：中国帕金森病消化道症状管理专家共识

最新：中国帕金森病消化道症状管理专家共识消化道症状是帕金森病常见的非运动症状。近年来帕金森病消化道症状的基础与临床研究均有新进展，尤其是肠道菌群参与帕金森病发病机制的研究，使帕金森病消化道症状日益受到重视。为更好地指导我国医师的临床实践，基于当前的循证医学证据，制订了《中国帕金森病消化道症状管理专家共识》。本专家共识旨在通过系统评价近年来国内外发表的帕金森病消化道症状领域相关循证医学研究证据，进一步规范我国帕金森病消化道症状的诊断治疗和全程管理。帕金森病(Parkinson′sdisease)是第二位神经退行性疾病，发病率逐年上升。帕金森病非运动症状可导致患者的生活质量下降、严重残疾和寿命缩短，值得更多关注。消化道症状是帕金森病常见的非运动症状之一。流行病学研究结果表明，超过80%的帕金森病患者受消化道症状的困扰，远高于健康人群[1,2,3]。此外，消化道症状，包括流涎、吞咽困难、胃轻瘫、便秘[4]，通常在帕金森病诊断前数年甚至数十年即可出现，提示其与帕金森病密切相关[5,6,7]。然而，帕金森病患者消化道症状的识别和管理尚未得到系统总结、尚未达成标准化共识。因此，关注帕金森病患者的消化道症状及给予规范的识别和管理具有重要意义。在此，我们将系统阐述帕金森病患者消化道症状的临床表现、评估手段和管理方案。本共识专家组依据2022年3月发布的中国制订/修订临床诊疗指南的 (InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety，MDS)2009年发布的帕金森病自主神经障碍评价量表的评论与建议 [9]、2018年发布的帕金森病及其他突触核蛋白病的自主神经功能障碍的治疗[10]，2020年发布的帕金森病非运动症状管理专家共识 (2020)[11]，MDS在2011及2019年发布的帕金森病非运动症状治疗循证指南[12,13]以及中国吞咽障碍评估与治疗专家共识(2017) [14]、胃轻瘫管理指南英文版(2013)[15]、中国慢性便秘专家共识意见(2019)[16]、中西医结合治疗早期帕金森病专家共识(2021) [17]、帕金森病自主神经功能障碍中西医结合诊治专家共识(2020) [18]，回顾2000年1月至2022年3月发表的文献资料，并检索国内外的主要电子数据库，包括Pubmed、EMBASE、CochraneLibrary、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库(ChinaBiology一、流涎流涎通常被定义为唾液过度蓄积或控制不良引起的外溢[19,20]。 [21,22]。研究手段的异质性是研究结果差异的原因之一。一项纳入518例中国帕金森病患者的横断面研究结果显示，晚发型帕金森病患者流涎的患病率高于早发型帕金森病患者。帕金森病患者生活质量问卷(Parkinson′sdiseasequestionnaire-8，PDQ-8)评估结果表明，流涎与生活质量下降显著相关[23]，甚至导致抑郁。唾液分泌和唾液吞咽是决定流涎的两大原因。吞咽肌群不协调、唾液吞咽减少导致唾液蓄积被认为是导致帕金森病患者流涎的主要原因 [24]。回顾性研究结果表明，有流涎症状的帕金森病患者，吞咽困难的比例高于无流涎症状的患者[19，23]。另外，某些药物的使用， [25,26,27]。 (一)评估1.流涎严重程度和频率量表(DroolingSeverityandFrequencyScale，DSFS)：是流涎的半定量评估工具，已在部分帕金森病研究中开展使用，能够反映流涎发生的频率与严重程度。量表分值为0~9分，评分≥3分表示有流涎，评分≥6分为严重流涎。2.流涎评定量表(DroolingRatingScale，DRS)：是2001年为评估帕金森病患者流涎情况制定的，分值为0~3分，分数越高流涎程度越严重。3.帕金森病流涎临床量表(SialorrheaClinicalScaleforParkinson′sdisease，SCS-PD)：同时评价流涎的频率、严重程度和对社会功能产生的影响[9，19]。分值为0~21分，分数越高，流涎程度、对社会功能产生的影响越严重。4.非运动症状量表(Non-MotorSymptomsScale，NMSS)：已被广泛用于帕金森病患者非运动症状评估。第19项问题有关流涎评价，但对流涎频率和程度没有精确评估。5.唾液收集[28,29,30]：受试者在测试开始前吞咽所有唾液，并保持坐位5min，头部前倾。后收集所有唾液并以0.01mg精度称量。6.记录患者的吞咽次数[31,32]：将麦克风固定在受试者的喉部，记录吞咽150ml水和休息30min时的吞咽次数。7.将牙科棉垫放在口腔内[33]：指导受试者在测试前吞咽所有唾液，后将牙科棉垫放置在口腔不同位置并保持5min。牙科棉垫在置入口腔前后均称重并计算唾液重量。15min后重复该操作，将两次连续评估的平均值作为最终值。其中5~7项在帕金森病流涎相关研究中被使用，以客观评估流涎的改善情况，而在临床中较少使用。 (二)治疗1.行为疗法：如嚼口香糖和建议患者在固定时间吞咽，可以帮助患者缓解流涎[32]。2.肉毒杆菌毒素(botulinumneurotoxin，BoNT)：局部BoNT注射是有效的治疗方法，由MDS[12，34,35,36,37,38,39]推荐3.抗胆碱能药物：抗胆碱能药物可以减少唾液的产生，但不良反应包括口干、尿潴留、便秘和视力模糊。口服格隆溴铵(每天2次，每次1mg)对帕金森病患者流涎有显著短期疗效[40]。异丙托溴铵气雾剂也可作为格隆溴铵的替代方案[33，41]。4.放射治疗：作为难治性病例的辅助治疗[42,43]，一项纳入28例受试者的研究结果显示，在腮腺和下颌下腺接受12Gy双侧放射治疗疗1个月后，帕金森病患者的流涎症状显著改善，这种效果可持续1年[42]。5.α-肾上腺素能阻滞剂：甲磺酸二氢麦角碱作为α-肾上腺素能阻滞剂可以减少流涎。纳入20例患者的单中心研究结果表明，甲磺酸二氢麦角碱对帕金森病相关流涎有显著改善，但研究例数较少，还需多中心、大样本的工作进一步证实[21]。6.中医中药：理中汤、归芍地黄汤、肾气丸、合缩泉丸加减、针灸等中医药方法在一定程度上可以缓解症状，可供选择[18，44]。推荐意见：(1)对于有流涎症状的帕金森病患者，根据临床需要采用DSFS、DRS、SCS-PD评估流涎的严重程度(B级推荐)。(2)对症状较轻的患者首先采用行为疗法，指导患者定时吞咽、嚼口香糖(B级推荐)。(3)非药物治疗：放射治疗只推荐作为难治性病例的辅助治疗(C级推荐)。(4)药物治疗：局部BoNT注射(B级推荐)；格隆溴铵、异丙托溴铵气雾剂等(B级推荐)；甲磺酸二氢麦角碱(C级推荐)；理中汤等中药制剂(C级推荐)。图1是如何评价和治疗流涎的详细流程图，以供参考。 (三)图1流涎评估与治疗流程图Figure1Flowofevaluationandtreatmentfordrooling二、吞咽困难吞咽被定义为食物经由口腔、咽喉和食管传送至胃部的过程。吞咽困难是指这种复杂的感觉运动系统损害、导致食物不能被安全有效地送达胃内[14，45]。吞咽困难临床常表现为：食物长时间停留在口腔内、食物黏在喉部、进食或饮水时出现呛咳。大约35%的帕金森病患者有主观吞咽困难，而吞咽造影检查(videofluoroscopicswallowingstudy，VFSS)等评估手段发现超过80%的患者存在客观吞咽障碍[46,47,48]。吞咽困难在疾病早期即可发生，但其严重程度通常较其他帕金森综合征轻[49]。吞咽过程分为3个阶段：口腔期、咽期、食管期。帕金森病患者中口腔期和咽期吞咽困难尤为显著，且其发生率随病程进展而增加[50]。帕金森病抗帕金森病药物的作用，而“关期”吞咽困难则被认为部分是运动障碍表现[38]。吞咽困难导致进食减少、营养不良、吸入性肺炎，是帕金森病患者重要死亡原因[24，51,52,53]，因此临床管理尤为重要。三叉神经、舌下神经、舌咽神经、迷走神经等参与吞咽过程[54]。口咽部肌肉僵硬和运动迟缓被认为是帕金森病相关吞咽困难的原因 [55]。左旋多巴和多巴胺受体激动剂对吞咽困难改善欠佳，提示非多巴胺能神经元退行性病变机制参与吞咽困难[50，54]。 (一)评估吞咽困难的评估包括问题筛查(量表法)、风险评估(检查法)、临床评估(非仪器评估)、仪器评估。1.吞咽障碍问卷(SwallowingDisturbanceQuestionnaire，SDQ)包含15个问题，吞咽困难特异性生活质量问卷(Dysphagia-SpecificQualityofLife，SWAL-QOL)包含44项提问，推荐用于评估帕金森病患者的吞咽障碍[9]。2.进食评估问卷调查(EatingAssessmentTool-10，EAT-10)是《中国吞咽障碍评估与治疗专家共识(2017年版)》推荐的评价方法。其与饮水试验结合可提高筛查的敏感度和特异度[14，56]。EAT-10有10项吞咽困难相关问题。每项评分分为4个等级，0分表示无障碍，4分表示障碍严重，总分在3分及以上视为吞咽功能异常。3.反复唾液吞咽试验：可评估反复吞咽的能力，与误吸的相关性高，是一种安全的筛查检查。4.饮水试验：通过饮用30ml水来筛查患者有无吞咽障碍及其程度，安全快捷。5.多伦多床旁吞咽筛查试验(Torontobedsideswallowingscreeningtest，TOR-BSST)：要求患者在清醒、能在支撑下坐直，并能执行简单指令的情况下，进行舌的活动、咽部敏感度、发声困难 (饮水试验之前、之后)检查以及50ml吞水试验[14]。6.容积-黏度测试(volume-viscosityswallowtest，V-VST)：测试时选择不同容积、不同稠度的食物，进行不同组合。完整测试共需9口进食，观察患者吞咽的情况，判断进食有无风险。7.VFSS和软喉式内窥镜吞咽功能检查(flexibleendoscopicexaminationofswallowing，FEES)是确定吞咽困难的“金标准”。根据MDS的意见，帕金森病患者吞咽困难的评估推荐以量表为主 [9]。 (二)治疗1.多巴胺能药物调整：对于存在症状波动相关的吞咽困难，要及时调整多巴胺能药物，具体方法参见《中国帕金森病治疗指南(第四版)》[57]。2.行为疗法：姿势改变、行为改变(例如，餐量减少和进食速度减慢)，以及增加膳食稠度可能对轻至中度吞咽困难患者有益[58,59]。3.生物反馈训练：呼气肌力训练和视频辅助吞咽疗法对帕金森病患者吞咽困难可能有效[60]。4.BoNT：在内镜下行食管远端注射BoNT能够改善帕金森病患者环咽肌松弛受损，进而改善吞咽困难[61]。5.左旋多巴：对左旋多巴是否直接改善吞咽功能(其作用包括改善姿势、呼吸和舌头运动)仍存在争议[54，62,63]。纳入7项研究的荟萃分析结果显示，左旋多巴仅改善少量液体的咽转运时间，且差异无统计学意义[54]。6.鼻胃管放置：如果吞咽困难严重，有较高的误吸及肺部感染风险，应及时放置鼻胃管。对留置鼻胃管超过4周的患者，建议予胃造瘘术，以确保充足的营养，并减少误吸的风险。经皮内镜下胃造瘘术对于严重和难治性吞咽困难是必要的，但是由于其为创伤性操作，在帕金森病中很少使用。7.中医中药：针灸治疗等中医疗法可供选择[44]。推荐意见： (1)对存在呛咳、进食障碍等吞咽困难症状的患者，首先推荐意见：SWAL-QOL和EAT-10问卷以及饮水试验、V-VST试验等评估吞咽困难程度及误吸风险(B级推荐)。(2)明确吞咽困难是否与症状波动相关。对于存在症状波动相关的帕金森病患者，要依据《中国帕金森病治疗指南(第四版)》调整多巴胺能药物(A级推荐)。(3)非药物治疗：对于轻中度吞咽困难患者，可以选择行为及饮食习惯改变、呼气肌训练(B级推荐)等；对吞咽困难严重患者应及时放置鼻胃管或行胃造瘘术(C级推荐)。(4)药物治疗：对食管远端环咽肌失弛缓者注射BoNT(C级推荐)。 (三)图2吞咽困难评估与治疗流程图Figure2Flowofevaluationandtreatmentfordysphagia三、胃轻瘫胃轻瘫的定义各不相同。目前，最广泛接受的定义是出现症状(包括顿饭)持续超过12周，同时闪烁扫描显示胃排空延迟，上消化道内镜检查未发现任何梗阻性病变[15，64,65,66,67]。帕金森病患者中胃轻瘫发生率缺乏准确数据。在一项使用闪烁扫描测量的研究中，帕金森病患者中70%~100%存在胃排空延迟[65]，其中部分患者胃排空延迟是无症状的，只有25%~45%的患者出现主观症状[68]。胃轻瘫可以发生在早期和未经治疗的帕金森病患者中，晚期帕金森病患者的患病率更高[65，69]。在帕金森病患者中，胃轻瘫导致营养不良、生活质量下降及左旋多巴吸收障碍。左旋多巴吸收下降会影响运动症状的控制。抗胆碱能及多巴胺能药物会导致胃轻瘫[70,71]。由于肌间神经丛 (外周)内的多巴胺通过D2受体对胃肠道运动起抑制作用，外周多巴胺能药物被认为可导致胃轻瘫等胃肠功能障碍[72]。而口服左旋多巴不会延迟帕金森病患者的胃部排空[73]。 (一)评估1.胃内镜检查用以排除机械性梗阻。2.症状评分：胃轻瘫主要症状指数(GastroparesisCardinalSymptomIndex，GCSI)是迄今为止最有效的针对胃轻瘫的问卷。GCSI包括3个分量表，得分为分量表得分平均数(0~5分)，得分越高，表明症状越严重[71]。3.胃排空：胃排空闪烁扫描是评估胃排空的“金标准”[71]。4.13C乙酸钠呼吸试验可以作为胃排空闪烁扫描的替代方法，优点是更加方便和无辐射[71]。5.无线运动胶囊被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于胃肠动力的检测[74]，优点是无创便捷，且评价结果可靠。其中3~5项在胃轻瘫管理指南英文版中推荐使用，而在神经科中较少 (二)治疗1.饮食调整：合理的膳食结构(低脂肪、低纤维、小容量、高热量)能有效缓解症状。2.外周多巴胺受体拮抗剂：如多潘立酮不通过血脑屏障，极少出现锥体外系症状，可用于帕金森病患者。但其有延长QT间期的不良反应，QT>470ms，女性患者校正QT>450ms时停止治疗[15]。需要注意的是，甲氧氯普胺的使用会产生锥体外系症状，帕金森病患者禁3.其他促胃动力药：伊托必利、莫沙必利和西尼必利是临床常用促胃动力药物。其中莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动药，能促进乙酰胆碱的释放，刺激胃肠道而发挥促动力作用，从而改善功能性消化不良患者的胃肠道症状。以上促胃动力药的心脏安全性明显提高，且不会引起锥体外系症状，可在帕金森病患者中使用。4.组胺H2受体拮抗剂：选择性组胺H2受体拮抗剂，如尼扎替丁、雷尼替丁等被认为可促进胃动力。其中尼扎替丁可改善帕金森病患者的胃排空障碍[75]。5.BoNT：幽门处注射BoNT可以显著缓解胃轻瘫患者的主观症状并改善客观评估指标，但仍缺乏充足的循证医学证据[76]。6.中医中药：二陈汤合平胃散、补中益气汤、益胃汤、针灸等中医药方法可供选择[18，44]。7.内镜下置管：胃轻瘫症状明显，导致无法进食的患者需要放置空肠管或予以肠外营养支持。8.深部脑电刺激：一项纳入16例帕金森病患者的研究结果表明，针对丘脑底核的深部脑电刺激可以改善胃排空延迟[77]。peroralendoscopicmyotomy，GPEOM)可用于药物治疗无效、需长期肠外营养的难治性胃轻瘫。GPEOM可提高胃轻瘫患者生活质量，是具有巨大发展潜能的治疗技术。而其在帕金森病患者中的安全性和有效性尚需验证。推荐意见：(1)当患者出现症状(包括过早饱腹感、恶心、干呕、呕吐、厌食、腹胀、上腹痛和无法完成一顿饭)时，要考虑胃轻瘫的可能。GCSI用于评估胃轻瘫严重程度(B级推荐)。推荐胃内镜检查排除任何机械性阻塞，对存在器质性病变患者积极治疗原发病(A级推荐)。(2)对明确胃轻瘫的患者，首先选择合理的膳食结构(A级推荐)；严重的胃轻瘫患者需放置空肠管或予以肠外营养支持(B级推荐)。(3)药物治疗：包括促胃动力药(伊托必利、莫沙必利、西尼必利、多潘立酮)(C级推荐)、尼扎替丁(C级推荐)、幽门处注射BoNT(C级推荐)、二陈汤合平胃散等中药(C级推荐)。图图。图3胃轻瘫评估与治疗流程图Figure3Flowofevaluationandtreatmentforgastroparesis四、便秘便秘表现为排便困难和(或)排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。排便次数减少指每周排便少于3次[16]。便秘分为慢性功能性便秘、器质性疾病相关性便秘、药物相关性便秘。其中慢性功能性便秘分为：正常传输型便秘(normaltransitconstipation，NTC)、慢传输型便秘(slowtransitconstipation，STC)、排便障碍型便秘和混合型便秘。 [78]。帕金森病患者便秘的发生率大约是健康对照组的3倍。一项纳入57例帕金森病合并便秘患者的研究结果显示，帕金森病患者中混合型便秘占66.7%、慢传输型便秘占21.0%、排便障碍型便秘占12.3%[5]。48%的帕金森病患者在出现运动症状之前发生便秘，其出现时间可先于帕金森病运动症状长达20年[79]，而便秘的严重程度随帕金森病进展而加重[80]。近年来有研究结果显示，肠道菌群失调在帕金森病的发生发展中起到重要作用。而粪菌移植能够重塑帕金森病患者失衡的肠道菌群，有效改善便秘症状。或许粪菌移植是未来有前景的研究方向[81]。帕金森病患者使用抗胆碱能药物会出现药物相关性便秘，而便秘也会影响帕金森病药物疗效。便秘患者胃排空及结肠运转时间延迟，肠道菌群失衡，影响左旋多巴吸收，干扰正常治疗效果，导致疾病波动，显著降低患者生活质量[82,83]。 (一)评估1.可以参考功能性便秘罗马Ⅳ标准作为便秘评估量表。虽然罗马Ⅳ标准在帕金森病中的效用还需进一步验证[9]，但由于其评估内容规范、便于实施，推荐用于帕金森病患者便秘的评价。患者需满足每周自发排便少于3次，且排便困难症状至少出现2项以上，至少出现6个月，过去3个月内存在便秘症状。2.肛门直肠指诊有助于排除肛门直肠肿物等器质性疾病，了解肛门括约肌功能。推荐用于器质性病变的排除。3.对有便血、粪便隐血、贫血等警报征象的慢性便秘患者，推荐针对性地选择肠镜检查以排除结肠器质性疾病。4.结肠传输时间测定：有助于STC的诊断。目前临床上应用最为广泛的是不透X线标志物法，而动力胶囊是新建立的方法。5.球囊逼出试验：球囊逼出试验利用带有球囊的导管置入直肠，嘱受试者在预设时间内将其排出。球囊逼出试验常用于排便障碍的筛查。6.肛门直肠压力测定：肛门直肠压力测定常用于肛门直肠生理功能的检测，可直观反映括约肌压力和肛门直肠的协调性。此方法操作简便、接受度高。7.排粪造影：排粪造影分为钡剂排粪造影和核磁排粪造影。钡剂排粪造影能直观显示直肠壁形态及盆底运动，而核磁排粪造影软组织分辨力强、辐射低。排粪造影对于鉴别器质性或功能性便秘具有重要作用。 (三)治疗1.注意便秘诱因：停止或者减少抗胆碱能药物的使用[11，84]、积极治疗原发病是继发性便秘治疗的基础。2.饮食生活调理：增加膳食纤维和水的摄入、增加运动、建立良好的排便习惯[16]等生活方式调整是便秘的基础治疗措施。3.排便训练和生物反馈治疗：对于NTC有益。4.益生菌：一项纳入120例受试者的随机对照试验结果表明，益生菌或发酵乳的摄入对帕金森病患者便秘症状有明显改善[85]。5.泻剂：渗透性泻剂是便秘患者的常用药物，在帕金森病患者中推荐使用[16，86]。乳果糖具有软化粪便和改善肠道微生态的双重作用 [16]。作为补救措施，番泻叶等刺激性泻剂可以短期、间断使用。因为刺激性泻药可能造成结肠动力减弱、结肠黑变病等，选择药物时最好考虑避免含有蒽醌类成分。6.促分泌剂：鲁比前列酮被美国、日本、瑞士、英国批准用于慢性便秘。鲁比前列酮能够有效缓解便秘症状。一项纳入54例受试者的随机对照研究发现，鲁比前列酮对帕金森病便秘有显著改善作用，整体不良反应轻微[87]，但其在国内尚未上市。7.中医中药：中西医结合可以缓解便秘症状[18]，比如种仁类通便药、泻火通便中药[16]。8.物理疗法：腹部按摩等物理疗法可以减少结肠传输时间，缓解便秘，且易于实施、没有不良反应，可作为帕金森病便秘的辅助干预措施 [88,89]