肝豆状核变性的临床分型及分级

关于肝豆状核变性的临床分型及分级第1页，课件共46页，创作于2023年2月概念

铜代谢障碍→脑基底节变性&肝功能损害

也称Wilson病(WD),Wilson(1912)首先描述患病率0.5~3/10万,我国较多见

临床特征:

神经系统表现:锥体外系症状、精神症状角膜:K-F色素环肝硬化\肾功能损害第2页，课件共46页，创作于2023年2月病因&发病机制Cu＋＋白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu＋＋α-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝脏肾脏角膜脑Cu＋＋WD基因13q14-21突变临床症状

P

型铜转运ATP

酶第3页，课件共46页，创作于2023年2月遗传:常染色体隐性人群杂合子频率1/100~1/200,家族史达25%~50%P型铜转运ATP酶

(WD蛋白)3个功能区金属离子结合区

ATP酶功能区跨膜区WD基因位于

13q14-21

多种突变型基因突变位点位于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常脑\肝\肾&角膜铜沉积自由基损伤结构功能改变P型铜↑病因&发病机制第4页，课件共46页，创作于2023年2月神经元显著减少\脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质亦可受侵病理病变累及肝\脑\肾&角膜等细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积肝脑角膜第5页，课件共46页，创作于2023年2月

HLD患者体内铜的异常沉着过程，众说纷坛，近代经Deiss、Sternlieb和Shikata等分别长期研究，按各年龄组患者的病理改变和临床表现，提出了病程分期的概念，对HLD的各种不同类型、不同时期发生的复杂多样的临床表现，作了比较合理的解释。故试以Deiss分期法为主，结合其他各家分期法，对比综述如下病理第6页，课件共46页，创作于2023年2月I期(肝铜蓄积期)：主要是游离铜在肝脏内逐渐缓慢地蓄积，弥散地分布于肝细胞浆内，而进入溶酶体内则较少。肝组织出现脂肪浸润和单小叶纤维增生，并可能产生无症状性或隐袭性肝硬变。II期(肝铜饱和释放期)：此期大多发生于5～10岁以上，游离铜在细胞浆内自轻度逐渐增至中等度的蓄积，并从细胞浆渐进入胞浆的溶酶体内，引起肝细胞弥散性坏死和显著的肝纤维组织增生。临床上可能出现代偿性肝硬变表现，也可能发生活动性坏死后肝硬变的征候。

第7页，课件共46页，创作于2023年2月III期(脑症状潜伏期)铜在肝脏外各组织尤其是脑内和角膜弹力层逐渐、缓慢地蓄积，临床呈现角膜色素环，但一般并不出现明显的神经精神症状。IV期(脑症状期)脑内铜沉积显著，临床出现缓慢进行的、以锥体外系统为主的各种脑症状。角膜色素环阳性，血清CP显著降低，尿铜排泄显著增加及胆汁铜排泄显著减少。V期（终末期）通过确切的、系统的强力驱铜治疗，临床症状缓解或显著缓解，称治疗后铜相对平衡期：或因治疗不当，肝、脑等重要脏器严重损害，进入终末期。

第8页，课件共46页，创作于2023年2月

WD由于铜沉积引起的病变在体内各脏器分布极为广泛，但无论是起病急缓、各脏器受侵的先后顺序和损害程度，不仅在不同的种族、家族其表现不一致，而且在同一家族的同胞之间也可截然不同。为便于临床诊断和鉴别诊断，有必要对不同临床表现的患者进行归纳、分型。杨任民教授(1983)通过对200例患者的临床表现、病理特征、实验室及特殊检查资料的系统研究，并结合国内外文献资料，对本病提出新的分型方法；1993年，对494例WD进行了归纳、分型，是迄今为止最为全面系统的分型方法。

分型第9页，课件共46页，创作于2023年2月1.潜伏型：占2.02％。又称无症状型、症状前期型。一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。2.脑型：占85.33％。以锥体外系症状起病，或病程中以锥体外系症状为主要临床表现者。2.1典型肝豆状核变性型：占29.34％。又称wilson型。发病年龄较轻，大多于7～15岁起病。临床以明显的肌僵直及较轻的震颤，并伴有较明显的肝脏损害为特征。本型患儿常有幼年一过性黄疸史，由于锥体外系征突出而肝症状易被忽略。晚期往往发生黄疽、中-高度腹水和严重肝功能损害。

分型第10页，课件共46页，创作于2023年2月2.2假性硬化型：占36.16％本型是由Westphal(1883)与Strümpell(1896)首先描述。故又称Westphal-Strümpell假性便化型，本型起病年龄较迟，大多数患者于20～35岁始出现症状，通常以震颤为主征，幅度较大。以四肢为最多见，并可侵犯头、下颌及躯干，震颤多为姿位性震颤，也可为并有意向性或静止性的混合性震颤。可伴有构音障碍，而肌僵直相对较轻。肝症状也较轻，一般至末期才出现较为明显的肝脏损害症状。

第11页，课件共46页，创作于2023年2月2.3扭转痉挛型：占14.26％。HaIl曾建议将少儿期发病、病程发展迅速、较短期内呈现典型扭转痉挛状态为特征的患者，称作扭转痉挛型。Thomella、Hall等曾认为本型接近于假性硬化型。但事实上扭转痉挛型的表现以肌僵直为主征，早期临床表现与典型肝豆状核变性型相似，但病程进展迅速且早期出现四肢挛缩畸形、语言障碍。

第12页，课件共46页，创作于2023年2月2.4舞蹈-手足徐动型：占5.37％。是指以舞蹈或舞蹈-手足徐动样运动为初发症状和主要表现，而早期无显著肝症状和震颤、肌僵直等其他锥体外系征的本病患者。本型多于儿童期起病，出现原本熟练的日常生活动作变得笨拙，并往往还出现挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼脸样面部不自主运动；或／及四肢多部位扭转、舞动等异常运动，睡眠后消失，酷似舞蹈病的表现。肌张力常减低，但亦可有轻度肌僵直。可单独表现舞蹈样动作，也可杂以手足徐动样不自主运动。

第13页，课件共46页，创作于2023年2月2.5精神障碍型：占2.07％。精神障碍型HLD是指以严重精神病样的精神症状起病或为主征，而神经症状和肝症状缺如或不明显的HLD患者。主要表现为狂躁或抑郁、有丰富幻觉或／及妄想、发生拒食、毁物、自伤、伤人等。2.6其他不自主运动型：据文献记载个别HLD患者、初发症状和主要临床表现为肌阵挛或投掷运动等不自主运动。本组以肌阵挛发作为主征者仅1例(0.21％)、投掷运动l例（0.21％）。一般均将后者归属于舞蹈-手足徐动型。

第14页，课件共46页，创作于2023年2月3肝型或内脏型：3.1腹型肝豆状核变性：占2.27％。本型以肝症状发病，症状急剧进行性加重，常在神经症状未出现前，于起病后2～4w内死于肝功能衰竭，临床难以与重症病毒性肝炎相区别，同胞中无本病患者时，常误诊为暴发性肝炎而难获确诊。3.2肝型：占7.26％。隐袭起病，表现为食欲不振、黄疸、腹水或脾功能亢进等肝脏损害症状，患者可较长时间仅有肝症状而无神经症状，但病程进展缓慢，有别于腹型，故称作肝型3.3肾型：占1.9％。以下肢浮肿、尿蛋白增多为首发症状而无神经症状及肝症状，属内脏型范畴。第15页，课件共46页，创作于2023年2月4.脑-内脏型但须注意以神经症状发病，晚期出现肝性脑病临床表现者仍应归属于肝豆状核变性型，而不用脑-内脏型。

*肝-脑型：占6.61％。多数患者在隐袭起病的食欲不振、黄疸、腹水或脾功能亢进等肝脏损害症状进行加重过程中，渐渐出现神经、精神症状，甚至出现肝性脑病，称作肝-脑型。

*肾-脑型：脑型HLD患者病程中出现肾脏损害症状，如蛋白尿或／及肾功能障碍者称作此型。

*肝-肾-脑型：占2.21％。肝-脑型患者同时有肾症状等，可称作肝-肾-脑型，这两型都属脑-内脏型范畴。

*肝-心-脑型：占1.43％。肝-脑型或脑型HLD患者，病程中同时合并心脏肥大、阵发性心动过速、Ⅱ°房室传导阻滞等明显心脏损害征候者称此型或心-脑型，亦属脑-内脏型。

第16页，课件共46页，创作于2023年2月5.脊髓型：HLD引起的脊髓型多见于10～20岁发病，临床以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为特征，少数呈四肢瘫；浅感觉一般正常，少数并发末梢神经病变，则呈现四肢末端套样浅感觉减退及远端肌萎缩，偶见震动觉、位置觉等深感觉减退。

肝性脑脊髓病型：脊髓型HLD，多数伴发不同程度慢性肝-脑综合征，亦可称为肝性脑-脊髓型。本型1949年才被发现，文献报道极少。6.骨-肌型：占2.07％。本组骨-肌型患者特点为：①发病年龄5～20岁，平均11.18岁；②病程进展缓慢，入院时平均病程4.81年；③早期较少并有神经症状和肝症状，以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为主征，随病程进展可出现锥体外系症状。

第17页，课件共46页，创作于2023年2月分级疗效评定标准：肝豆状变性疗效标准（据GoldesteinES）.(ScienficapproachestoClinicalNeurology,Philadelphia,Lead&Febiger,1977:1033～1050)第18页，课件共46页，创作于2023年2月0级：治疗后症状体征消失，肝功能和脑电图正常，能正常生活和工作。Ⅰ级：言语清楚或稍缓慢，步态正常或稍欠稳，上肢轻微震颤，肌张力轻度铅管样增高；或（及）轻度肝、脾肿大，肝功能正常范围。能自理日常生活及从事轻工作。Ⅱ级：言语缓慢，口齿稍欠清晰；四肢轻度挛缩，有较明显震颤或舞蹈样不自主运动；中～轻度肌僵直或肌张力减低，动作笨拙，吃饭、端水易洒落。或（及）肝、脾轻～中度肿大，肝功能正常或轻度损害。能在别人协助下料理部分日常生活。第19页，课件共46页，创作于2023年2月Ⅲ级：发音偏低，语调平，无抑扬，但能准确表达内容；吞咽稍慢，能喂饲半流汁或软食；四肢中度挛缩畸形，肌力Ⅳ_°～Ⅴ°。能扶持下站立及短距离行走，能独坐或半卧；四肢肌僵直显著或高度震颤。或（及）中度以上肝脾肿大、轻～中度腹水，中度肝功能损害。能在轮椅上生活，日常生活大部分或全部需人协助。Ⅳ级：发音低微，预言含糊不清，仅能讲几个单词或不连贯短句，家属可理解其部分内容；吞咽缓慢，能喂饲流汁或半流汁饮食，有时反呛；四肢重度挛缩畸形，肌力Ⅰ°～Ⅲ°。严重肌僵直或震颤，呈扭转痉挛状态。或（及）中度或高度脾肿大、腹水，严重肝功能损害。卧床不起，一切日常生活包括翻身在内全部需人协助。Ⅴ级：植物人状态或肝昏迷。不能言语，四肢重度挛缩畸形，无主动动作；或高度腹水，严重肝功能损害。第20页，课件共46页，创作于2023年2月疗效评价临床痊愈：经治疗后达0级者。显效：治疗后达Ⅰ级，或改善达Ⅱ级以上者。有效：治疗后达Ⅱ级，或改善达Ⅰ～Ⅱ级者。无效及恶化：治疗后改善不足Ⅰ及，或加重者。第21页，课件共46页，创作于2023年2月各种普适性量表在肝豆状核变性患者中疗效评价的应用

国外：2007年，波兰、德国、英国、法国等国家的学者，提出了对本病的神经系统评分（UnifiedWilson’sDiseaseRatingScale–aproposalfortheneurologicalscoringofWilson’sdiseasepatients）。此后又对该量表进行了部分的完善，增加了对肝脏及精神症状的评价内容。第22页，课件共46页，创作于2023年2月2009年4月，印度学者对本病提出了一种新的全面评定量表，该项量表分为两个部分，第一部分为肝脏、认知和行为、运动和骨骼肌肉方面全面的评价，第二部分为对神经系统症状行为异常较细致的评估，并通过对30例WD患者进行检测，分析了该量表的可信度。国内尚无此方面的报道，如何建立一种更为全面的WD患者疗效评价的适合中国人的量表？第23页，课件共46页，创作于2023年2月评价内容1.患者主观症状改善——通过各种量表检查2.客观指标与体征改善——临床检验指标与体检结果。第24页，课件共46页，创作于2023年2月主观评价——生存质量生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其适用的对象、范围和特点各异。生存质量量表根据测试的目的不同，生存质量测试量表通常分为普通量表和特异性量表两类。疾病特异性量表(diseasespecificinstrument)用来评估某一种疾病或某几种疾病患者的生存质量；普通量表(genericinstrument)则适用于评估某一类疾病。第25页，课件共46页，创作于2023年2月生存质量量表是进行生存质量研究的主要工具和手段。目前报道的生存质量量表就有数百种之多，其适用的对象、范围和特点各异。生存质量量表是评价患者生存质量的工具，根据测试的目的不同，生存质量测试量表通常分为普通量表和特异性量表两类。疾病特异性量表(diseasespecificinstrument)用来评估某一种疾病或某几种疾病患者的生存质量；普通量表(genericinstrument)则适用于评估某一类疾病。第26页，课件共46页，创作于2023年2月由于国内对生存质量的研究起步较晚，目前对此方面的研究对引进国外的生存质量量表。在引入量表时应注意以下几个方面：1.：生存质量量表是一个和特定的文化背景、价值观紧密联系的患者自我感觉的测量工具，所以在国外量表引进时翻译必须保证新量表与原量表的概念、语义上的等价，同时考虑文化适应。翻译改造的过程和结果应该写成报告，量表的翻译改造是否得到原作者的同意。2.量表条目翻译的等价性，即条目翻译成中文后含义应与原文吻合，并能用准确的语言将其回译，以保证表达通顺而又不失原意。第27页，课件共46页，创作于2023年2月3.量表的调查方式、测试范围和研究对象的选择等应与原表一致。国外的量表在国内应用时应经过信度、效度、反应度等多方面的心理测量学检验后方能使用。在报告中还应阐明所测定事物的定义、测量的对象、量表的模式和问题条目的格式及记分方法。4.单纯译出量表的内容、项目或者记分单是不够的，还要有准确翻译量表的应用指南、工作手册和基本文献等全套内容。第28页，课件共46页，创作于2023年2月对选择的量表必须有心理测量学考核，即考察所选量表的可行性、信度、效度与反应度是否达到可接受的水平。1.可行性，即量表的适用性，指测定者按要求完成量表的程度。常用接受率(>85％)、完成率(>85％)、完成时间、患者对量表的理解程度和满意程度等来评价量表指标应尽量减少，以保证患者有较高的依从性，如果依从性太低，则结果容易存在偏倚。量表一般设置在30个条目左右，测试平均时间控制在15—20min内，则比较合适。多余的量表和问题条目不仅会使依从性下降，而且将带来多重比较和数据缺失的问题。在收集的量表中，若条目缺失比例占10％以上时，则将该份量表作为无效量表处理；若研究对象中无效量表所占的比例超过25％，则表明整个数据资料的质量较差。量表的考核第29页，课件共46页，创作于2023年2月2.信度是指测定过程中的随机误差量，是被测定者在完成量表操作中的随机误差，为生存质量量表所测试结果的可靠程度或可重复的程度。信度检验主要包括：①重测信度：对于相同对象用同一生存质量调查表采用调查．再调查的方法，其中间隔适当的天数，然后分别就两次的结果进行一致性分析。在临床研究中，信度应在0．70以上。②分半信度：测试各条目间内在的一致性程度。③克朗巴赫系数a表示量表内在一致性系数应>0．8，表明条目间内在的一致性较好。第30页，课件共46页，创作于2023年2月

3.效度是量表所测试的结果符合被测者生存质量的真实程度。信度是量表本身的自我比较，而效度则是量表与外部标准(包括其它已被证明有效的工具)之间关系的评价。效度可分为：①内容效度，指量表的每一条目能否反映所想表达的内容，即受试者的理想是否与量表设计者的想象一致。内容效度的评估主要通过经验判断来进行。通常量表应包括5方面的内容(躯体、心理、社会、精神方面及生存质量总评价)，每方面至少要有4—5个指标。②准则关联效度，又称经验效度或统计效度(测验效度)：包括同时效度和预测效度，前者实际上是间隔时间为零的预测效度。两者都以测验分数和效度标准之间的相关系数来表示。预测效度是工具评定中最重要的、也是要求最为严格的指标。③结构效度指量表结构与测定结果吻合的程度。④表面效度是指在采用者(主试)或被试的主观认识上觉得工具有效的程度，不能算是真正的效度检验。第31页，课件共46页，创作于2023年2月4.反应度是指一份量表能否检测出生存质量微小变化的能力，实际上反应度也是效度的一种。通过动态生存质量测定，能够把具有不同疾病程度和／或干预性治疗程度的患者区别开来。第32页，课件共46页，创作于2023年2月

由于生存质量量表心理测量学的指标常因不同的评估时间，不同的疾病阶段而变化，而不同的个体对同一生活状态的感受也可能相关甚远，所以指标的稳定性较差。因此，在选择生存质量量表时，既不宜选用没有可行性、信度、效度、反应度等指标的量表，也不宜过于苛求过高的信度、效度与反应度，还要根据研究目的与可行性来选择。第33页，课件共46页，创作于2023年2月国内常用的生活质量量表1.SF-36：评价的8个方面，即生理功能(PF)、生理职能(RP)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(VT)、社会功能(socialfunctioning，SF)、情感职能(RE)、精神健康(MH)。另外还有健康变化(HT)，用于评价过去1年内健康改变。2.WHOQOL-BEAF：该量表能对生理领域、心理领域、社会关系领域和环境领域四个方面进行评估。3.其他：针对各个疾病所应用的各种量表。第34页，课件共46页，创作于2023年2月客观指标与体征评价1.肝脏功能的评价2.神经系统的评价第35页，课件共46页，创作于2023年2月目前采用的肝功能分级标准有三种，即：Child-Turcotte分级〔表1〕、

Child-Pugh分级〔表2〕、武汉会议分级〔表3〕。第36页，课件共46页，创作于2023年2月第37页，课件共46页，创作于2023年2月第38页，课件共46页，创作于2023年2月第39页，课件共46页，创作于2023年2月

上述三种肝功能分级方法一方面大致反映肝细胞群减少，肝脏微循环和代谢过程损害造成的肝脏储备功能低下，另一方面也反映了肝脏病变引起的全身变化，如营养不良、腹水及肝性脑病等。分别具有各自的特色，但也有不足之处。

1954年Child首先提出肝功能分级的概念，在此基础上，Child-Turcotte于1964年提出Child-Turcotte分级，即通常所称的Child分级。它以血清胆红素、血浆白蛋白、腹水、肝性脑病和营养为指标，估计肝功能状况，具有经典、简单、实用的优点，是目前国内外肝功能分级最常用的方法。第40页，课件共46页，创作于2023年2月

但是，在应用中，该方法具有以下缺陷：(1)营养状况及腹水为非量化指标，评价较为困难，受主观因素影响较大；(2)将相关指标分别列出，独立对待，以一项指标确定整个肝功能分级不够全面。白蛋白、腹水及营养状况是并存和相关的，不宜简单重复；(3)未能针对不同病因予以考虑，胆汁性肝硬变、肝炎后肝硬变及酒精性肝硬变在上述指标上有不同的反映，采用相同的标准不全面；(4)缺乏凝血酶原时间这一影响手术预后的重要指标；(5)血浆白蛋白、血清胆红素不敏感，白蛋白半寿期为2～3周，不能及时反映肝功能变化，同时，血浆制品的广泛应用易造成临床上的假象，影响了肝功能的准确评价。第41页，课件共46页，创作于2023年2月