常见分子靶向药物治疗

一，分子靶向药物与肿瘤相关概论：目前一页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用目前二页\总数一百一十三页\编于二十二点传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显目前三页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病目前四页\总数一百一十三页\编于二十二点从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型目前五页\总数一百一十三页\编于二十二点TARGETSANDINHIBITORS目前六页\总数一百一十三页\编于二十二点HERtyrosine-

kinaseinhibitorsTargetingDysregulatedPathways

WithNovelAgentsApoptosisRassignalingVEGFsignallingHERsignalingTPApoptoticagentsFarnesyl-transferaseinhibitors

Anti-HER1/2MAbs

Tumor-activated

chemotherapy

Anti-VEGFMAbsVEGF-Rtyrosinekinaseinhibitors目前七页\总数一百一十三页\编于二十二点TheAngiogenesisHypothesis1-2mmAngiogenicSwitchSmalltumorNonvascular“Dormant”LargertumorVascularMetastaticpotential目前八页\总数一百一十三页\编于二十二点TumorCellSolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc.GrowthFactorsEGFCOX2Etc.HIF1aRECMIntegrinsMMPsRegulationofAngiogenesis

目前九页\总数一百一十三页\编于二十二点AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵袭微转移处于休眠状态明显的转移(肿瘤无血管)(血管新生开始)(肿瘤形成血管)(肿瘤细胞进入血管内)(远道种植)(再次形成新生血管)新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程目前十页\总数一百一十三页\编于二十二点TumourangiogenesisTumour4.Appearance

ofnew

tumour

vasculature1.Secretionofangiogenicfactors3.Endothelial

cellproliferation

andmigration2.Proteolyticdestructionof

extracellularmatrixSproutingcapillary目前十一页\总数一百一十三页\编于二十二点各种靶向治疗药物在中国的上市时间20002001200220032004200520062007美罗华MabThera希罗达Xeloda赫赛汀Herceptin格列卫Glivec易瑞沙Iressa特罗凯Tarceva爱必妥Erbitux恩度EndostatinAvastin目前十二页\总数一百一十三页\编于二十二点Molecular-targetedagentsunder

investigationinlungcancerPhaseIPhaseIIPhaseIIIApprovedGefitinibTarcevaAZD2171BortezomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF

TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumabAngiogenesisinhibitorsEGFR/HERinhibitorsOthermolecular-targetedtherapiesHKI-272目前十三页\总数一百一十三页\编于二十二点肿瘤治疗中新的细胞/分子靶向及药物TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活希罗达(Xeloda,Capecitabine)抗血管生成抑制剂endostatin，沙利度胺抗血管生成RNA构成酶(Angiozyme™)抗体：bevacizumab(Avastin)，IMC-1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂：vatalanib,，ZD6474，CP-547，632，SU6668，SU011248EGFR抑制剂抗体：cetuximab(Erbitux)，ABX-EGF酪氨酸激酶抑制剂：geftinib(Iressa®)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414法尼基转移酶抑制剂L-778，123，R115777Anti-HER2/neu赫赛汀(Herceptin)基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂

Bortezomib(Velcade)Anti-CD20美罗华(Rituxan®)PDGF-R抑制剂格列卫®(Glivec®)SRC激酶抑制剂Aurora激酶抑制剂MEK(信号传导)抑制剂CI-1040目前十四页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的分类1、抗体免疫偶联物由抗体和特异的效应分子连接形成作用靶点

分化抗原癌胚胎性抗原偶联物的种类化疗药物放射性核素毒素目前十五页\总数一百一十三页\编于二十二点单克隆抗体及其偶联技术以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上市的利妥昔单抗（rituximab）为重组嵌合抗CD20单克隆抗体，用于治疗淋巴瘤，标志着单抗已进入临床应用阶段。目前十六页\总数一百一十三页\编于二十二点

目前十七页\总数一百一十三页\编于二十二点单克隆抗体的性质鼠源性抗体：应用于人体后会产生强烈的HAMA反应，限制了鼠源抗体的临床应用嵌合抗体：为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成，完全保留了鼠源抗体的亲和力，同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc，并增强了抗体Fc段的效应功能。人源化抗体:利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区，构建成人源化抗体全人源抗体：利用人源抗体库、转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体，100%为人源序列

目前十八页\总数一百一十三页\编于二十二点单克隆抗体的性质鼠嵌合性人源性全人源%鼠蛋白100%25%<5%0%HAMA诱导+++++-半衰期shortlonglonglongADCC有效性++

+++

+++ND鼠源性单抗

“momab”人源性单抗

“zumab”

BevacizumabTrastuzumabNimotuzumab

人鼠嵌合单抗“ximab”

Cetuximab全人源单抗“

tumumab”

Panitumumab(Vectibix)EGFRIgG2单抗目前十九页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的分类2、封闭类抗体药物作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制作用靶点可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性药物：AVASTIN；爱必妥目前二十页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的分类3、作用于信号传导类药物作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的生长作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C

丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF-κB代表药物：格列卫，吉菲替尼；厄罗替尼；范德他尼。目前二十一页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的分类4、效应子杀伤类药物作用机理这类药物含有抗体的Fc片断，在与肿瘤细胞特异结合后，由Fc介导CDC、ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用靶点细胞表面的分化抗原目前二十二页\总数一百一十三页\编于二十二点靶向药物的分类5、抗独特性疫苗类抗体药物作用机理该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体，又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原作用靶点

CEA

神经节苷酯GD3或GD2目前二十三页\总数一百一十三页\编于二十二点6,纳米技术改造的药物靶向药物的分类目前二十四页\总数一百一十三页\编于二十二点二，临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用目前二十五页\总数一百一十三页\编于二十二点1,Rituximab－抗CD20单克隆抗体（美罗华）在恶性淋巴瘤中的应用可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断目前二十六页\总数一百一十三页\编于二十二点单克隆抗体技术的基本原理

单抗的制备先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞，应用细胞杂交技术与骨髓瘤细胞合二为一。这种杂种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性。杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度“单克隆抗体”。目前二十七页\总数一百一十三页\编于二十二点Rituximab的作用机制利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。

ADCC－激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC－抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用目前二十八页\总数一百一十三页\编于二十二点用法推荐剂量为每平方米体表面积375mg，静脉给入，并适合门诊用药。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如对乙酰氨基酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。推荐首次滴入速度为50mg/hr，随后可每30分钟增加50mg/hr，最大可达400mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr，每30分钟增加100mg/hr，最大可达到400mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。目前二十九页\总数一百一十三页\编于二十二点注意事项在与本药治疗的相关症候中，曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛。以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高。此时应当暂时停止使用本药滴注，并给予抗过敏药，或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药，症状均可减轻。由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人(如心绞痛，心律不齐或心衰)应密切监护。

目前三十页\总数一百一十三页\编于二十二点Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤研究方案N有效率%中位持续时间

CRPRRR随访时间有效时间TTPJaegeretalCHOP+Riruximab巩固41901010024.3NRNRSWOG9800同上84541872NRNRNRM39023MCP/R-MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM+Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT+PBSCT285545100NRNRNR目前三十一页\总数一百一十三页\编于二十二点Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗单药治疗有效率31～37％有效病人中位缓解时间8个月与CHOP联合有效率86～94％不良事件、进展和死亡风险分别下降41％、46％和30％目前三十二页\总数一百一十三页\编于二十二点联合Rituximab治疗侵袭性NHL研究方案N有效率%中位持续时间

CRPROS随访时间有效时间TTP102-10/U0715s联合CHOP3376189431NRNRLNH98-5联合CHOP202821193NRNRNRNCI/MGH/UM联合EPOCH208508512NRNRNCI/MGH/UM联合EPOCH14642185UHZ联合EPOCH3923466912NRNR初治复发难治目前三十三页\总数一百一十三页\编于二十二点淋巴瘤靶向治疗途径CD52CD22CD30CD25CD20CD80CD40HLA-DR以细胞表面抗原及受体为靶点的单抗以细胞间微环境为新靶点

AvastinThalidomi以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点

G3139CCI-779目前三十四页\总数一百一十三页\编于二十二点治疗性单抗的临床应用抗CD20单抗：Rituximab(创多项第一)

（FDA1998SDA2000）抗CD22单抗：Epratzumab抗CD52单抗：Campath-1H（2001）抗CD25单抗Ontak（1999）抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab

目前三十五页\总数一百一十三页\编于二十二点标记单抗偶联同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002-12131ITositumabBexxar2003-6FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL偶联毒素

Ontak（白喉毒素酶-抗CD25单抗，1999年FDA批准用于难治CTCL）单药治疗25例复发难治T-NHL-2005ASCOORR48%CR20%，中位PFS6个月71例既往接受过治疗CTCL-2003OslenORR21例CR2例目前三十六页\总数一百一十三页\编于二十二点2,AVASTIN－抗VEGF单克隆抗体可与VEGF特异结合的鼠源可变区人源IgG1的Fc片断目前三十七页\总数一百一十三页\编于二十二点作用机制阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。目前三十八页\总数一百一十三页\编于二十二点用法按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100ml的0.9%氯化钠注射液。阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。输液速度

首次应用阿瓦斯汀应静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。稳定性和保存

Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃，避光保存。不能冷冻，不能摇动。

稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。目前三十九页\总数一百一十三页\编于二十二点不良反应最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。常见不良反应为：乏力、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困难、静脉血栓、蛋白尿。目前四十页\总数一百一十三页\编于二十二点AVASTIN一线治疗转移性结直肠癌的双盲随机对照研究N＝813CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15安慰剂每6周为一周期CPT-11125mg/m2d1、8、155-FU500mg/m2d1、8、15LV20mg/m2d1、8、15AVASTIN5mg/kg每两周一次每6周为一周期目前四十一页\总数一百一十三页\编于二十二点结果安慰剂组AVASTIN组P病例数中位生存（月）风险比中位无进展生存（月）风险比总有效率 中位有效时间（月）41115.66.435％7.140220.3.6610.6.5445％10.4<0.001<0.001<0.01目前四十二页\总数一百一十三页\编于二十二点生存时间曲线目前四十三页\总数一百一十三页\编于二十二点AVASTIN联合5-FU/LV一线治疗转移结直肠癌N=1045-FU500mg/m2LV500mg/m2每周一次连用6周每8周重复5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN5mg/kg/2w5-FU500mg/m2LV500mg/m2AVASTIN10mg/kg/2w目前四十四页\总数一百一十三页\编于二十二点结果5-FU/LVAVASTIN5mg/kg10mg/kg病例数中位总生存（月）中位无进展生存（月）总有效率％3613.65.2173517.79.0403315.27.224目前四十五页\总数一百一十三页\编于二十二点Anti-VEGFApproachesandAgents:SummaryModifiedfrom:KowanetzandFerrara.ClinCancerRes.2006;12:5018-5022.EPCRecruitmentMigrationInvasionProliferationSurvivalMigrationPermeabilityLymphangiogenesisVasculogenesisVEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1MAPKMEKPKCAkt/PKBAkteNOSPI3-KSrcIMC-18F1BevacizumabVEGF-TrapIMC-1121bSunitinibVatalanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibVatalanibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibSunitinibSorafenibVandetanibMotesanibAxitinibAZD2171PazopanibmTORTemsirolimusEverolimus目前四十六页\总数一百一十三页\编于二十二点MonoclonalAntibody

单克隆抗体

Herceptin(Trastuzumab)3.Herceptin在乳腺癌治疗中的应用目前四十七页\总数一百一十三页\编于二十二点ThehumanFcdomainandkappaconstantregionsmaycontributetotheinfrequencyofhostantibodiestoRituxan

目前四十八页\总数一百一十三页\编于二十二点曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185

HER2抗体的互补决定区HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。

目前四十九页\总数一百一十三页\编于二十二点用法输液准备

应采用正确的无菌操作。每瓶赫赛汀应由同时配送的20

mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠单抗的浓度为21

mg/mL，pH

值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。根据曲妥珠单抗初次负荷量4

mg/kg或维持量2

mg/kg计算所需溶液的体积

：

所需溶液的体积=体重（Kg）x

剂量（4

mg/Kg负荷量或2

mg/Kg维持量）/

21（mg/mL，配置好溶液的浓度）所需的溶液量从小瓶中吸出后加250

mL

0.9%

NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。目前五十页\总数一百一十三页\编于二十二点在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。目前五十一页\总数一百一十三页\编于二十二点

化疗化疗+Herceptinp

中位生存时间20.325.10.046

1年生存率68%79%0.008

TTP4.6m7.4m<0.001

RR%3250<0.001化疗与Herceptin的疗效比较目前五十二页\总数一百一十三页\编于二十二点TrastuzumabAdministrationⅠAdministeredweeklyintheoutpatientsettingInitialtreatmentDose:4mg/kgIVInfusion:90minObservation:60minRequiresnopremedicationordoseadjustmentsHerceptininfusionsshouldnotbe:AdministeredormixedwithdextrosesolutionsMixedordilutedwithotherdrugsGivenasanIVpushorbolus目前五十三页\总数一百一十三页\编于二十二点TrastuzumabadministrationⅡSubsequenttreatmentsDose:2mg/kgInfusion:30min(iffirstdosewelltolerated)FollowinginfusionsyndromeGivesecondandallsubsequentdose(s)as90mininfusionObservefor60minGoto30mininfusiononcewelltoleratedInfusionsyndromerareafterfirstdose目前五十四页\总数一百一十三页\编于二十二点4,西妥昔单抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF和TGFα与EGFR的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效目前五十五页\总数一百一十三页\编于二十二点

EGFVEGFVEGFMabCetuximab

Mabagainst

EGF-R:

Active

inColorectal

and

Head&Neck

Cancer目前五十六页\总数一百一十三页\编于二十二点InhibitorsofthreetargetsVEGFEGF

andtheir…CombinationsEU6!!,KHAvastinMabIressaTarcevaAZDTKinhibitor

Cetuximab目前五十七页\总数一百一十三页\编于二十二点作用机制本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。目前五十八页\总数一百一十三页\编于二十二点CunninghamD,etal.NEnglJMed.2004;351:337-345.

西妥昔单抗+

西妥昔单抗

依立替康

（n=111） （n=218） P

值PR 10.8% 22.9% .0074TTP 1.5个月 4.1个月 <.0001总生存期 6.9个月 8.6个月 NSBOND结果目前五十九页\总数一百一十三页\编于二十二点皮肤毒性与疗效的相关性皮肤反应的等级患者数(%)有效率(%)mTTP(months)mOS

(months)032(14.7%)158(26.6%)299(45.4%)329(13.3%)

BOND研究:爱必妥™+伊立替康(n=218)CunninghamD…VanCutsemE.NEnglJMed2004目前六十页\总数一百一十三页\编于二十二点Cetuximab—临床研究NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合PC,GCb,andVC.二线治疗中,报道了docetaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)联合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治疗EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexed±cetuximab的疗效目前六十一页\总数一百一十三页\编于二十二点OPUSstudydesignCetuximab+FOLFOX-4400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksFOLFOX-4oxaliplatin85mg/m2+5-FU/FAevery2weeksEGFR-expressing

metastaticCRCStratificationfactors:ECOGPS0-1,2RTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicity目前六十二页\总数一百一十三页\编于二十二点Bestoverallconfirmedresponses(IRC)FOLFOX-4(n=168)Cetuximab+FOLFOX-4(n=169)CR0.6%1.2%PR35.1%44.4%*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)testOddsratio=1.516,p=0.064*

FOLFOX-4

Cetuximab+FOLFOX-4目前六十三页\总数一百一十三页\编于二十二点Efficacy:responserateallpatientsandECOG0-1stratum**Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test目前六十四页\总数一百一十三页\编于二十二点AssociationbetweenskinreactionsandresponserateCetuximab+FOLFOX-4,n=168(IRCdata)n=23n=59n=62n=24Maximumskinreactionsduringfirst21daysoftreatment*Therewerenograde4skinreactions目前六十五页\总数一百一十三页\编于二十二点目前六十六页\总数一百一十三页\编于二十二点目前六十七页\总数一百一十三页\编于二十二点目前六十八页\总数一百一十三页\编于二十二点5,IRESSA－EGFR阻断剂阻断EGFR的自我磷酸化，抑制生长信号的传导抑制有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性中位起效浓度为16.5ng/ml用于接受过含铂类方案化疗的局部晚期或转移性NSCLC目前六十九页\总数一百一十三页\编于二十二点IRESSA对细胞生长的抑制12010080604020细胞相对数0.00010.0010.010.11.010药物浓度目前七十页\总数一百一十三页\编于二十二点Ⅱ期多中心双盲随机研究N=425

试验39（既往接受过至少2周期含铂类方案化疗）

试验16（既往最多接受过2周期化疗至少一周期含铂类方案化疗）250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d目前七十一页\总数一百一十三页\编于二十二点结果

试验39试验16250mg/d500mg/d250mg/d500mg/d有效率%缓解时间中位疾病控制时间中位PSF中位生存11.81~8.82~43.62.06.018.41~53.22.7NC19.01~64.62.8NC目前七十二页\总数一百一十三页\编于二十二点6,Erlotinib，厄罗替尼（特罗凯）Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（至少先前有一个化疗方案失败）.目前七十三页\总数一百一十三页\编于二十二点Erlotinib—TRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII试验，1059初治病人，随机接受erlotinib(150mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客观反应无差异副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs43.2%).目前七十四页\总数一百一十三页\编于二十二点Erlotinib—TRIBUTE研究TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(mediansurvival,23vs10months;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)目前七十五页\总数一百一十三页\编于二十二点Erlotinib—TALENT研究TALENT研究，国际PhaseIIItrial，1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib（150mg/d）或安慰剂联合6周期GP方案Erlotinib＋GP没有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib组3/4度腹泻(6%vs<1%)和3/4度皮疹(10%vs<1%)发生率稍高.目前七十六页\总数一百一十三页\编于二十二点7.索拉菲尼(多吉美®，Nexavar®)

ANovel,Orally-ActiveMulti-KinaseInhibitorApprovedintheUSinDec2005foradvancedRCCInvitroinhibitorofC-Raf,wild-typeB-Raf,b-rafV600E,VEGFR-2/-3,PDGFR-b,c-Kit,andFlt-31Broad-spectrumanti-tumoractivityandinhibitionofangiogenesisinseveraltumorxenografts1SorafenibpreventedtumorgrowthinRCCVHL–/–xenografts,viainhibitionofangiogenesis21.

WilhelmS,ChienDS.CurrPharmDes2002;8:2255–22572.ChangYS,etal.ClinCancerRes2005;11:9011S

目前七十七页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼:多靶点多激酶抑制剂索拉菲尼是一种口服活性2-芳基尿素抑制与细胞生长密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1抑制多种与血管生成密切相关的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

目前七十八页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼在体外同时靶向抑制

肿瘤细胞增殖及血管生成WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109目前七十九页\总数一百一十三页\编于二十二点Sorafenib

400mgbid

n=451Placebo

n=452PrimaryendpointsSurvival(alpha=0.04)PFS(alpha=0.01)(1:1)

Randomizationn=903StratificationCountryEligibilitycriteriaConfirmed,advanceddiseaseClear-cellhistologyMeasurablediseaseFailedonepriorsystemictherapyinlast8monthsLow/intermediateriskMSKCCgroupsincludedECOGPS0or1GoodorganfunctionNobrainmetastasisPhaseIIITARGETs

TreatmentApproachesinRenalCancerGlobalEvaluationTrialStudyDesign目前八十页\总数一百一十三页\编于二十二点TARGETs

Single,PlannedProgression-FreeSurvival*AnalysisProportionofpatientsprogressionfree00.250.500.751.00Timefromrandomization(weeks)0612182436486066MedianPFS**Sorafenib=24weeksPlacebo=12weeksHazardratio=0.44p-value<0.00000154CensoredobservationPlaceboSorafenibEscudierBetal.Oralpresentation,ASCO,2005*Independentlyassessed**PFSanalysisperformedMarch,2005(datacut-offJan28,2005)目前八十一页\总数一百一十三页\编于二十二点TARGETs

OverallSurvivalatTimeofCrossover*EscudierBetal.Oralpresentation,ECCO13,2005*At220events,May31,2005**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0005PlaceboCensoredobservationSorafenibMedianOSSorafenib=NotreachedPlacebo=14.7monthsHazardratio=0.72p-value=0.018**Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival目前八十二页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼：治疗肝癌的Ⅲ期研究

（SHARP研究）一项国际、多中心、双盲、随机安慰剂对照的临床研究入组时间:2005年3月至2006年4月目前八十三页\总数一百一十三页\编于二十二点SHARP:研究设计次要终点：TTP索拉非尼组400mg2次/天n=299安慰剂组

n=303入选条件：晚期HCCChild–PughA级ECOGPS0–2预期生存≥12月主要终点OSTTSP随机化LlovetJM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA

ECOGPS=东部肿瘤协作组体力状态;OS=总生存;TTSP=症状进展时间;TTP=疾病进展时间目前八十四页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼显著延长晚期肝癌患者的OS中位总体生存时间:OS*索拉菲尼组=46.3周(10.7个月)

安慰剂组=34.4周(7.9个月)危险比=0.69(95%CI:0.55–0.88)P=0.0005808162432404856647280

时间（周）1.000.750.500.250索拉菲尼组安慰剂组总体生存率*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA目前八十五页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼延长TTP1倍1.000.750.500.250061218243036424854时间（周）无疾病进展生存率索拉菲尼组安慰剂组中位疾病进展时间:TTP索拉菲尼组=24.0周(5.5个月)

安慰剂组=12.3周(2.8个月)危险比=0.58(95%CI:0.45–0.74)P=0.000007LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA目前八十六页\总数一百一十三页\编于二十二点索拉菲尼组严重药物不良事件的

发生率和安慰剂组相当索拉菲尼

n=297安慰剂

n=302严重的治疗不良事件(%)5254与药物相关的严重的治疗不良事件(%)139LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA目前八十七页\总数一百一十三页\编于二十二点8,Vandetanib

(范得他尼，ZD6474,Zactima)

合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK等)。目前八十八页\总数一百一十三页\编于二十二点范得他尼Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300mg。2006年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。目前八十九页\总数一百一十三页\编于二十二点范得他尼—003号研究003号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9周和8.1周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存由范得他尼→吉非替尼为6.1个月,而由吉非替尼→范得他尼为7.4个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)目前九十页\总数一百一十三页\编于二十二点范得他尼—006号研究006号研究比较“多西他赛75mg/m2+范得他尼(100mg或300mg)”或“多西他赛75mg/m2+安慰剂”对127例ⅢB-Ⅳ期一线铂类化疗失败的NSCLC患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300mg组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼100mg组和TXT单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7周,17.0周和12周)。目前九十一页\总数一百一十三页\编于二十二点范得他尼—其他研究评价范得他尼联合紫杉醇(200mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4度的不良反应。目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC等。目前九十二页\总数一百一十三页\编于二十二点TrialsofAngiogenesisInhibitorsinNSCLC目前九十三页\总数一百一十三页\编于二十二点9,STI-571－格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶受体作用机制目前九十四页\总数一百一十三页\编于二十二点STI-571－格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec目前九十五页\总数一百一十三页\编于二十二点格列卫的临床应用－慢性粒细胞白血病N＝1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400～600mg/天急变期260例400～600mg/天目前九十六页\总数一百一十三页\编于二十二点结果慢性期加速期急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

目前九十七页\总数一百一十三页\编于二十二点胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1％超过30％是恶性的（即转移性或浸润性）对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c-kit目前九十八页\总数一百一十三页\编于二十二点胃肠间质肿瘤的Ⅱ期临床研究147例不能切除或转移的c-kit+患者400mg/天进展600mg/天600mg/天进展出组目前九十九页\总数一百一十三页\编于二十二点结果45403530252015105病人％4019139126PRSDPDUNK部分缓解病变稳定不确定性的PR肿瘤消退26-49％其它SD病变进展不祥目前一百页\总数一百一十三页\编于二十二点11，Sunitinib（索坦R）商品名：sutent®（pfizer）多靶点络氨酸激酶抑制剂（RTKs）Target：

1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，FLT3andRET

kinases临床主要临床应用：

1）转移性肾癌一线治疗

2）格列卫耐药的GIST目前一百零一页\总数一百一十三页\编于二十二点SUTENTHistoryFlk-1showntobeVEGF-R(Millaueretal.,Quinnetal.)DominantnegativeVEGFR-2Inhibitstumorangiogenesisand-grwothinvivo(Millaueretal.