偶合反应，生成红色偶氮化合物；后者可进一步水解为具有胺臭的二甲胺，并可使红色的石蕊试纸变蓝。第十九页，共118页。

本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。

本品具有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于是季铵类化合物，不易透过血脑屏障，临床用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留等的治疗。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。溴新斯的明典型药物下一页第二十页，共118页。重症肌无力重症肌无力是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病，乙酰胆碱受体(AChR)抗体是导致其发病的主要自身抗体,主要是产生Ach受体抗体与Ach受体结合，使神经肌肉接头传递阻滞，导致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌无力,也就是说支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下，不能将“信号指令”正常传递到肌肉，使肌肉丧失了收缩功能，临床上就出现了眼睑下垂、复视、斜视，表情肌和咀嚼肌无力,表现为表情淡漠、不能鼓腮吹气等，延髓型肌无力则出现语言不利、伸舌不灵、进食困难、饮食呛咳，和四肢肌无力。本病的病因是全身性的，但影响的肌肉因有所侧重就会出现不同的临床表现。返回第二十一页，共118页。不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂有机磷酯类衍生物（有机磷农药）为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为"老化"过程，酶活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。第二十二页，共118页。胆碱酯酶复活药（cholinedterasereactivators）是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定。第二十三页，共118页。二、抗胆碱药

抗胆碱药通常分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。抗胆碱药（anticholinergicdrugs）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。第一节影响胆碱能神经系统药物第二十四页，共118页。（一）M受体拮抗剂

合成类M受体拮抗剂：苯海索、丙环定、比哌立登、溴丙胺太林等。颠茄生物碱类M受体拮抗剂：阿托品、山莨菪（langdang）碱、东莨菪碱和樟柳碱等。M受体拮抗剂按来源可分为颠茄生物碱类M受体拮抗剂和合成类M受体拮抗剂。二、抗胆碱药第二十五页，共118页。颠茄生物碱是由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中分离得到的生物碱。其临床应用的代表物为阿托品（atropine）、山莨菪碱（anisodamine）、东莨菪碱（scopolamine）和樟柳碱（anisodine）等。第二十六页，共118页。它们的化学结构均为二环氨基醇（亦称莨菪醇）与有机酸类组成的酯，其中东莨菪碱和樟柳碱的6，7位有一个环氧基团；山莨菪碱含6-羟基。阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱结构中有机酸部分是莨菪酸，樟柳碱中的则是樟柳酸。中枢作用：东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱第二十七页，共118页。硫酸阿托品AtropineSulphate典型药物（一）M受体拮抗剂化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物

第二十八页，共118页。阿托品含叔胺，碱性较强，pKb4.35,在水溶液中能使酚酞呈红色，可与硫酸形成稳定的中性盐，其水溶液呈中性。

本品结构中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5~4.0最稳定，在碱性溶液中易水解，生成莨菪醇（托品）和消旋莨菪酸（亦称托品酸）。

第二十九页，共118页。阿托品与硫酸及重铬酸钾加热，先水解生成莨菪酸，再被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异嗅味。阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色（紫堇色），称为Vitali反应，是莨菪酸的专属反应。含有莨菪酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。

硫酸阿托品

典型药物第三十页，共118页。阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。

东莨菪碱无此反应阿托品亦能与多数生物碱显色剂及沉淀试剂反应。本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。

本品具有外周及中枢M胆碱受体阻断作用，临床常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼科诊疗、抗心律失常、抗休克，也可用于有机磷中毒的解救和手术前麻醉给药等。第三十一页，共118页。合成的M胆碱受体拮抗剂半合成的M胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如：溴甲阿托品（AtropineMethobromide）、丁溴东莨菪碱(ScopolamineButylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。第三十二页，共118页。全合成的M胆碱受体拮抗剂

对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索用于治疗帕金森氏病。第三十三页，共118页。溴丙胺太林PropanthelineBromide

化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁苯辛

本品为季铵类抗胆碱药，具有较强的外周抗胆碱药作用，主要用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等疾病的治疗。典型药物（一）M受体拮抗剂第三十四页，共118页。本品分子中含有酯键，与氢氧化钠试液煮沸则水解生成呫吨酸钠，用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体，经稀乙醇重结晶，熔点为213~219℃，呫吨酸遇硫酸呈亮黄色或橙黄色，并微显绿色荧光。呫吨酸钠呫吨酸第三十五页，共118页。盐酸苯海索

(TrihexyphenidylHydrochloride)化学名α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。第三十六页，共118页。（二）N受体拮抗剂N受体拮抗剂可分为N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂。N2受体拮抗剂也被称为神经肌肉阻断剂,

N2受体存在骨骼肌细胞上，N2受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药（skeletalmuscularrelaxants）用于辅助麻醉，与全麻药结合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术进行。

N1受体拮抗剂常被称为神经节阻断剂，早期用于治疗重症高血压。但因作用广泛，不良反应多，现已少用。二、抗胆碱药第三十七页，共118页。（二）N受体拮抗剂非去极化型药物按来源又可分为生物碱类和合成类。生物碱类:氯化筒箭毒碱

合成类:泮库溴铵

神经肌肉阻断剂按照作用机制可分为非去极化型和去极化型两大类。去极化型肌松药:氯琥珀胆碱

二、抗胆碱药第三十八页，共118页。非去极化神经肌肉阻断剂

较早用作肌松药的氯化筒箭毒碱(d-Tubocurarinechloride)是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。

我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松和傣肌松。

第三十九页，共118页。泮库溴铵PancuroniumBromide

具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，为双季铵盐，可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。为大手术辅助药的首选药物。典型药物（二）N受体拮抗剂第四十页，共118页。由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救，妨碍了其临床应用。但氯化琥珀胆碱作用时间短，易于控制，尚在临床应用。

去极化肌松药第四十一页，共118页。氯化琥珀胆碱

SuxamethoniumChloride

典型药物（二）N受体拮抗剂化学名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物

第四十二页，共118页。本品水溶液呈酸性，pH约为4。

本品分子中有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应，pH和温度是主要影响因素。pH3~5时较稳定，pH7.4时缓慢水解，碱性条件下很快被水解，注射剂应注意冷藏或制成粉针

。此外，温度升高，水解也加快。水解产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。第四十三页，共118页。与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。与氢氧化钠溶液共热时，有三甲胺特异臭生成。当与硫酸及间苯二酚加热水解时，生成的丁二酸与间苯二酚缩合，溶液经碱化后显橙色并有绿色荧光。用途：骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，但不良反应较多（引起呼吸麻痹）。

第四十四页，共118页。第二节影响肾上腺素能神经系统药物肾上腺素能药物作用于人体内的肾上腺素受体而产生生理效应。主要包括拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂。第三章外周神经系统药物第四十五页，共118页。一、拟肾上腺素药

拟肾上腺素药（adrenergicdrugs）又称肾上腺素受体激动剂，是一类直接与肾上腺素受体结合或促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素的浓度，产生与交感神经兴奋时相似效应的药物。部分药物又有儿茶酚结构（邻苯二酚结构），故亦称拟交感胺（sympathomimeticamines）或儿茶酚胺（catecholamines）。第二节影响肾上腺素能神经系统药物第四十六页，共118页。根据药物作用受体与机制不同，拟肾上腺素药分α肾上腺素受体激动剂、β肾上腺素受体激动剂和α、β肾上腺素受体激动剂。α型受体所引起的反应为血管收缩、瞳孔扩散等。β受体所引起的反应为支气管扩张、血管扩张等。

第四十七页，共118页。按药物化学结构，拟肾上腺素药可分为：苯乙胺类苯异丙胺类。

第四十八页，共118页。苯乙胺类肾上腺素能激动剂

肾上腺素(Epinephrine;Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺(Dopamine),多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。第四十九页，共118页。对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。

第五十页，共118页。典型药物肾上腺素

Adrenaline

一、拟肾上腺素药化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚

第五十一页，共118页。本品分子中含酚羟基和脂肪族仲胺结构，呈酸碱两性。

本品水溶液加热或室温放置可发生消旋化，即部分左旋体转变为右旋体，致使药物活性降低。消旋化的速度与溶液pH值有关，在pH＜4时消旋化速度较快。第五十二页，共118页。本品含有邻苯二酚结构，具有较强的还原性。在酸性介质中相对较稳定，在中性或碱性溶液中不稳定，容易被氧化变质。某些弱氧化剂（二氧化锰、升汞、过氧化氢、碘等）或空气中的氧，均能使其氧化，生成醌型化合物肾上腺素红呈红色，并可进一步聚合生成棕色多聚物。相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。

第五十三页，共118页。溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。

用途：肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

第五十四页，共118页。盐酸多巴胺(DopamineHydrochloride)

化学名：4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐用途：多巴胺为α和β受体激动剂；多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。

第五十五页，共118页。重酒石酸去甲肾上腺素NoradrenalineBitartrate

本品含有邻苯二酚结构，具有较强的还原性，遇光和空气易变质。故注射液加抗氧剂焦亚硫酸钠，并闭光保存，避免与空气接触。典型药物一、拟肾上腺素药·本品的水溶液，加三氯化铁试液即显翠绿色；再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色，最后变成红色。

第五十六页，共118页。本品含有酒石酸，加10％氯化钾溶液析出酒石酸氢钾结晶性沉淀。本品加酒石酸氢钾的饱和溶液溶解后，加碘试液，放置后，加硫代硫酸钠试液，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别）。

本品兴奋α受体，具有很强的血管收缩作用。静滴用于治疗各种休克，口服用于治疗消化道出血。重酒石酸去甲肾上腺素

典型药物第五十七页，共118页。沙丁胺醇Salbutamol典型药物一、拟肾上腺素药化学名：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐

第五十八页，共118页。本品具有酚羟基，其水溶液加三氯化铁试液，振摇，溶液显紫色，加碳酸氢钠试液后，溶液转为橙红色。

本品在弱碱性溶液被铁氰化钾氧化，再加4-氨基安替比林生成橙红色缩合物，加氯仿振摇，放置使分层，氯仿层显橙红色。

本品能选择性兴奋平滑肌β2受体，有较强的支气管扩张作用，不易被代谢失活，因而口服有效，作用时间长。主要用于支气管哮喘、喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。第五十九页，共118页。苯异丙胺类肾上腺素能激动剂临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)等第六十页，共118页。盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride典型药物一、拟肾上腺素药化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。

第六十一页，共118页。麻黄碱分子中有两个手性碳原子，故有四个光学异构体，其中仅（－）（1R，2S）麻黄碱活性最强，（＋）（1R，2S）伪麻黄碱的作用比麻黄碱弱，有间接的拟肾上腺素作用，中枢不良反应小，常用于复方感冒药中，用于减轻鼻黏膜充血。（－）-麻黄碱（－）-伪麻黄碱（＋）-麻黄碱（＋）-伪麻黄碱第六十二页，共118页。本品较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。

本品的水溶液与碱性硫酸铜试液作用，仲胺基与铜离子形成蓝紫色配合物；加乙醚振摇后，放置，乙醚层即显紫红色，水层变成蓝色。

本品具有α-羟基-β-氨基结构，可被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，后者可使红色的石蕊试纸变蓝。

本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。盐酸麻黄碱

典型药物第六十三页，共118页。本品的作用与肾上腺素相似，对α和β受体都有激动作用，与肾上腺素比较，性质较稳定、口服有效、作用缓慢而温和、持续时间较长。主要用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻粘膜肿胀及低血压等。

第六十四页，共118页。肾上腺素能激动剂的构效关系1、常用的拟肾上腺素药都有一个苯环和氨基侧链的基本结构：苯环和氨基之间相隔两个碳原子时作用最强，碳链增长则作用降低。2、酚羟基的存在一般使作用增强，但在体内易代谢而作用时间缩短。如含二个酚羟基的去甲肾上腺素的作用较含一个酚羟基的间羟胺的作用增强；而不含酚羟基的麻黄碱的作用强度仅为含两个酚羟基的肾上腺素的1/100，但作用时间则比后者长7倍，并可口服给药。3、氨基侧链的β-碳上的醇羟基对活性的影响表现在立体异构体间的差别。左旋体活性明显高于右旋体。4、氨基侧链的α-碳上引入甲基时，则肾上腺素受体激动作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长，如麻黄碱。若引入其它烷基则活性降低或消失。5、氨基上有无取代基及取代基的大小对α和β受体的选择有影响。无取代基的去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱；甲基取代的肾上腺素，α和β受体都有作用；异丙基取代的异丙肾上腺素则主要为β受体效应，α受体作用极弱。由此可见氨基上随着取代基的增大，α受体效应减弱，β受体效应增强。第六十五页，共118页。二、肾上腺素受体拮抗剂

肾上腺素受体拮抗剂能通过阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素受体激动剂与肾上腺素受体的相互作用，产生与肾上腺素能神经递质作用相反的生物活性。

根据肾上腺素受体拮抗剂对α、β受体选择性的不同，可分为α受体拮抗剂（又称α受体阻断剂）和β受体拮抗剂(又称β受体阻断剂)。

第二节影响肾上腺素能神经系统药物第六十六页，共118页。（一）α受体拮抗剂选择性拮抗剂:哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪本类药物又可分为两类：选择性拮抗剂和非选择性拮抗剂。这类药物在降压时一般不引起反射性心动过速，且副作用小，可作为首选抗高血压药。

二、肾上腺素受体拮抗剂

哌唑嗪第六十七页，共118页。哌唑嗪（Prazosin）是已知的第一个选择性α1-受体拮抗剂。该类药物还包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明等。这类药物都因选择性阻断α1-受体而产生抗高血压作用。

第六十八页，共118页。非选择性α受体拮抗剂：酚妥拉明、妥拉唑林。

同时拮抗α1和α2受体，这类药物在临床上主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。

（一）α受体拮抗剂二、肾上腺素受体拮抗剂

第六十九页，共118页。盐酸哌唑嗪PrazosinHydrochloride

典型药物（一）α受体拮抗剂.HCl化学名为1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-1-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐。

第七十页，共118页。本品结构中具有氨基，能与1,2-萘醌-4-磺酸钠反应，生成紫堇色的对醌型缩合物。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。本品适用于治疗轻、中度高血压，与利尿剂合用效果更好

，还可用于中、重度慢性充血性心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭的治疗。第七十一页，共118页。甲磺酸酚妥拉明PhentolamineMesylate

典型药物（一）α受体拮抗剂化学名为3-[[[(4，5-二氢-IH-咪唑-2-基)甲基](4-中基苯基)氨基]苯酚。

第七十二页，共118页。本品有血管舒张作用，用于外周血管痉挛性疾病及室性早博等。酚妥拉明游离碱为白色或类白色结晶性粉末，mp.176～181℃。其盐酸盐为具有苦味的结晶，mp.239～240℃，溶于水、乙醇、难溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯。本品盐酸盐水溶液易分解，不能储藏。本品常与甲烷磺酸成盐以供药用。

第七十三页，共118页。（二）β受体拮抗剂此类药物可用于治疗心绞痛、高血压和心律失常。

β受体拮抗剂分为三种类型：①非选择性β受体拮抗剂，如普萘洛尔。②选择性β1受体拮抗剂，如阿替洛尔、美托洛尔等。③非典型的β受体拮抗剂，兼有α1和β受体拮抗作用。如拉贝洛尔。二、肾上腺素受体拮抗剂

第七十四页，共118页。药物名称结构(R

R′)作用特点纳多洛尔Nadolol

非典型的β-受体阻断剂阿替洛尔Atenolol

选择性β1-受体阻断剂美托洛尔Metoprolol

选择性β1-受体阻断剂比索洛尔Bisoprolol

选择性β1-受体阻断剂拉贝洛尔Labetalol

非典型的β-受体阻断剂第七十五页，共118页。其中普萘洛尔（Propranolol）具有很强的β-受体阻滞作用，几乎没有内在拟交感作用，毒副作用也很小，被广泛应用于治疗心律失常，后来又应用于高血压及心绞痛的治疗。

第七十六页，共118页。第三节组胺H1受体拮抗剂

当机体受到某种刺激引发抗原—抗体反应时，引起肥大细胞的细胞膜通透性改变，释放出组胺，与组胺受体作用产生病理生理效应。组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时引起支气管平滑肌痉挛而致呼吸困难。还可引起毛细血管舒张，导致血管通透性增加，产生水肿和痒感，出现过敏反应的症状。第三章外周神经系统药物第七十七页，共118页。概述H1受体拮抗剂包括经典的H1受体拮抗剂（第一代抗组胺药）和非镇静性H1受体拮抗剂（第二代抗组胺药）。按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。除乙二胺类外，其他5种结构类型均开发出了非镇静性H1受体拮抗剂。

第三节组胺H1受体拮抗剂第七十八页，共118页。乙二胺类乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。第七十九页，共118页。第八十页，共118页。氨基醚类用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明（Dimenhydriate,乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。第八十一页，共118页。盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride典型药物第三节组胺H1受体拮抗剂第八十二页，共118页。本品为醚类化合物，化学性质不活泼，纯品对光稳定。当含有杂质二苯甲醇时，在日光下渐变色。

本品虽为醚类化合物，但由于自身结构特点，分子中有两个苯环与同一个α−碳原子存在共轭效应，比一般的醚更易受酸的催化而分解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇，二苯甲醇水溶性很小，分散在水层，呈白色乳浊，如加热煮沸，则聚集成油状物，放冷，凝固成白色蜡状固体，紫外光也催化这一分解反应。本品在碱性溶液中稳定。第八十三页，共118页。丙胺类用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。

马来酸氯苯那敏(ChlorpheniramineMaleate)第八十四页，共118页。典型药物马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

第三节组胺H1受体拮抗剂化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。

第八十五页，共118页。本品具有升华性，升华物为特殊晶形，可与其他H1受体拮抗剂区别。本品分子中的马来酸是较强的酸，故其水溶液呈酸性。本品分子结构中有一个手性碳原子，存在一对光学异构体，右旋体（S构型）的活性强于左旋体（R构型）,药用为其外消旋体。第八十六页，共118页。本品的马来酸结构中有不饱和双键，加稀硫酸及高锰酸钾试液，红色褪去。

本品具有叔胺结构，与枸橼酸-醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。本品用量小，副作用小，适合小儿使用。主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹、各种过敏性皮肤病等。马来酸氯苯那敏典型药物第八十七页，共118页。三环类

将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。第八十八页，共118页。盐酸赛庚啶CyproheptadineHydrochloride本品临床用于荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、其他过敏性瘙痒性皮肤病。典型药物第三节组胺H1受体拮抗剂·化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物

第八十九页，共118页。其水溶液显酸性。

本品中含1.5分子结晶水，在溶解过程中溶液有乳化现象。本品具有叔胺结构，与硫酸甲醛试液作用，显灰绿色。本品结构中含有不饱和双键，对光敏感，应遮光，密封保存。本品的饱和水溶液显氯化物的鉴别反应。

第九十页，共118页。哌嗪类乙二胺的两个氮原子在同一个环上构成，氯环嗪的甲基置换为羧甲氧乙基成为西替利嗪(Cetirizine)，于1987年上市，作用强而持久，具选择性，又无镇静作用。是临床常用的抗过敏药。第九十一页，共118页。盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride本品为哌嗪类非镇静性抗组胺药，临床用于治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎。应遮光密闭保存。

典型药物第三节组胺H1受体拮抗剂·第九十二页，共118页。组胺H1受体拮抗剂的构效关系H1受体拮抗剂的基本化学结构可以归纳为如下通式：R1-苯基。R2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。R2可以有卤素或甲基取代。X可以是O，C，或N。n=2~3第九十三页，共118页。H1受体拮抗剂的构效关系可大致归纳如下：（1）距离要求芳环和叔氮原子之间的距离要求为5~6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。（2）不共平面要求只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环R1和R2不共平面时，药物才具有较大的抗组胺活性，否则活性很低。（3）手性许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这些药物的光学异构体之抗组胺活性有较大的差别。一般来说具有立体选择活性的药物，手性中心必须是位于临近芳环部位，其他的一些药物手性中心则是临近二甲氨基的部位，其异构体之间活性和毒性均无很大差异。第九十四页，共118页。第四节局部麻醉药一、发展、结构类型较强的局部麻醉作用，但其溶解度小，不能制成注射剂，若制成盐酸盐则酸性太强，也不宜注射应用作用优良，无可卡因的不良反应，其盐酸盐可以制成注射剂。成瘾性、毒性较强、致变态反应、组织刺激性及水溶液不稳定。可卡因苯佐卡因

引入二乙氨基去除N-甲基、甲氧羰基以及打开四氢吡咯环

1890年

1904年

1860年

普鲁卡因

芳酸酯类第三章外周神经系统药物第九十五页，共118页。结构类型局部麻醉药按化学结构类型可分为:芳酸酯类

酰胺类

氨基酮类

氨基醚类

氨基甲酸酯类一、发展、结构类型第九十六页，共118页。（一）芳酸酯类药物名称药物结构

作用特点

结构变化氯普鲁卡因

丁卡因

布他卡因

硫卡因

苯环取代基增加碳链的改变羧酸酯的改变

局麻作用比普鲁卡因强2倍，毒性小，作用迅速持久局麻作用比普鲁卡因强5~10倍，穿透力强，毒性也大，作用迅速。氨基侧链的变化

作用比普鲁卡因强3倍

局麻作用较普鲁卡因强毒性也比普鲁卡因大

一、发展、结构类型第九十七页，共118页。二、典型药物

盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride

第四节局部麻醉药·化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐

第九十八页，共118页。结构特点

主要性质水解弱碱性、还原性重氮化-偶合反应水解、Cl-与一些生物碱沉淀试剂反应

盐酸盐芳香第一胺

酯叔胺第九十九页，共118页。1.本品为盐酸盐，其水溶液加氢氧化钠溶液后游离，析出普鲁卡因白色沉淀，加热酯水解，产生二乙氨基乙醇（蒸气使红色石蕊试纸变蓝）和对氨基苯甲酸钠，放冷，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在过量的盐酸中溶解。

盐酸普鲁卡因

二、典型药物第一百页，共118页。2.本品的结构中具有芳香第一胺

，具有还原性，光照下容易氧化变色,pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速其氧化。

3.本品显芳香第一胺类的鉴别反应。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。盐酸普鲁卡因

二、典型药物第一百零一页，共118页。4.本品化学结构中含有酯键，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。药典规定本品注射液须检查其水解产物对氨基苯甲酸的含量。5.本品具有叔胺的结构，其水溶液能与一些生物碱沉淀试剂反应，如与氯化金试液、碘化铋钾试液、碘试液、碘化汞钾试液和三硝基苯酚试液等反应生成沉淀。6.本品显氯化物的鉴别反应。本品局部麻醉作用强，毒性低且无成瘾性。但其穿透力弱，不能作表面麻醉用。临床上用于浸润麻醉，阻滞麻醉，腰麻，硬膜外麻醉和局部封闭疗法。

盐酸普鲁卡因

二、典型药物第一百零二页，共118页。盐酸丁卡因

（TetracaineHydrochloride）

化学名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐

结构中不含芳伯氨基，无重氮化反应。其水溶液加稀硝酸即显黄色。

麻醉作用比普鲁卡因强约10倍，穿透力强，但毒性也较高。第一百零三页，共118页。（二）酰胺类药物名称药物结构

作用特点

结构变化利多卡因

丙胺卡因

布比卡因

依替卡因普鲁卡因的酯键变酰胺键并倒置侧链为N-取代的哌啶甲酰胺结构上多一个甲基和乙基

利多卡因的作用比普鲁卡因强2倍，作用时间延长1倍。还具有抗心律失常作用局部麻醉作用与利多卡因相仿，但作用时间延长较长，毒性较小。酰胺基的邻位去掉一个甲基

为长效局麻药，局麻作用比利多卡因强4~5倍，作用持续时间长，较安全。局麻作用与布比卡因相似，起效迅速，持续时间长

一、发展、结构类型第一百零四页，共118页。盐酸利多卡因LidocaineHy