NET的病理诊断天津

NET的流行病学NET命名与分类NET的分级、分期与预后中国NET病理共识-规范病理诊断内容1目前一页\总数四十三页\编于十五点

NET的总体发病率呈上升趋势6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中NET的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数.YaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.目前二页\总数四十三页\编于十五点

NET发病率增加的可能原因来自挪威登记项目的数据与SEER一致可能的原因：诊断技术进步对疾病的认识肿瘤筛查的增加环境因素饮食习惯的改变YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.HausoO,etal.Cancer.2008;113:2655–2664.目前三页\总数四十三页\编于十五点不同种族间原发NET的分布（SEER,USA)分布白种非洲裔亚裔/太平洋岛国印地安肺*29.47%17.16%15.67%22.80%胸腺0.41%0.15%1.25%0.00%胃5.89%5.72%7.21%11.40%十二指肠3.05%9.38%5.64%0.98%空肠/回肠*14.43%12.90%2.82%2.93%盲肠3.46%3.08%1.25%2.93%阑尾3.25%2.05%0.94%0.65%结肠3.66%5.57%3.76%7.17%直肠*13.41%26.39%39.18%32.57%胰腺6.50%5.28%7.84%6.51%肝0.81%0.73%0.31%2.28%其他15.65%11.58%14.11%9.77%*有统计学差异（P<0.001）YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.目前四页\总数四十三页\编于十五点

中国GEPNET发病及诊断情况目前尚无数据显示中国GEPNET的年发病率和不同部位肿瘤的分布情况。根据上海市CDC的不完全统计，2002年和2006年胰腺神经内分泌肿瘤的发病率分别为0.064/10万人，0.13/10万人。该数据低于美国的年发病率（0.336/10万人）人种差异导致本身发病率低？诊断技术不够完善？对NET疾病的认识不足？诊断术语使用不规范，人为造成病例数下降？目前五页\总数四十三页\编于十五点GEP-NET的发病部位小肠：44%结肠:21%直肠:15%阑尾：7%胃:7%ModlinetalCancer2003;97:2003目前六页\总数四十三页\编于十五点原发部位与生存7YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.中位生存期(数月)

部位局限病灶局部浸润肿瘤转移结肠261365肝脏501412胃1547113肺22715416直肠2909022胰腺1367724阑尾>360>36027胸腺1106840盲肠13510741小肠11110556十二指肠10710157目前七页\总数四十三页\编于十五点NET确诊时的情况远处转移局部扩散YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.局限性扩散性50%27%23%目前八页\总数四十三页\编于十五点

转移性NET的生存转移性NET的五年生存率与其它转移性肿瘤相似低分化NET：4%1高、中度分化NET：35%1肺：4%2结直肠,乳腺和前列腺：分别是11%,23%,和31%265%的转移性NET患者的生存期低于5年YaoJ,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072;JemalA,etal.CACancerJClin.2010;60:277-300.时间(月)生存概率00.81.001224364860728496108120中位生存时间分期月95%CI局部223208–238区域侵犯111104–118远处转移3331–35目前九页\总数四十三页\编于十五点NET流行病学NET命名与分类NET分化、分级、分期与预后相关中国NET病理共识-规范病理诊断内容10目前十页\总数四十三页\编于十五点NET诊断术语的演变NeuroendocrinetumoursAPUdomaCarcinoidtumoursKarzinoide1907196919282000OberndorferPearseMasson(WHO2000)2010Neuroendocrineneoplasm?(WHO2010)目前十一页\总数四十三页\编于十五点198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能完全转为WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。消化系统NET分类WHO标准的演变目前十二页\总数四十三页\编于十五点

WHO(2010)列举的可用的疾病名称食管/肛管胃壶腹部小肠阑尾结直肠肝外胆管/胆囊胰腺神经内分泌肿瘤G1√√√√√√√√神经内分泌肿瘤G2√√√√√√√√神经内分泌癌大细胞类型√√√√√√√√小细胞类型√√√√√√√√混合型腺-神经内分泌癌√√√√√√√EC细胞、产生5-羟色胺的神经内分泌肿瘤√√√√√√产生胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤）√√√产生生长抑素的神经内分泌肿瘤√√√节细胞副神经节瘤√√√√L细胞、产生胰高血糖素样肽和PP/YPP的神经内分泌肿瘤√杯状细胞类癌√√小管状类癌√√胰高血糖素瘤√胰岛素瘤√血管活性肠肽瘤√第一诊断第二诊断目前十三页\总数四十三页\编于十五点NET流行病学NET命名与分类NET分化、分级、分期与预后中国NET病理共识-规范病理诊断内容14目前十四页\总数四十三页\编于十五点判定NET恶性潜能的主要标准组织病理学

分化好分化差增殖活性

G1G2G3肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM分期）

食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠目前十五页\总数四十三页\编于十五点Histopathology:welldifferentiatedHistopathology:poorlydifferentiated组织病理学目前十六页\总数四十三页\编于十五点NET分化程度与生存期YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.00.81.001224364860728496108120时间(月)高分化中度分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义目前十七页\总数四十三页\编于十五点

WHO胃肠胰腺NET的分级(2010)

NETG1

NETG2NECKi-67(%)≤2 320 >20核分裂/10HPF<2

220 >20

*10HPF:高倍视野=2mm2,在有丝分裂密度最高的区域，至少评价40个视野(放大倍数：40倍).**MIB1抗体;核标记最高的区域，2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比.18目前十八页\总数四十三页\编于十五点Ki67计数量化的几种手段系统性的规定人工观察一定数量的肿瘤细胞（例如500-2000），最密集处，然后计算阳性比例。使用电脑数字图像分析系统，计算阳性细胞的比例仅仅以“目测”的方式大致评估阳性细胞比例。目前十九页\总数四十三页\编于十五点Ki67计数结果必须是一个明确的百分比值，从而反映所选计数区域的平均情况，而不是给出一个范围值。目前二十页\总数四十三页\编于十五点根据分级评估分类最简单的评估增殖系数的方法即是计算核分裂像，这一方法也被一致的认为在NET完整病理学报告中是必须的。目前二十一页\总数四十三页\编于十五点核分裂像应该计算50个视野下的核分裂数而核分裂像的报告则是10个高倍视野下的核分裂像值(2mm2)。目前二十二页\总数四十三页\编于十五点高倍视野换算目前二十三页\总数四十三页\编于十五点转移性GEP-NET:

核分裂像计数与Ki-67指数之间的关系20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology.2009;40:1262-1268.目前二十四页\总数四十三页\编于十五点

WHO/ENETS/AJCC分级与生存的关系GradingproposalforNET*GradeMitoticcount(10HPF)Ki67index(%)G1<2≤2G22-203-20G3>20>20RindiG,etal.VirchowsArch.2006;449:395-401.RindiG,

etal.VirchowsArch.2007;451:757-762.PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250SurvivalTime(mo)0.00.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vsG2

G1vsG3

G2vsG3P=0.040

P<0.001

P<0.001*ENETSandAJCCgradingsystemN=193目前二十五页\总数四十三页\编于十五点ENETS有关GEP-NEN的分期标准WHO和NCCN采用的AJCC/UICC标准《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见》建议中国的临床医生可参考使用WHO2010标准pTNM分期RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNMClassificationofMalignantTumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;2009.26目前二十六页\总数四十三页\编于十五点TNM分类相似：胃十二指肠空肠回肠结肠直肠

WHO,UICC/AJCC(2009)与ENETS(2006/2007)TNM分类的比较

RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNMClassificationofMalignantTumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;2009.TNM分类不同:阑尾胰腺27目前二十七页\总数四十三页\编于十五点上消化道NET的分期与预后PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.28N=202病例:胃

(48),十二指肠(23),胰腺(131);n=193.生存时间(月)IvsII P=0.227IvsIII P=0.048IvsIV P<0.001IIvsIII P=0.171IIvsIV P<0.001IIIvsIV P=0.0040501001502002500.00.81.0累积生存率一期二期三期四期欧洲NET学会

肿瘤分期目前二十八页\总数四十三页\编于十五点NET流行病学NET的命名与分类NET的分级、分期与预后中国NET病理共识-规范病理诊断内容29目前二十九页\总数四十三页\编于十五点2010中国病理专家共识2010年11月，在北京召开了中国胃肠胰腺NET病理专家共识会，有来自国内的8名专家经过讨论而达成了共识。发表于“中华病理学杂志”（2011）根据共识意见：规范胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断诊断依据主要参考WHO（2010）分类参考WHO（2010）对NET功能诊断和TNM分期意见30目前三十页\总数四十三页\编于十五点规范化的病理报告中应包含的信息311.标本类型：手术标本或穿刺标本2.（标本的解剖学）部位3.肿瘤大小（至少包含最大直径）*4.肿瘤浸润深度、血管脉管累及情况*5.与肿瘤的TNM分期相关的病理学资料*6.肿瘤距切缘的距离*7.肿瘤分级（G1、G2或G3）Ki-67标记指数（核分裂指数）8.嗜铬粒蛋白（CgA）染色9.突触素（Syn）染色10.和功能有关的免疫组化染色（在特定情况下，insulin、gastrin等）11.诊断（根据WHO分类标准，2010）：部位+神经内分泌瘤1级/2级/神经内分泌癌+第二诊断*在穿刺标本中不必进行目前三十一页\总数四十三页\编于十五点根据是否有症状进行NET的分类既往神经内分泌肿瘤可以根据症状和免疫组化分为：功能性或非功能性有症状或无症状WHO（2010）分类的相关界定：功能性NET的诊断必须根据患者是否有相应症状进行判定功能性NET的诊断诊断必需由临床医生根据患者的临床表现进行诊断，免疫组化染色结果对功能性NET诊断不具有意义。32目前三十二页\总数四十三页\编于十五点病理诊断的变化病理诊断中无需包括肿瘤的功能状态对于有特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素时才可用激素后加“瘤”（“oma”）的诊断名称，如胃泌素瘤、生长抑素瘤等如果只有IHC证实瘤细胞存在某种激素而无临床症状时，应诊断为“NET，IHC染色有胃泌素（生长抑素）产物”对于多个肿瘤有不同的组织形态和分级，应分别予以诊断目前三十三页\总数四十三页\编于十五点神经内分泌肿瘤的组织病理学瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞质中等量，核圆形，深染，染色质分布较均匀，无明显核仁；细胞排列方式多样，可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见目前三十四页\总数四十三页\编于十五点小细胞神经内分泌癌的组织病理学癌细胞小或中等大小，形似淋巴细胞，大小约为成熟淋巴细胞的2倍，胞质少；弥漫性生长或呈巢状构象核分裂像常见，坏死较常见约1/4的病例可见少量（<30%）腺癌或鳞癌成分目前三十五页\总数四十三页\编于十五点大细胞神经内分泌癌的组织病理学肿瘤细胞大，细胞异型性明显，胞质较丰富，核空泡化明显，常见明显核仁瘤细胞呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列常见灶性坏死。须有两个神经内分泌标记（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断Makino.A.etal.VirchowsArch(2006)448:644–647目前三十六页\总数四十三页\编于十五点混合性腺神经内分泌癌（MANECs）肿瘤由腺癌和神经内分泌癌两种成分组成，每种成分至少占30%预后较单一成分的癌要差BaruchBrenneretal.JCO,2004,22(13):2730-2739目前三十七页\总数四十三页\编于十五点Kl