H型高血压的防治进展徐希平

H型高血压的防治进展徐希平目前一页\总数四十六页\编于十三点从

“单纯追求降压达标”

到

“优化联合控制多重危险因素”从“降压是硬道理”到“减少心脑血管事件是硬道理”目前二页\总数四十六页\编于十三点有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路胡大一，徐希平(中华内科杂志2008；vol.47;No.12)伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为”H型”高血压。Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteine(Hcy)levels,aredefinedasH-typehypertension.

目前三页\总数四十六页\编于十三点OUTLINESHcy与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据大型RCT研究引起的争议Meta分析和争议的化解高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究目前四页\总数四十六页\编于十三点Hcy与脑卒中和冠心病事件显著相关

BMJ,2002;325;1202-1206目前五页\总数四十六页\编于十三点HCY与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24目前六页\总数四十六页\编于十三点在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的：评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用方法：巢式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，39165人平均随访期：6.2年病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对LiJetal.2009(paperunderreview)目前七页\总数四十六页\编于十三点谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％（P<0.0001）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.目前八页\总数四十六页\编于十三点北美食品中强制添加叶酸

显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation.2006;113:1335-1343.目前九页\总数四十六页\编于十三点NORVIT

研究:

主要终点事件（复合心血管事件）BønaaKHetal.NEnglJMed2006;availableat:.

GroupRateratio95%CIpFolicacidandB12vs

nofolicacidandB121.08(0.93-1.25)0.31B6

vsnoB6

1.14(0.98-1.32)0.09Folicacid,B12,andB6

vsplacebo1.22(1.00-1.50)0.05NORVIT

研究结论:补充叶酸可能增加心血管事件风险目前十页\总数四十六页\编于十三点HOPE-2

研究

主要终点事件（复合心血管事件）

Folicacid,vitaminB6andB12supplementationvsplacebo

TheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)2Investigators.NEnglJMed2006;availableat:.EndpointActivetherapyPlaceboRelativerisk(95%CI)pPrimaryoutcomen(%)519(18.8)547(19.8)0.95(0.84-1.07)0.41HOPE2研究结论:补充叶酸不能够降低心血管事件风险目前十一页\总数四十六页\编于十三点CommentsonNORVITStudy（TheNorwegianVitaminTrial）2X2FactorAnalysisFolicacid+B12B6

Folicacid+B6+B12PlaceboFollow-upduration:

40monthsinaverageMajorEndpoint:

Non-fatalandfatalmyocardialinfractionandstrokeevents

Findings:Infollow-upstudy,placebogroupshowedsimilarprobabilitiesinmajorendpointstothoseinfolicacidgroupandInfolicacidplusB6group,majorend-pointsshowedincreasingtrendthanthatinplacebogroupNEnglJMed2006;354:1578-88.

NORVIT

研究剖析关于NORVIT的点评2×2析因设计叶酸＋B12B6叶酸＋B6+B12安慰剂随访时间:

平均40月主要终点:

非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的复合事件结果在随访中，安慰剂组主要终点事件与叶酸组及维生素B6组相似在叶酸加B6组，主要终点事件与安慰剂组比较有增加的趋势目前十二页\总数四十六页\编于十三点NORVIT研究结果讨论结果提示将B6与叶酸/B12同时服用可能有副作用主要终点发生率组间没有差异整个试验期间只观察到98例脑卒中，而且分成四组，试验把握度严重不足加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872,2.6%）低于安慰剂组（27/943,2.9%），但没有统计学差异（右图是复合终点）目前十三页\总数四十六页\编于十三点NORVIT

数据再分析研究结论：

没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险

大剂量叶酸/B12与B6长期联用有可能增加心血管事件风险NEnglJMed.2006;355:207-209目前十四页\总数四十六页\编于十三点HOPE2主要结果NEnglJMed2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组：2.5mg叶酸、50-mgVB6和1mgVB12主要结果：主要终点复合事件两组间无显著差异治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）目前十五页\总数四十六页\编于十三点补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析目前十六页\总数四十六页\编于十三点目标研究的标准筛选流程308项备选相关目标文献PubMed(1966Jan-2006July-2007Apr)15项全文评选目标文献RandomizedControlledTrails8项纳入荟萃分析目标文献文献摘要审查除外293项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐））终点例数审查除外7项重复报道１项；非脑血管病终点报道５项；中风发病例数过少１项Liemetal593Lonnetal5522Bonaaetal2815Zoungaset315Wroneetal510Righettietal88Marketal3318Tooleetal3680目前十七页\总数四十六页\编于十三点荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wangetal.Lancet2007;369:1876-82目前十八页\总数四十六页\编于十三点荟萃分析确认

补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物标记物对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险－补充叶酸可以用于脑卒中一级预防目前十九页\总数四十六页\编于十三点HOPE2数据再分析确认

叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中25%Stroke.2009;40(4):1-9致残性卒中目前二十页\总数四十六页\编于十三点HOPE2数据再分析确认

叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke.2009;40(4):1-9最新报道目前二十一页\总数四十六页\编于十三点3318例受试者，治疗组：每日叶酸800g＋VB66mg＋VB1218g＋其他维生素＋多种金属元素对照组：安慰剂随访6年治疗组脑血管疾病死亡减少37％[RR=0.63,CI0.37-1.07]AmJEpidemiol.1996;143:658

我国林县RCT研究结果37%目前二十二页\总数四十六页\编于十三点亚太地区脑卒中发生率(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000Reference:AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJandMensahG.2004.Geneva.WHO.Figuresarenotage-adjusted.Allagesincluded目前二十三页\总数四十六页\编于十三点脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外1:228%25%8-10mol/L*对比观察脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病高血压高胆固醇血症血浆Hcy水平第1位5:119%3%15mol/L**1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618目前二十四页\总数四十六页\编于十三点与HOPE2基线叶酸水平比较HOPE2基线血清叶酸水平均值为27.6nmol/L佛力II期基线血清叶酸水平均值为13.6nmol/L二者相差一倍以上目前二十五页\总数四十六页\编于十三点与HOPE2基线Hcy水平比较HOPE2基线tHcy均值12.2mol/L佛力II期基线tHcy均值15.1mol/L，差距为2.9mol/L

HOPE2基线tHcy水平12.1目前二十六页\总数四十六页\编于十三点我国Hcy平均水平高于西方人群基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、B12、B6基本处于正常水平；Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L;高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L;高同型半胱氨酸率74.8%NEnglJMed.2006；13:206目前二十七页\总数四十六页\编于十三点Hcy升高加重高血压病人

心脑血管并发症危险GrahamIMetal.JAMA.1997;277:1775-1781目前二十八页\总数四十六页\编于十三点中国人群研究同样表明：

HCY+高血压

双重危险因素显著增加国人脑卒中事件HuoYetal.2008(paperunderreview)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002目前二十九页\总数四十六页\编于十三点绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4orover12%3:20%None:17%1:27%Woman2:24%4orover8%3:22%None:19%1:26%Man2:25%AmJHypertens2000;13(Suppl1):S3–S10目前三十页\总数四十六页\编于十三点我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%中华内科杂志2008；vol.47;No.12

北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618目前三十一页\总数四十六页\编于十三点降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用

10%Reduction

inBP10%Reduction

inTC+45%Reduction

inCVD=“BecauseCVDriskfactorsinteractwitheachother,moderatereductionsinseveralriskfactorscanbemoreeffectivethanmajorreductionsinone..”

–EurHeartJ.2004;25:484-491.Lancet.2005;365:434-441.

目前三十二页\总数四十六页\编于十三点降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ2003;326;1419目前三十三页\总数四十六页\编于十三点ACEI与叶酸在心脑血管事件

预防中的协同作用

JAMA.2008May7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3yrsoffollow-up；ThecombinationofACEIandfolicacidfurtherreducedCVDeventsby19%.目前三十四页\总数四十六页\编于十三点RespondersNon-RespondersToxicRespondersIndividualDifferenceofDrugResponsesPatientsTreatedwiththeSameMedicationOftenUnpredictable!药物基因组学研究Genes?Environment?AdverseDrugReaction目前三十五页\总数四十六页\编于十三点MTHFRC677TGenotypes

FrequencyandRelationwithHcyinChineseCellBiochemFunct.2008;26:352-8;HypertensRes2007;30:585–592;ArchMedRes.2008;39(1):125-30.;MolGenetMetab.2001Jun;73:188-95P=0.000P=0.000MTHFRC677TTTGenotypesLietal,underreview(2008)目前三十六页\总数四十六页\编于十三点EffectofTheEnalapril/FolicAcidTabletsonHypertensionorHHcybytheMTHFRC677TGenotypesP=0.35P=0.006ThegreatestreductionwasinTTgroup.CCCTTT MTHFRC677TGenotypesPercentreductioninhypertensionorHHcyLietal,underreview目前三十七页\总数四十六页\编于十三点

依那普利叶酸片

降低tHcy水平

降血压

升高叶酸水平

显著降低脑卒中MTHFRC677T目前三十八页\总数四十六页\编于十三点依那普利叶酸片与依那普利用于

伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人脑卒中预防的

多中心随机双盲对照研究

ChinaStrokePreventionTrial(CSPT)胡大一

MD，FACCEnalapril-folic-acidorEnalaprilforEssentialHypertensionwithHyperhomocysteinemiainStrokePrevention,aMulti-center,Double-blindRCTinChina.目前三十九页\总数四十六页\编于十三点简介

针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题，我国有自主知识产权创新药上市后RCT里程碑式的研究拟全国300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心IV期临床评价研究入选15000例H型高血压(伴随Hcy升高的原发性高血压)受试者以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约4年（发生1000例脑血管事件为止）评价依叶长期服用对中国人群预防其它CVD终点的优势严格RCT设计，依照国际规范实施主要论文将在国际最权威医学杂志发表为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据为ACEI类药物联合用药研究、修订我国CVDs防治指南提供依据

目前四十页\