中药制剂质量标准的制定医学课件

中药制剂质量标准的制定第一节概述●制订质量标准目、意义和标准1.药品质量标准:对药品质量规格及检测方法所作技术要求,是药品生产、供给、使用、检验和管理部门必需共同遵照法定依据,以确保用药安全有效。2.中药制剂质量标准:依据药品质量标准要求所制订符合中药特点控制中药质量技术规范。3.制订中药制剂质量标准目意义及标准:质量标准制订必需坚持质量第一,充足表现“安全有效,技术优异,经济合理”标准,以确保用药安全有效。第一节概述●质量标准分类1.国家药品标准（1）中国药典;（2）国家药品监督管理局药品标准（原部颁标准）。依据新药研究不一样阶段制订对应新药质量标准。根据《新药审批措施》要求,新药质量标准要经过三个不一样阶段:（1）临床研究用质量标准;（2）暂行或试行药品质量标准;（3）正式药品质量标准。第一节概述2.企业标准药品生产企业为确保药品质量制订企业内部标准。通常高于法定标准要求,关键指多增加了检测项目或提升了程度标准,作为创优、企业竞争,保护优质产品本身,严防假冒关键方法。第一节概述★质量标准特征药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。而质量标准在确保药品上述性质同时,本身又含有以下特征:1.权威性“药品管理法”要求,药品必需符合国家药品标准。2.科学性质量标准制订,需要有足够量试验次数,积累大量数据资料,其方法确定与程度制订均应有充足科学依据。第一节概述3.进展性质量标准是对客观事物认识阶段小结,即使国家标准也难免有不够全方面之处。伴随生产技术提升和测试手段改善,应对药品标准不停进行修订和完善。在申报新药中要求临床研究用质量标准、试行质量标准转为国家标准过程中均可不停完善。第一节概述★制订质量标准前提1.药品组成固定:处方药味及分量在制订质量标准之前必需取得真实、正确处方才可开始进行质量标准研究和试验设计。2.原料稳定:中药制剂质量标准制订之前,须制订药材和辅料质量标准。在临床研究及中试阶段以及后期生产,都要严格按药材质量标准所要求项目投料。3.制备工艺稳定:新药研制在处方确定以后,制备工艺稳定后,才可进行质量标准试验设计。第一节概述●质量标准研究程序依据法规制订方案`研究程序查阅相关资料试验研究制订质量标准草案第二节中药制剂质量标准关键内容★质量标准关键内容具体要求参考《中国药典》(现行版)。其内容以下。(一)名称包含汉字名、汉语拼音。第二节中药制剂质量标准关键内容(二)处方1.成方制剂应列处方;单味制剂为单一药味,故不列处方,而在制法中说明药味及其分量;制剂中使用药引、辅料及附加剂通常不列入处方中,在制法中加以说明。2.处方中药材名称:（1）凡国家标准已收载药材,一律采取最新版要求名称。（2）地方标准收载品种与国家药品标准名称相同而起源不一样,应另起名称。（3）国家药品标准未收载药材,应采取地方标准收载名称,应另加注明。第二节中药制剂质量标准关键内容3.处方药味排列依据中医理论,按“君、臣、佐、使”次序排列,书写从左到右,然后从上到下。4.处方中炮制品写法（1）处方中药材不注明炮制要求,均指净药材（干品）;（2）一些剧毒药材生用时,冠以“生”字,以引发重视;（3）处方中药材属炮制品,通常见括号注明,与药典方法不一样,应另加注明。5.处方量处方中各药材量一律使用方法定计量单位,重量以“g”为单位,容量以“ml”为单位,全处方量应以制成1000个制剂单位成品量为准。第二节中药制剂质量标准关键内容(三)制法1.制法项下关键叙述处方中药品共多少味（包含药引、辅料）。各味药处理简单工艺,对质量有影响关键工艺,应列出控制技术条件（如时间、温度、压力、PH值等）。保密品种制法可略（但申报资料中应有这部分内容）。2.属于常规或《中国药典》已要求炮制加工品,在制法中不需叙述,特殊炮制加工可在附注中叙述。3.制法中药材粉末粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示,不列筛号。第二节中药制剂质量标准关键内容4.通常一个品名收载一个剂型制法;蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸;制备蜜丸炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不一样,应要求一定幅度,但要求幅度不应过大,以免影响用药剂量。如“100g粉末加炼蜜100-120g制成大蜜丸”。5.单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料,按常规方法制作,不需经过多种处理,可不列制法,如珍珠粉胶囊。第二节中药制剂质量标准关键内容6.滴丸处理方法:水溶性基质:样品用水溶解,用乙酸乙酯、氯仿、正丁醇等溶剂提取。或者加热后用冰浴使基质析出,滤过,得滤液。脂溶性基质:用有机溶剂溶解,再用酸、碱水提取成份,或者加水加热溶解后,冰浴析出。第二节中药制剂质量标准关键内容四逆汤滴丸滴丸+水沉淀含甘草酸沉淀供试液酸化

滤过碱化、酸化精制析出80%乙醇溶解含生物碱滴丸滴丸+水滤液萃取液残渣供试液酸化滤过碱化乙醚、氯仿低温挥干酸水定容第二节中药制剂质量标准关键内容7.软胶囊处理方法软件囊剪开倾出内容物用甲醇、乙醇提取,取醇液蒸干适宜溶剂定容。软胶囊加水水蒸气蒸馏提取挥发性成份第二节中药制剂质量标准关键内容(四)性状制剂性状指成品颜色、形态、形状、气味等。外用药及剧毒药不描述味。第二节中药制剂质量标准关键内容(五)判别判别方法包含显微判别、理化判别。编写次序为:显微判别、通常理化判别、色谱判别。1.显微判别:应突出描述易察见特征。2.通常理化判别:（1）通常判别反应,如《中国药典》附录中已经有要求,照《中国药典》附录方法。（2）荧光判别通常应采取365nm波长紫外光灯,写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其她波长紫外光灯观察,应在括号内注明。第二节中药制剂质量标准关键内容3.色谱判别在复方制剂中最常见是薄层色谱判别。中药制剂中有与《中国药典》收载品种同一药味,通常尽可能采取与药材相同条件进行薄层色谱判别,描述也应统一。第二节中药制剂质量标准关键内容(六)检验1.先描述通则要求以外检验项目,其她应符合XX剂型下相关要求。2.通则要求检验项目要列出具体数据,或通则要求以外检验项目,其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。3.如对通则中某项检验有特殊要求需列出。第二节中药制剂质量标准关键内容(七)浸出物测定依据剂型和品种需要,依据《中国药典》现行版浸出物测定相关要求,选择合适溶剂和方法进行测定。并要求限（幅）度指标。第二节中药制剂质量标准关键内容(八)含量测定先写含量测定测定方法,再另起一行写含量测定程度要求。(九)功效与主治1.功效要以中医术语来描述,努力争取简明扼要。2.依据临床结果,如有明确西医病名,通常可写在中医病症以后。第二节中药制剂质量标准关键内容(十)使用方法与用量先写使用方法,后写一次量及一日使用次数。(十一)注意包含多种禁忌,如孕妇及其她疾患和体质方面禁忌、饮食禁忌或注明该药为毒剧药等。第二节中药制剂质量标准关键内容(十二)规格规格写法有以重量计、以装量计、以标量计等。(十三)贮藏系指对中药制剂贮存与保管基础要求。依据制剂特征,注明保留条件和要求。可注明“密封”、“置阴凉干燥处”和“避光”等。第三节中药制剂质量标准起草说明▲中药制剂质量标准起起草说明内容(一)名称命名总要求是明确、简短、科学,不用轻易混淆、误解和夸大名称,不应与已经有药品名称反复。另外,药品应以一方一名,即使是不一样剂型同一处方,应用同名称并加不一样剂型命名,(二)处方说明该药处方起源与方解（君、臣、佐、使）。如系保密品种,其处方需完整地列在起草说明中。第三节中药制剂质量标准起草说明(三)制法在此说明制备工艺全过程每一步骤意义,解释关键工艺各项技术要求含义及关半成品质量标准。列出在工艺研究中多种技术条件及方法对比数据、确定最终制备工艺及技术条件理由。(四)性状叙述在性状描述中需要说明问题。第三节中药制剂质量标准起草说明(五)判别在此说明中药制剂定性判别项目选定依据和方法1.判别项目选定,标准上处方各药味均应进行试验研究,依据试验情况,选择列入标准中。2.理化判别和色谱判别需列阴性对照试验结果,以证实其专属性,并提供有三批以上样品试验结果,以证实其反复性。药典未收载试液,应注明配制方法及依据。3.要求随资料附相关图谱。第三节中药制剂质量标准起草说明4.色谱判别所利用对照品及对照药材:（1）现行国家药品标准收载者可直接采取;（2）由植、动物提取需要说明原料科名、拉丁学名和药用部位;（3）化学合成品注明供给起源;（4）验证已知结构化合物需提供必需参数及图谱,并应与文件值或图谱一致,未知物要求提供足以确证其结构参数。（5）判别用对照品纯度检验可用薄层色谱法,点样量为判别常规点样量10倍量,选择两个以上溶剂系统展开,色谱中应不显杂质斑点。第三节中药制剂质量标准起草说明(六)检验检验是中药制剂质量关键内容,有多个检验项目,可依据不一样剂型作出要求。对于新药,必需作重金属、砷盐等有害物质考察,并提供检测数据。第三节中药制剂质量标准起草说明(七)含量测定1.药味选定首选处方中主药、珍贵药、毒剧药首选其君药建立含量测定项目应选中药制剂中有大毒药味也可依次选择臣药及其它药味第三节中药制剂质量标准起草说明2.测定成份选择测定有效成份测定毒性成份测定总成份测定易损成份测定专属性成份其她第三节中药制剂质量标准起草说明3.含量测定方法确定对测定方法选择应依据“正确、灵敏、简便、快速”标准,同时要考虑方法专属性、重现性、稳定性、适用性等。第三节中药制剂质量标准起草说明4.方法学考察内容⑴提取条件选择:应以能最大程度地提取被测成份、样品含量高、测定结果稳定为标准。⑵净化分离方法选定:标准为除去对测定有干扰杂质,又不损失被检物质。并应结合回收率试验。⑶测定条件选择:依据仪器性能和测试方法进行选择。选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好条件为测定条件。第三节中药制剂质量标准起草说明⑷空白试验条件选择:在不加试样情况下,根据试样分析步骤和条件而进行分析试验。空白试验是消除测定过程中系统误差一个关键手段。常见阴性对照法。⑸线性关系考察:首先确定样品浓度与定量信息是否呈线性关系;其次是确定线性范围,即合适样品量确定;再就是看直线是否经过原点,以确定用一点法还是两点法去测定并计算。标准曲线相关系数r值通常应在0。999以上,薄层扫描r值应在0。995以上。第三节中药制剂质量标准起草说明⑹测定方法稳定性试验:考察目是选定最好测定时间,⑺精密度试验:分光光度法及气相、液相色谱法应对同一供试液进行数次测定;薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测定,考察其精密度。用相对标准差（RSD%）来表示。⑻重现性试验:按确定含量测定方法,对同一批样品进行数次测定（平行试验最少5次以上）,计算相对标准差（RSD%）,通常要求低于5%。第三节中药制剂质量标准起草说明⑼分析方法灵敏度:指单位浓度（或量）与响应值比值。最小检出量是用信号强度为噪音强度两倍时样品量来表示。⑽回收率试验:考察含量测定结果正确度指标,回收率试验最少进行5次试验或三组平行试验,通常要求在95-105%之间,为反应试验波动情况,需计算RSD,RSD应小于3%。第三节中药制剂质量标准起草说明5.含量限（幅）度中药含量程度表示法:要求一定幅度中药含量程度表示法要求标示量要求下限第三节中药制剂质量标准起草说明6.含量测定用对照品⑴如为现行国家药品标准收载者可直接采取。但所使用对照品必需是中国生物制品检定所统一下发。如为现行国家标准以外品种则应提供对应数据资料验证。⑵对照品含量程度要求:合成品标准上要求99%以上,天然产物中提取对照品验证纯度应在98%以上,并提供含量测定方法和测试数据。第三节中药制剂质量标准起草说明(八)功效与主治说明药理试验及临床试验研究结果;制订功效与主治项理由。(九)使用方法与用量说明制订使用方法与用量项理由。(十)注意说明制订注意事项理由。(十一)规格规格要考虑与常见剂量相衔接,方便临床使用。(十二)贮藏说明贮存理由;需特殊贮存条件也应说明理由。第四节中药制剂稳定性研究●影响中药制剂质量稳定性原因中药关键为天然药品,本身存在很多不稳定原因,加上外界原因影响,常会加速这种不稳定改变。影响中药制剂稳定性原因通常分为三类。1.生物原因:2.物理原因:3.化学原因:第四节中药制剂稳定性研究1.生物原因:①由内外两种原因引发。②内在原因关键是药材本身存在活性酶,酶在适宜条件下,可使一些成份酶解或发生一些改变。③外在原因关键指细菌等微生物污染而引发霉变、腐变或其它变质而影响制剂质量。2.物理原因:物理原因是指在贮存过程中物理性能改变。3.化学原因:中药制剂成份较复杂,在一定条件下,成份本身或成份与成份之间常发生化学改变,而造成药品变质或影响疗效。第四节中药制剂稳定性研究●中药制剂稳定性考查内容剂型考察项目室温考察时间1.药材性状、判别、浸出物、含量测定、2年霉变、虫蛀2.注射剂性状、判别、澄明度、pH值、无菌、1年半热原、溶血、刺激性、含量测定3.合剂性状、判别、澄清度、相对密度、1年半(含口服液)pH值、含量测定、微生物程度检验4.糖浆剂性状、判别、相对密度、pH值、1年半含量测定、微生物程度检验第四节中药制剂稳定性研究剂型考察项目室温考察时间5.酒剂、酊剂性状、判别、乙醇量、总固体、1年含量测定、微生物程度检验6.丸剂性状、判别、溶散时限、水分、1年半含量测定、微生物程度检验7.散剂性状、判别、均匀度、水分、粉末细度、1年半含量测定、微生物程度检验8.煎膏剂性状(反砂、分层)、判别、相对密度、1年半(膏滋)溶化性检验、pH值、含量测定、微生物程度检验第四节中药制剂稳定性研究剂型考察项目室温考察时间9.胶囊、滴丸剂性状、判别、水分(胶丸不考评)、1年半(含胶丸)溶散时限、含量测定、微生物程度检验10.片剂性状、判别、硬度、崩解时限、2年含量测定、微生物程度检验11.流浸膏性状、判别、pH值、乙醇量、总固体、1年半含量测定、微生物程度检验12.浸膏性状、判别、含量测定、微生物程度检验1年半13.乳剂性状(乳析、破乳、分散粒度)、判别、1年含量测定微生物程度检验第四节中药制剂稳定性研究剂型考察项目室温考察时间14．颗粒剂性状(吸潮、软化)、判别水分、1年粒度检验、含量测定、微生物程度检验15．混悬剂性状(微粒大小、沉降速度、沉降容积比)、1年判别含量测定、微生物程度检验16．软膏剂性状(酸败、异臭、变色分层、涂展性)、1年半判别、含量测定、微生物程度检验皮肤刺激性试验17．膏药性状、判别、软化点、含量测定、1年皮肤刺激性试验18．橡胶膏剂性状、判别、拉力、含膏量、1年皮肤刺激性试验、耐寒、耐热性试验第四节中药制剂稳定性研究剂型考察项目室温考察时间19．胶剂性状、水分、判别、含量测定、2年微生物程度检验20．栓剂、锭剂性状、判别、融变时限、1年半pH值、含量测定、微生物程度检验21．气雾剂性状(沉淀物、分层)、判别、喷射效能、1年异臭、刺激性试验、含量测定、微生物程度检验22．膜剂性状、融溶时间、刺激性、pH值、1年含量测定、微生物程度检验第四节中药制剂稳定性研究（二）考察时间1.初步稳定性试验:（1）在临床试验用包装条件下,对三批中试样品于室温下进行考察;（2）考察时间为0月,1月,2月,3月共4次考察。第四节中药制剂稳定性研究2.稳定性试验:（1）在初步稳定性试验结果证实中试样品稳定基础上,药品在模拟市售包装条件下,置室温下,继初步稳定性考评后,即放置三个月再考评一次,然后每六个月一次。（2）考察时间0月,1月,2月,3月,6月,12月,18月,24月。（3）具体时间按多种剂型要求不一样考评时间进行选择。第四节中药制剂稳定性研究（三）考察方法1.留样观察法:将样品在正常室温条件下贮存,生产当月按各类剂型所要求稳定性试验检测项目逐步观察试验及统计,作为0月结果,然后按要求间隔时间再反复各项目考评,逐次统计结果,直至达成新药稳定性试验要求考评时间后,进行试验结果总结和结论。第四节中药制剂稳定性研究（1）低温法;2.加速试验方法:（2）恒温法;（3）升温法（变温法）。第四节中药制剂稳定性研究（四）结论1.稳定性试验报送资料,应包含试验方法、条件、内容、结果(数据)、结论、文件资料及对应图表。2.试验结果应有文字描述,不宜仅用简单“+”、“-”号或“符合要求”表示。3.申报生产时,应继续稳定性考察。标准转正时,确定使用期。第四节中药制剂稳定性研究●注意事项1.中药质量稳定性研究在现在尚处于起步阶段:（1）没有从以往研究中积累起坚实理论基础;（2）没有建立起一套完整成熟科学试验方法;（3）对中药新药研究稳定性试验仍然存在边探索边完善情况。第四节中药制剂稳定性研究2.中药制剂本身是一个复杂多个成份集和体,在质量控制上难以用一、二个成份含量来代表制剂全部质量含义。3.在测定含量方法中,有些是采取测定其分解后产物量来计算,这些方法用在稳定性研究上就无法说明制剂在贮存期间自行分解程度。第四节中药制剂稳定性研究4.中药制剂中大量物理性状改变是反应稳定性一项关键指标,但很多性状改变程度还较难有一个明确而统一判定标准。5.在稳定性研究加速试验中因为中药化学动力学基础微弱,中药制剂内成份又极为复杂,所产生反应往往也是一个复杂反应,不似化学品那么简单,所以利用现有部分加速试验方法也可能会离开实际情况较远。第四节中药制剂稳定性研究1.中药制剂质量标准内容及质量标准起草说明内容区分制订中药制剂质量标准同时,应编写起草说明,叙述列入正文内容理由、研究方法和内容。起草说明是对制订制剂质量标准具体注释,充足反应质量标准制订过程,有利于判定所定质量标准合理性及多种检测方法可靠性。例1.分析方案设计题护肝片质量分析方案设计组成:柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆制法:以上六味,经适宜煎煮、滤过、浓缩、干燥、粉碎、混匀,制颗粒,干燥,压制成片,包糖衣,即得。要求:请设计本品定性判别、检验及含量测定分析方法。定性判别:薄层判别:对方中五味子、猪胆粉、茵陈进