研一上课分子细胞学

粘附分子与疾病粘附分子的病理生理粘附分子在心血管病理过程中的作用粘附分子在生长发育中的作用粘附分子在肿瘤转移中的作用粘附分子在炎症、凝血、组织损伤修复中的作用粘附分子在免疫反应的调节作用粘附分子的病理生理

粘附分子在心血管病理过程中的作用（一）CAM与心肌缺血-再灌注损伤（MIRI）在心肌缺血-再灌注后不同时间，不同CAM的作用不同①再灌注后20mim，多形核白细胞(PMN)上的L-选凝素可很快从激活的细胞表面释放，造成白细胞的滚动状态，这是白细胞与内皮细胞粘附的先决条件。随着再灌注时间的延长，PMN表面β2整合素（CD11/CD18）的表达上调（4h）

②随着再灌注时间的延长，内皮细胞表面P-选凝素（20mim）、ICAM-1(1h)和E-选凝素（4h）的表达上调，心肌细胞表面也出现ICAM-1的表达

间接-通过β2整合素与EC的ICAM-1结合

③滚动的PMN

直接-与EC的E-选凝素结合

机械堵塞作用

→PMN与EC粘附

损伤因子作用

细胞毒作用•

机械堵塞作用：

堵塞Cap→“无复流现象”

•

损伤因子作用：

PMN释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞使其损伤

•

细胞毒作用：

PMN跨内皮细胞迁移→通过β2整合素/ICAM-1途经与心肌细胞粘附，直接释放细胞毒性介质造成其损伤

•

应用选凝素、β2整合素和ICAM的单克隆抗体在不同动物MIRI模型中均显示了心肌坏死程度减轻，血清CPK活性降低等。表明：抗粘附分子治疗可成为临床预防MIRI的有效途径

（二）CAM与动脉样硬化（AS）在人AS病变部位内皮细胞上VCAM-1表达上调，通过VCAM-1/α4β1整合素途径募集单核细胞，单核细胞又可激活内皮细胞而诱导其上的VCAM-1、ICAM-1、E-选择素等的表达，以使更多的单核细胞润。在人AS病变进展时，某些细胞表面AM的表达则选择性地下调或夹失，最近研究发现，AS病变部位巨噬细胞上CD11b和CD18表达下调

（三）CAM与血栓形成急性心梗，不稳定心绞痛等疾病的病理变化均有血栓形成的参与。在血栓形成的多个环节中，血小板聚集、血小板与纤维蛋白原的结合、血小板与白细胞的结合均为细胞粘附过程，这其中涉及β1整合素、β3整合素、P-选凝素等AM。β3整合素是血小板聚集的最后共同通路，应用αⅡbβ3受体拮抗剂作为一类度的抗小板药物治疗急性心梗等疾病•

粘附分子在生长发育中的作用在胚胎发育分化的过程中，细胞粘附分子的表达具有严格的时相性，这种时相性表达可决定胚胎细胞间的相互作用，在细胞的生长，分化和组织的构建中发挥重要作用（一）介导细胞间的识别（二）促进细胞增殖和分化（三）控制细胞迁移•

粘附分子在肿瘤转移中的作用

目前已知肿瘤转移是个复杂的过程（连续），并具有高度选择性，其间涉及肿瘤细胞之间和肿瘤细胞与宿主组织之间一系列复杂的相互作用，参与该过程的有多种基因产物，如CAM，基质分解酶、细胞运动因子、血管新生因子、生长因子等。现已证实，肿瘤组织中有多种细胞外基质成分和CAM的改变，且肿瘤细胞还能诱导周围ECM发生有利于肿瘤细胞生长和转移的重构，这些改变赋予了肿瘤的侵袭和转移能力

（一）肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离

原因：肿瘤细胞表面钙粘素（如E-）表达↓、细胞之间粘附性↓

基因转染实验证实：钙粘素可限制或逆转肿瘤的转移行为

（二）肿瘤细胞穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴S或血液S

“内向侵袭”

CAM介导

肿瘤细胞--------与基底膜、ECM粘附→释放蛋白酶→降介ECM、破坏基底膜→通过细胞移动→血循环

（三）肿瘤细胞在血循环中的移动

①肿瘤细胞ICAM-1表达↓，而血中SICAM-1表达↑→封闭αLβ2的作用→LC、NKC识别瘤细胞能力↓→

②肿瘤细胞→通过自身粘附或与纤维蛋白沉积物结合→瘤血栓→逃避免疫监视→

③通过整合素家族中的GPⅡb/Ⅲa的介导与血小板粘附→肿瘤细胞逃避免疫监视→

（四）肿瘤细胞与易位器官EC的选择性粘附

转移性肿瘤细胞在易位器官穿过血管壁的第一步是与血管内皮细胞的特异性粘附，已证明是由CAM介导的。而且肿瘤细胞转移所具有器官特异性与不同器官血管内皮细胞表达的AM不同有关

易转移入

皮肤黑色素瘤（表达α4β1）---------肺

（原因：肺血管EC上VCAM-1表达非常丰实）

易转移入

胃Ca、结肠Ca（表达sle寡糖）---------肝

（原因：E-选凝素主要分布在肝脏）（五）肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质

“外向侵袭”

肿瘤C从Cap和小V进入组织

①→通过表达的整合素粘附分子、CD44、LM受体等介导→与内皮下基底膜（SEM）成分粘附→在细胞因子、生长因子诱导下→肿瘤细胞产生蛋白酶（金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶）→降介SEM成分→肿瘤外向转移→肿瘤细胞生长、分裂、血管生成→转移灶

②直接穿过内皮细胞→肿瘤外向转移→肿瘤细胞生长、分裂、血管生成→转移灶

•

粘附分子在炎症、凝血、组织损伤修复中的作用

（一）AM在炎症反应中的作用AM在下列过程中参与：WBC在Cap中的滚动、WBC的激活、WBC与血管内皮细胞的粘附、WBC穿血管游走AM在急性炎症、慢性炎症性疾病均发挥作用，而且还是移植排异反应的始动因素①AM介导WBC与内皮细胞相互作用→炎症细胞浸润②AM介导LC与抗原提呈细胞之间相互作用→激活TLC→效应细胞→对移植物细胞的杀伤反应•

因此人们试图使用阻断粘附的方法治疗炎症性疾病。有：

①特定粘附分子的单抗

②合成的粘附分子配体的多肽

③人工合成的作为选凝素配体的寡糖

（二）AM在止血和凝血中的作用

血小板是参与止血，凝血和血栓形成过程的主要效应细胞，其与内皮下基底膜及血浆中粘附蛋白之间的粘附和血小板相互之间的聚集，是由多种粘附分子参与的过程。

GPⅡb/Ⅲa（三）AM在组织损伤修复中的作用

•组织损伤→炎症反应→EC、WBC的AM表达↑→WBC粘附、游出→清除病菌、坏死组织→有利于再生、修复

•组织修复过程中多种细胞的游走是纤连蛋白与其受体结合介导的锚着依赖过程。

单核-巨噬