NTproBNP脑钠肽临床意义731

NTproBNP脑钠肽临床意义2015731目前一页\总数四十六页\编于十五点认识NT-proBNP目前二页\总数四十六页\编于十五点生物学标志物与疾病肝功能肾功能肝癌前列腺癌心肌坏死心功能不全/心衰转氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌钙蛋白BNP目前三页\总数四十六页\编于十五点心力衰竭是各种不同病因心脏疾病发展到终期，心脏虽有足够的前负荷但由于心脏收缩功能障碍，导致收缩期排血能力下降，从而不能满足组织代谢需要而产生的一种综合征。临床上以心脏扩大，心室收缩末容积增加，射血分数下降，肺循环与（或）体循环淤血，以及组织血液灌注不足为主要特征，又称充血性心力衰竭。心衰的定义目前四页\总数四十六页\编于十五点心衰概述目前五页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP1988年日本学者TetsujiSudoh首次从猪大脑中分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或称钠尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷的增加，作为心功能紊乱最敏感和最特异的指标，BNP具有重要的临床意义。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），继而在美国ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推荐将血液BNP水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。（2007年）写入了中国心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南对此作了进一步的推荐。中国急性心力衰竭诊断和治疗（2010年）。2014年中国《心衰诊疗指南》肯定NT-proBNP临床应用价值。目前六页\总数四十六页\编于十五点前体pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP经肾脏代谢不经肾脏代谢心室：压力↑容积↑10877-1081-76

t1/2120分钟t1/222分钟前体原pepro-BNP134信号缩氨酸261：1（活性）active-BNP目前七页\总数四十六页\编于十五点上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年KuroskideBold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分离提纯1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准罗氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世2009年AHA心力衰竭指南对此作了进一步的推荐中国急性心力衰竭诊断和治疗（2010年）2014年中国《心衰诊疗指南》肯定NT-proBNP临床应用价值NT-proBNP大事记目前八页\总数四十六页\编于十五点6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP（B型利钠肽，32肽）——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。NT-proBNP心房细胞的组织表达较心室细胞丰富。但由于心室体积远大于心房，70－88％的BNP来源于心室细胞.除心肌细胞外，人体的大脑、肺、肾脏、大动脉及肾上腺还有低浓度的BNP释放。CNP（C型利钠肽，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多。利钠肽家族目前九页\总数四十六页\编于十五点BNP的生理功能作用于参与钠调节、维持血压动态平衡的组织促进尿钠排泄和利尿作用。扩张血管。拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP无生理活性，在BNP分泌时按1:1比例同时进入血液。目前十页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNPvsBNP生物稳定性：NT-proBNP半衰期相对较长（2小时），浓度相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适合早期诊断。BNP半衰期相对较短（22分钟），仅在了解病人即刻情况时较有价值。NT-proBNPvsBNP抗干扰性：NT-proBNP与BNP的交叉反应＜0.01%，特别适合于应用重组BNP治疗心衰病人时。

NT-proBNPvsBNP目前十一页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNPvsBNP体外稳定性：BNPNT-proBNP室温＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血浆标本中的稳定性实验比较NT-proBNPvsBNPNT-proBNP与BNP具有相似的临床意义，但NT－proBNP具有更高的检验价值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中浓度高（20倍）低生理活性无（不受药物BNP影响）有稳定性稳定稳定性差目前十二页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP的界值ICON研究（2006）荟萃分析（1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究（2）新西兰Christchurch医学院（3）荷兰Maastricht大学医院（4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊。罗氏法测定NT-proBNP，找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。目前十三页\总数四十六页\编于十五点研究背景：生产商建议125/450pg/mL截定点以排除在非急性条件下的HF。125pg/mL用于患者<75岁。99.7%敏感性51.7%特异性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75岁99.0%敏感性33.0%特异性89.7%NPVNT-proBNP的界值目前十四页\总数四十六页\编于十五点ICONSTUDY表明对于急性呼吸困难患者：300pg/mL,独立于年龄99%敏感性60%特异性98%NPV最佳的心衰排除截定点131159134385564无论年龄,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定点NYHAclass无急性

CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的严重程度2NT-proBNP的界值目前十五页\总数四十六页\编于十五点使用年龄分层的NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性诊断急性

HF:“三层截定点’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75岁(n=519)86%66%88%84%90%总共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50岁(n=183)准确性NPVPPV特异性敏感性最优截定点年龄分层NT-proBNP的界值目前十六页\总数四十六页\编于十五点处理灰区值：灰区值定义为介于‘排除’(300ng/L)和按年龄调整的‘纳入’NT-proBNP值之间。按年龄分层比起单个截定点减少了灰区值的结果。在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP结果灰区值原因的鉴别诊断很重要。NT-proBNP的界值目前十七页\总数四十六页\编于十五点ICON研究：急性呼吸困难患者NT-proBNP值位于灰区时，还应考虑以下疾病诊断患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支气管炎12(12%)急性冠脉综合征/胸痛12(12%)心律失常/心动过缓8(8%)肺癌(包括转移性)5(5%)焦虑症5(5%)肺栓塞3(3%)肺动脉高压1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值目前十八页\总数四十六页\编于十五点可引起NT-proBNP升高的常见疾病冠状动脉缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形综合征心肌炎中毒,如化疗心脏瓣膜病心房颤动或扑动先天性心脏病肺心病睡眠呼吸暂停肺动脉栓塞肺动脉高压

高排量(分流)贫血肾功能不全严重疾病细菌性败血症烧伤ARDS卒中NT-proBNP的界值目前十九页\总数四十六页\编于十五点无论是否诊断HF，灰区NT-proBNP值患者的预后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累计生存率LogrankP=.0010.700.750.801020纳入天数30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值目前二十页\总数四十六页\编于十五点

BNP和NTproBNP关键不同点特点

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32个氨基酸）

NT-proBNP（76个氨基酸）

生物活性

有

无半衰期

22分钟

120分钟清除机制

中性内肽酶，受体清除和肾脏清除

肾脏清除体外室温稳定性4小时

72小时以上(方法依赖性；标本采集

则BNP马上开始降解)CHF诊断合适的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰区值)

＞400pg/ml(诊断HF)年龄＜50岁

＞450pg/ml(诊断心衰)

年龄50~75岁

＞900pg/ml(诊断心衰)

年龄

＞75岁

＞1800pg/ml(诊断心衰)诊断试验

床边检测或实验室检测

实验室检测和新出的床边检测

是否受重组BNP药物影响是否NT-proBNP的界值目前二十一页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP注意事项及影响因素目前二十二页\总数四十六页\编于十五点哪些病理生理因素会导致BNP的升高：心室壁受压、牵拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴随着心内压力增高的所有心脏条件在很大程度上影响两种利钠肽，干扰对结果的解释——要针对每一位病人具体分析。检测时的影响因素。标本采集：无需固定体位和时间，但要避免剧烈运动（心率提高50%）——其基本不受体位改变和日常活动影响，且不存在日间、天间的生理学波动。月经周期对BNP没有显著的影响。建议：抽血前静息10-15分钟，最好固定采血体位。2）采血前要考虑治疗药物的影响。标本选择:选择血清/血浆（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法还可用全血——EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13%。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项目前二十三页\总数四十六页\编于十五点建议：使用血清。采血试管选择：玻璃或塑料试管。标本送检：尽快送检、尽快检测。虽然NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP，25℃可稳定3天，4℃稳定5天，-20℃或以上至少可以稳定10天，但要考虑样本蒸发影响。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项临床治疗措施的影响：要考虑治疗药物的影响。在血流动力学稳定的情况下/体积负荷最小时，才能客观地评价心功能状态。NT-proBNP检测不会受人类重组BNP（nesiritide）分子治疗的影响。饮食习惯如钠的摄入会影响到BNP水平

目前二十四页\总数四十六页\编于十五点由于BNP具有利钠、利尿、扩血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的作用。所以，凡是参与促进这一神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。同样，这些激素的拮抗剂及可使这些激素降低的药物，如ACE-I抑制剂、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度降低。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。除心衰外，其他伴随有心内压力增高的所有心脏条件（许多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房颤等都会导致BNP升高。心脏炎症性疾病、高血压伴左室肥大、肺动脉高压、急性或慢性肾衰、肝硬化腹水（水肿性疾病）、内分泌病症醛固酮增多症、肾上腺肿瘤、甲状腺功能亢进。

BNP/NT-proBNP临床应用注意事项目前二十五页\总数四十六页\编于十五点应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响——影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。年龄——随年龄增加而升高（＞60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。性别——女性高于男性（＜50岁）。肥胖（BMI＞30）——循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。肾功能影响——如果GFR＜60ml/min则要考虑调高cutoff值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP（也有研究评价影响相同）。BNP＞4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项目前二十六页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP在心力衰竭中的临床应用目前二十七页\总数四十六页\编于十五点冠脉血栓形成猝死心力衰竭死亡神经内分泌活化心肌缺血冠状动脉病变粥样硬化左心室肥厚危险因子高血压，高脂血，糖尿病，吸烟DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌丧失心室重构心室扩大NT-proBNP释放NT-proBNP是心功能变化的灵敏指标临床检测辅助判断避免目前二十八页\总数四十六页\编于十五点早期发现心力衰竭病人心衰患者的危险度分级心源性猝死的预测心衰患者的治疗疗效监测及预后评估急性呼吸困难的鉴别诊断急性冠脉综合症的预后评估心外科手术治疗术前、术中、术后的监测工具NT-proBNP的临床应用目前二十九页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP作为心力衰竭临床

诊断指标的优越性早期/轻度心衰往往没有心室结构的改变，症状也不明显。传统临床诊断比较困难，存在误诊率。无症状性心衰在临床上占很大比例。超声心动图检查往往还不能发现心室的改变。目前三十页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与慢性心力衰竭心衰的诊断和危险分级指导治疗评估心衰的预后目前三十一页\总数四十六页\编于十五点心衰概述依据左心室射血分数(LVEF)，心衰可分为LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留的心衰(heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HF-PEF)。根据心衰发生的时间、速度、严重程度可分为慢性心衰和急性心衰。在原有慢性心脏疾病基础土逐渐出现心衰症状、体征的为慢性心衰。慢性心衰症状、体征稳定1个月以上称为稳定性心衰。慢性稳定性心衰恶化称为失代偿性心衰，如失代偿突然发生则称为急性心衰。急性心衰的另一种形式为心脏急性病变导致的新发心衰。目前三十二页\总数四十六页\编于十五点

对有心衰症状但未治疗过的患者，使用利尿肽诊断心衰的流程图

体格检查，ECG,胸片,Echo

钠尿肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml

慢性心衰可能不大

诊断不确定

慢性心衰可能2008ESC心衰诊断治疗指南

目前三十三页\总数四十六页\编于十五点NYHA(纽约心脏病协会)心功能分级与NT-proBNP浓度的相关性NT-proBNP与慢性心力衰竭NT-proBNP能很好的反应慢性心衰的严重程度目前三十四页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与慢性心力衰竭按NYHA分级，不同分级的心衰患者的NT-proBNP水平组间比较△P＜0.05。均有统计学意义，说明随着心力衰竭的严重程度加重，NT-proBNP测定值增加。目前三十五页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP指导治疗常规指标

指导治疗NT-proBNP指导治疗常规指标

指导治疗NT-proBNP可用于心力衰竭的指导治疗NT-proBNP与慢性心力衰竭目前三十六页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与慢性心力衰竭NT-proBNP可用于心力衰竭的预后分析存活组死亡组NT-proBNP<5180pg/mlNT-proBNP>5180pg/ml目前三十七页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与急性心力衰竭心衰的诊断和鉴别诊断心衰的危险分层评估心衰的预后目前三十八页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与急性心力困难>有急性呼吸困难症状的病人病历，体格检查，CXR，ECG，NT-proBNP水平测定NT-proBNP＜300ng/mlNT-proBNP灰区NT-proBNP＞年龄截点NT-proBNP＞10,000ng/ml心衰不可能进一步评估非心源性的呼吸困难心衰有可能必要的临床相关性，要进行合理的分类和治疗心衰很可能进行合理的分类和治疗有心衰且很严重住院，严密监控图示：急性呼吸困难病人诊断流程目前三十九页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与急性心力困难急诊室处理的呼吸困难患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困难患者组群中有显著的升高，而在肺源性呼吸困难患者中升高不明显。因此NT-proBNP对于早期鉴别诊断心源性和肺源性呼吸困难具有至关重要的临床意义心源性肺源性目前四十页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP与急性心力困难床边快速检测全血NT—proBNP在急诊呼吸困难鉴别诊断中的应用放射免疫学杂志2011年24卷第4期急诊室处理的呼吸困难患者中，NT-proBNP在心源性呼吸困难患者组群中有显著的升高，而在肺源性呼吸困难患者中升高不明显。因此NT-proBNP对于早期鉴别诊断心源性和肺源性呼吸困难具有至关重要的临床意义目前四十一页\总数四十六页\编于十五点NT-proBNP在急性心力衰竭中的应用对于来急诊室就诊的急性呼吸困难患者，NTproBNP检测对排除和识别其中的急性心衰患者有较高的敏感性和特异性。但其最佳应用必须结合患者完整的病史、仔细的体格检查和有关NT-proBNP增高的鉴别诊断知识。根据欧美资料，在急诊室，用于排除急性心衰的NT-proBNP水平为300pg/mL以下，其阴性预测值为98%。采用年龄分层的NT-proBNP诊断截点（50岁以下,50–75岁和75岁以上者分别为450、900和1,800pg/ml)可减少较年轻患者的假阴性结果和老年患者的假阳性结果，从而使总的阳性预测值得到改善而不改变总的敏感性和特异性，可供我国当前使用参考。我国患者的数据有待于进一步研究确定。NT-proBNP可用于评估急性心衰的预后。临床过程中，NT-proBNP的持续走高，提示预后不良。-——《急性心力衰竭诊断和治疗指南》。小结与建议目前四十二页\总数四十六页\编于十五点慢性心衰时血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。用于门诊有症状的患者，建议125pg/ml以下作为“排除”心衰评价的截