第13章-药物相互作用和合理用药

第13章-药物相互作用和合理用药第一页，共70页。2利尿剂由于可激活RAS，从而增强ACEI及ARB对RAS的阻断作用，增强其疗效。在不良反应方面，ACEI可对消利尿剂所致电解质丢失。氨茶碱：磷酸二酯酶抑制剂、促进内源性肾上腺素释放等作用。DXM：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸兴奋药，提高呼吸中枢对CO2的敏感性。？第二页，共70页。3联合用药的定义联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。联合用药的意义提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生。第三页，共70页。4DefinitionofcombinationSignificanceofcombination第四页，共70页。5药物相互作用（druginteraction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。第五页，共70页。6broaddefinition：therapeuticeffectdiversifynarrowdefinition：unexpecteddruginteractions：

toxicity

therapeuticeffectDefinitionofdruginteractionResultofdruginteraction第六页，共70页。7协同作用（synergism）相加作用合用后药物作用等于个药单独应用时所产生的作用的总和。如果用相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物主要作用和副作用均可相加。见表1。第七页，共70页。8总和作用将两种作用相似但作用部位或作用机制不同的药物合用，所产生作用等于各药单用的总和。例：氢氯噻嗪作为基础降压药和各类降压药合用治疗各期高血压病，即可增强疗效，减少给药剂量又可对抗其他降压药引起的水、钠潴留的副作用。第八页，共70页。9增强作用药物合用后药理作用大于个药单独应用时所产生的作用的总和。例：双异丙吡胺与β受体拮抗药均有负性肌力、减慢心率作用，合用作用增强，可导致窦性心动过缓，传导阻滞，甚至导致心跳骤停。第九页，共70页。10

A药

B药相互作用后果抗胆碱药吩噻嗪类、抗帕金森药物、三环类抗抑郁药抗胆碱作用增强、麻痹性肠梗阻降血压药抗心绞痛药、血管扩张药降压作用增强中枢神经抑制药乙醇、镇吐药、抗组胺药呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药氨基糖苷类抗生素增强肾毒性N-M拮抗药氨基糖苷类抗生素增强N-M阻滞、延长窒息时间补钾剂保钾利尿药高钾血症表1联合用药的相加或协同作用第十页，共70页。11

指两药联合所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。

分类：

拮抗作用（antagonism）第十一页，共70页。12生理性拮抗这种作用基于两药有相反作用，因此合并用药后可以相互抵消作用。

例：吗啡中毒时所导致呼吸严重抑制，可被呼吸中枢兴奋药尼可刹米所对抗；氯丙嗪与肾上腺素合用，氯丙嗪具有α受体阻断作用，可以逆转肾上腺素的升压作用。第十二页，共70页。13药理性拮抗

主要指受体的阻断作用。

例：

苯海拉明可以阻断组胺的作用。第十三页，共70页。14生化性拮抗

甲药对乙药的药动学的影响，使之血浆蛋白结合率降低、生物转化加快或减慢、或排泄加速；使之作用减弱。

例：苯巴比妥是肝药酶诱导剂，增加其他药物的代谢，使之作用减弱。第十四页，共70页。15化学性拮抗

两种药物通过化学反应而相互抵消作用。

例：肝素带高度负电荷，鱼精蛋白带有正电荷，能中和肝素的负电荷，从而对抗其抗凝作用。第十五页，共70页。16配伍禁忌（incompatibility）：理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。

药理禁忌：指药物进入机体后发生拮抗的作用。药理禁忌不管分开还是合起来都不能应用。

第十六页，共70页。17药物相互作用的方式体外药物相互作用（extraorgan）药代动力学方面药物相互作用（Pharmacokinetics）药效学方面药物相互作用（pharmacodynamics）第十七页，共70页。18体外药物相互作用是指在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。第十八页，共70页。19ExtraorgandruginteractionChemicalorphysical

interactiontakeplacebeforemedicationliquidpreparationtakeplaceusually:

intravenoustransfusion

orinjectionsyringe第十九页，共70页。20静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。作用结果第二十页，共70页。21refractorinesstherapeuticefficacy第二十一页，共70页。22

酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应

例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；

例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5～10min内可出现沉淀。

沉淀第二十二页，共70页。23维生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基糖苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活。

氧化、分解失效第二十三页，共70页。24例：以高渗葡萄糖注射液稀释20%磺胺嘧啶钠静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶可造成血管栓塞死亡。第二十四页，共70页。25药代动力学方面药物相互作用药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。第二十五页，共70页。26Pharmacokinetic

interactionADME过程第二十六页，共70页。27DrugADrugBDrugAPh、胃排空、肠运动、复合物形成吸收增加或减少/加速或减慢第二十七页，共70页。28第二十八页，共70页。29①药物理化性质方面的相互作用药物合用在胃肠内可相互作用，形成络合物或复合物，从而影响药物的吸收。例：钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。第二十九页，共70页。30②胃排空或肠蠕动的影响改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。例：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；也可使肠蠕动减慢，消化液分泌减少，从而使其他药物如抗凝药吸收减少。第三十页，共70页。31③胃肠道pH的影响

胃肠道pH的影响改变，可影响药物的解离度和吸收率。

例：应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。第三十一页，共70页。32④

间接作用第三十二页，共70页。33竞争蛋白结合部位当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。改变组织分布量第三十三页，共70页。34主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争

第三十四页，共70页。35两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：

①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15L/kg。第三十五页，共70页。36例：保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。临床上常见相互作用如表2所示。

第三十六页，共70页。37强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类低血糖保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强表2临床上常见药物相互作用第三十七页，共70页。38酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠)酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、雷尼替丁)第三十八页，共70页。39有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加

从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱，见表3。反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性

从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒，见表4。第三十九页，共70页。酶促药物使代谢增快，作用减弱的药物巴比妥类香豆素类、糖皮质激素、洋地黄毒甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素、糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药苯妥英钠苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素类灰黄霉素、水合氯醛利福平氢化可的松、氨基比林口服避孕药表3酶促作用引起的药物相互作用第四十页，共70页。41表4酶抑作用引起的药物相互作用酶抑药使代谢降低，作用增强的药物氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药西咪替丁华法林、苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），茶碱。

酚噻嗪衍生物三环类抗抑郁药红霉素茶碱利他林双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英钠香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲第四十一页，共70页。42肾小球滤过结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。肾小管分泌有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。肾小管重吸收影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH值。第四十二页，共70页。43表5肾小管分泌有相互作用的药物抑制肾小管分泌药使分泌减少的药物丙磺舒青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松青霉素第四十三页，共70页。44表6尿液酸碱性对药物排泄的影响尿液性质使排泄增多的药物碱性巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素

酸性吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林第四十四页，共70页。45药效学方面药物相互作用药物效应的协同作用药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。第四十五页，共70页。46第四十六页，共70页。47阿托品拮抗M胆碱受体激动剂。普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂。酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂。钠络酮拮抗吗啡等。第四十七页，共70页。48

一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例：排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常。第四十八页，共70页。49单胺氧化酶抑制剂与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象；单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。第四十九页，共70页。50药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。

例：阿托品与氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基糖苷类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基糖苷类抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。第五十页，共70页。51QuestionWhatkindofsevereadverseeffectofdruginteractionsmaybetakeplace?第五十一页，共70页。52严重的不良药物相互作用高血压危象（Hypertensivecrisis）严重低血压反应（Severehypotension）心律失常（Arhythmia）出血（Hemorrhage）呼吸麻痹（Respiratoryparalysis）低血糖反应（Hypoglycemia）严重骨髓抑制（Severebonemarrowdepression/myelosuppression）听力反应（Acouesthesia）

第五十二页，共70页。53单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药；去甲肾上腺素合成前体物；三环类抗抑郁症药；胍乙啶及其同类抗高血压药；

合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积；出现高血压危象。第五十三页，共70页。54氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起严重的低血压。普萘洛尔与氯丙嗪或哌唑嗪合用，降压效果明显增强。第五十四页，共70页。55强心苷与排钾利尿药、糖皮质激素或利血平合用，易诱发异位节律。奎尼丁与氯丙嗪合用，可致室性心动过速。维拉帕米与β受体阻断药合用，易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。第五十五页，共70页。56香豆素类与消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药合用，可引起出血。肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险。肝素与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。第五十六页，共70页。57氨基糖苷类抗生素与全身麻醉药、普鲁卡因、琥珀胆碱或硫酸镁合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用，可引起呼吸麻痹。环磷酰胺抑制伪胆碱酯酶的活性，与琥珀胆碱合用，有可能导致呼吸麻痹。第五十七页，共70页。58口服降血糖药甲苯磺丁脲不宜与长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可将其置换，降血糖作用增强，引起低血糖反应。氯霉素、保泰松能抑制肝药酶对甲苯磺丁脲的代谢，增强其降血糖作用明显，引起低血糖反应。降血糖药不宜与普萘洛尔合用，因其可加重低血糖反应外，并掩盖低血糖先兆症象。第五十八页，共70页。59甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用。如需合用，必须减量。第五十九页，共70页。60依他尼酸、呋塞米与氨基糖苷类抗生素合用，在听神经损害方面有相加作用，耳聋的发生率明显增加。氨基糖苷类抗生素与抗组胺药合用，因抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉，后果严重。第六十页，共70页。61QuestionWhatkindofthepatientsgetsevereadverseeffectofdruginteractionsmoreeasily?第六十一页，共70页。62下列病人易发生不良药物相互作用老年病人；服用多种药物的病人；有肝肾疾病的病人；患有急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；第六十二页，共70页。63有不稳定性疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的病人；需要长期应用药物治疗的病人，如脏器移植患者；服用多个医生处方