张丽霞-神经康复患者药物治疗的影响修改版

张丽霞-神经康复患者药物治疗的影响修改版第一页，共87页。目的探讨药物应用对神经康复的患者起到积极和消极的作用对于某一疾病状态，了解多少药物剂量可以影响疾病状态以及对于个体神经康复具有潜在含义考虑到一种或多种危害，认识到药物治疗对这些损害以及对个体神经康复的潜在影响了解药物治疗相关问题以及影响个体神经康复的其他问题相互合作治疗的重要性第二页，共87页。

中枢神经退行性病变临床用药

第三页，共87页。帕金森病帕金森病是一种主要在黑质中多巴胺能神经细胞群逐渐丧失的进展性疾病。第四页，共87页。主要表现：静止性震颤、自主运动控制障碍。伴随有心血管疾病、肠活动力下降、认知障碍等并发症。还会出现感情缺陷，包括沮丧和其他情感障碍。第五页，共87页。药理学治疗方法：主要是提高脑部相关区域多巴胺能的功能。前期：主要是左旋多巴（多巴胺的前体物质），只能提高存留神经元多巴胺能功能，对多巴胺能神经细胞群逐渐丧失无效。此外还有一些抑制多巴胺分解、增加多巴胺释放以及多巴胺能激动剂均有相似效果：第六页，共87页。表1：治疗帕金森病促进多巴胺能活性的药物转为多巴胺促进多巴胺释放的药物减少多巴胺分解的药物多巴胺能激活剂左旋多巴金刚烷胺卡比多巴阿朴吗啡恩他卡朋<抗震颤麻痹药>溴麦角环肽托卡朋普拉克索司来吉兰(食欲抑制药)罗平尼咯丙基麦角灵第七页，共87页。

患者不同阶段的表现及药物干预

早期：表现为精细活动的改变，动作迟缓、僵硬、书写困难，尤其是有震颤、动作控制缓慢病史的，当出现轻度的屈曲姿势以及写字过小症，内科医生对此病做出早期的诊断。后期：日常活动困难、运动徐缓步态、末梢震颤。第八页，共87页。患者与医生共同制定药物治疗方案（见药物表）：非自主运动副作用是运动障碍早期：多巴胺促效药（不会引起运动障碍，但是改善体征是有价值的）疾病进展期：左旋多巴认知障碍的老年患者：联合治疗。第九页，共87页。药物治疗方案一旦确定，医生和患者均会注意到其效果，在下一次用药之前药效逐渐消失。关于这一点，康复治疗梯队的医生认为是患者康复治疗结合抗帕金森病药物治疗改变了药效时间以及释放能力。第十页，共87页。主要问题：帕金森病治疗后５年波动，运动障碍、认知改变。这些并发症机制可能既与疾病本身有关也与药效相关。第十一页，共87页。运动障碍波动形式：运动能力下降在每次药物剂量结束前，患者每次给药开始有好的效果，在药效结束的前30分钟到1个小时作用消失，而运动障碍是峰值剂量的并发症，有时候在药效结束时也会出现该症状。第十二页，共87页。治疗师的职责：1、了解药物治疗的利弊2、了解震颤和运动障碍是关键3、利用药效作用的时间，确定最佳治疗时间、频率以及治疗对患者的耐受4、意识到运动提高代谢，增加的代谢率将更快的消耗药物作用5、在两次药效之间可能会出现疾病的症状，这只是剂量问题，不是基底部进一步损伤的结果第十三页，共87页。癫痫发作癫痫是脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、精神、意识、植物神经功能异常的一种疾病。第十四页，共87页。抗癫痫药物副作用：困倦、共济失调、眩晕，认知障碍。（最可能在刚开始给药、增加药物剂量时出现，而突然停药可能导致类癫痫症状）第十五页，共87页。表3抗惊厥剂乙酰唑胺酰胺咪嗪氯硝西泮乙琥胺非氨酯加巴喷丁拉莫三嗪奥卡西平苯巴比妥苯妥英扑痫酮硫加宾托吡酯丙戊酸氨己烯酸第十六页，共87页。有经验的临床医生对于有癫痫史的患者必须为下次发作做好准备，并且意识到药物治疗的副作用。第十七页，共87页。药物治疗的主要目的：控制癫痫症状。药物的干预方法：以一种药物开始，不成功，第一种药物逐渐减少添加第二种药物或联合应用。药物的效果：增加伽玛氨基丁酸的抑制效应，强直后增强效应减少，减少癫痫的扩散以及调节Na+、Ca2+通道，所有的结果均是减少大脑的非正常电活动冲动。抗癫痫药物的选择：主要依赖于癫痫的形式或者特殊体征的诊断。第十八页，共87页。常用的抗癫痫药物——丙戊酸。丙戊酸副作用：恶心、呕吐、脱发、震颤、疲劳、眩晕和头痛。加速患者癫痫症状缺失，血糖刺激胰岛素分泌增加，随之体重增加。长期的使用会增加成人骨的再吸收，导致骨密度下降。另一种抗癫痫药物——卡马西平。卡马西平副作用：共济失调和眼球震颤。其他累及的系统主要有皮肤、造血系统、心血管系统。第十九页，共87页。中风、高血压及相关疾病中风的本质是血流及氧供给中断，产生了可逆或者不可逆的神经损伤。第二十页，共87页。临床医生职责：照顾中风、高血压等心血管疾病的患者时，要了解这些药物的危害。中风后的症状需要药物干预包括尿路感染、骨骼肌疾病、深静脉炎、压疮、肩半脱位以及抑郁症。第二十一页，共87页。《缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识》建议一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据）缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗（I类推荐，A级证据）如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物（I类推荐，A级证据）Reference:中华内科杂志2009年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2009,Vol.48.No.3第二十二页，共87页。《缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识》建议二：氯吡格雷(75mg/日)

、阿司匹林(50～325mg/日)、缓释双嘧达莫(200mg)与阿司匹林（25mg）复方制剂（2次/日）都可作为首选的抗血小板药物（I类推荐，A级证据）。依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗（II类推荐，C级证据）。脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷(75mg/日)（I类推荐，B级证据）。Reference:中华内科杂志2009年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2009,Vol.48.No.3第二十三页，共87页。高危非急性缺血性卒中患者不建议氯吡格雷和阿司匹林长期联用，除非患者合并有不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死或冠状动脉支架置入术者，治疗方案为可给予氯吡格雷和阿司匹林联用(氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日+阿司匹林(75-150mg/日)，治疗应持续到事件发生后9-12个月（I类推荐，A级证据）近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，(氯吡格雷300mg负荷剂量，此后75mg/日)+阿司匹林(75-150mg/日)，治疗30天(I类推荐，C级证据)，然后改为单用氯吡格雷9-12个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择(II类推荐，C级证据)。Reference:中华内科杂志2009年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2009,Vol.48.No.3第二十四页，共87页。0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatients2天内发生的TIA预示发生脑梗死风险最高

Neurology2005;64:817-20.4项队列研究，2416病例23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗第二十五页，共87页。*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);†IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.与普通人群相比风险增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍19倍24倍（仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周动脉疾病有过卒中史患者再发危险显著升高第二十六页，共87页。风险因素AT事件糖尿病高脂血症高血压房颤高凝状态性别年龄肥胖家族性心血管病史不良生活方式高半胱氨酸血症多次AT事件史（≥2次）多血管床病变合并风险因素AT事件（首次发作）：心梗卒中史不稳定心绞痛短暂性脑缺血发作稳定心绞痛外周动脉疾病按照卒中发生风险人群分层低危患者中度高危患者高危患者极高危患者高危加介入治疗第二十七页，共87页。寻找面临卒中复发的高危人群基于CAPRIE试验卒中亚组的卒中预测模型1危险因素分值<65岁065~75岁1>75岁2高血压1糖尿病1既往MI1其他心血管疾病（除外心房颤动和MI）1PAD1吸烟者1既往缺血性卒中/TIA史1最高分值91.CAPRIESteeringCommittee.Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE).Lancet1996;348:1329-1339ESRS:EssenStrokeRiskScoreEssen卒中风险量表1≥3为高危患者，卒中风险>4%/年需要更强的抗血小板药物第二十八页，共87页。抗凝血剂——肝素、华法令、阿司匹林。副作用：出血、过敏反应、血小板减少（症）。阿司匹林对胃部有刺激作用，血液稀释剂使患者很容易青肿，因此患者必须小心选择活动。抗关节炎药物——轻度的头痛、眩晕以及由卧位或者坐位变为直立位时一过性的头晕、低血糖。通常的副作用：口干、腹泻、食欲下降。治疗师应该为患者直立性低血压做好准备，以防发生。第二十九页，共87页。高血压是患者在康复治疗中经常遇到的疾病。药物剂量的改变或者停药这会导致一些问题。第三十页，共87页。利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂——心脏、血管、骨骼肌最终导致损害，例如：收缩力量下降。许多胆固醇合成抑制剂（表5）——可以诱导肌力下降。抗高血压药的连续给药，也会引起高血压，最终增加中风及相关疾病的发生。第三十一页，共87页。

高脂血症被认为是心脏疾病以及中风的高风险因素，许多患者通过药物治疗减少心血管风险。几种降低胆固醇药物：他汀类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸、纤维蛋白。第三十二页，共87页。他汀类药物——一线药物，通常能引起心肌病。肌酸激酶的增加被认为是心肌病最好的指征，当患者腿部疼痛应该检查该项指标。胆汁酸螯合剂——会产生各种胃肠道症状，包括便秘、腹痛、胃胀气、肠胀气、恶心。第三十三页，共87页。有中风或者其他神经系统疾病的患者经常抑郁，这可能会减少活动以及对治疗的配合。体征表现：认知和情感缺陷或者脑功能病理性损伤在康复训练中许多表现为焦虑抑郁的患者更难恢复。心悸、呼吸急促、注意力不集中、失落、对娱乐活动失去兴趣、睡眠困难、食欲改变、心理活动异常、有自杀念头、焦虑、抑郁，限制了患者康复的效果。

第三十四页，共87页。医生应该随访，许多抗抑郁症的药物在服用两周后有效。抗抑郁药物副作用：口干、膀胱问题、便秘、眩晕。新的抗抑郁药:失眠、焦虑等。对于这些患者需要延迟康复治疗直到好转。第三十五页，共87页。焦虑与抑郁对于焦虑的治疗取决于是急性的还是慢性的。苯(并)二氮卓类抗焦虑的剂量可能影响运动技能以及认知功能。各年龄阶段的患者，尤其是老年人，苯(并)二氮卓类使用会引起困惑、行为改变以及增加摔倒的可能性。第三十六页，共87页。睡眠问题——入睡难？易醒？抗抑郁症——血清素重新摄取抑制剂（SSRIs）、三环抗抑郁药（TCAs，对老年患者效果更好）。TCAs副作用：昏昏欲睡、直立性低血压。抑制交感神经系统以及肾上腺素的重新摄取，可以小剂量使用。第三十七页，共87页。虽然小剂量与前面提到的副作用不相关，但是某些患者对这些不良反应非常敏感，这需要医务人员提高警惕，区分医源性的和病理性的嗜睡以及昏厥。第三十八页，共87页。抗抑郁症药物TCAsSSRIs阿密替林西他罗仑阿莫沙平依他普仑氯丙咪嗪盐酸氟西汀去甲丙咪嗪帕罗西丁多虑平舍曲林丙咪嗪去甲替林第三十九页，共87页。对于焦虑和抑郁的药理治疗——剂量化、时间化以确保康复治疗期间的最佳反应。抗焦虑药物以最短的时间消化、释放减少焦虑，大剂量可能引起昏昏欲睡、睡眠、麻醉状态，这些情况下改善功能的恢复是不可能的。第四十页，共87页。抗抑郁药服用几周后，在脑和情绪改善后，康复治疗是合适的。抗抑郁药的副作用：轻度头痛、震颤、短时间记忆丧失、睡眠困难、笨拙、镇静状态以及低血压。脑功能的恢复对于抗抑郁有积极的作用，而抗抑郁药对脑的重塑也发挥着重要的作用，这些研究暗示脑损伤后功能的恢复可能通过运动和药物共同干预。

康复专家需要评估药效的反应，以最小的副作用提供最合适的帮助。第四十一页，共87页。抗痉挛药物第四十二页，共87页。巴氯芬剂量：15mg/日起，逐渐加量至75mg/日，注意个体化作用部位：传入神经的超极化，抑制天门冬氨酸、谷氨酸释放，降低单、多突触传导副作用：头晕，恶心，嗜睡，口干，肝功异常，尿潴留疗效：创伤性脊髓损伤，卒中，脑性瘫痪，多发性硬化，肌张力障碍注意：癫痫是相对禁忌症，要限用酒精，撤药要慢，否则可有发作或幻觉第四十三页，共87页。替扎尼定（tizanidine)剂量：4mg/日起，逐渐加量至24mg/日，数周内将剂量调整作用部位：具有a2肾上腺素能激动剂作用，能抑制天门冬氨酸释放，增加肌力副作用：嗜睡，眩晕，低血压，系可乐定衍生物，与降压药应用，要特别注意疗效：脑与脊髓性痉挛状态注意：第1-6个月最好检测肝功第四十四页，共87页。丹曲林（dantrolene）剂量：25-50mg/日，最大400-600mg/日作用部位：直接作用于骨骼肌副作用：乏力，腹泻，恶心，头晕，致死性肝炎，治疗剂量即有全身无力疗效：脑源性痉挛状态，创伤性脊髓损伤，多发性硬化注意：曾有肝病者禁用；服用雌激素者慎用复查肝功、血细胞计数第四十五页，共87页。妙纳剂量：500mg，3次/日作用部位：骨骼肌张力下降，抑制γ-运动神经元的自发冲动，抑制肌梭传入冲动副作用：肌肉过度松弛，胃病，恶心，眩晕，厌食，嗜睡等疗效：脑卒中，脊髓病变，脑外伤第四十六页，共87页。地西泮剂量：开始4mg/日；最大40mg/日作用部位：增加突触前后抑制，神经轴束节端和节端上水平，以降低多突触传导为主。副作用：嗜睡，困倦，共济失调，依赖性，戒断性发作。疗效：脊髓病变，多发性硬化，卒中，脑瘫

第四十七页，共87页。神经阻滞治疗第四十八页，共87页。神经阻滞治疗肉毒毒素酚与乙醇第四十九页，共87页。常用注射剂量成人用量最多500-600IU儿童用量8-20IU/kg第五十页，共87页。常用肌肉注射剂量肱二头肌50-100IU旋前圆肌25-75IU指浅屈肌25-75IU指深屈肌25-100IU内收肌：75-300IU蝈绳肌：150-350IU小腿三头肌：100-300IU第五十一页，共87页。肉毒毒素起效及维持时间3-7天起效一般维持3-6个月第五十二页，共87页。肉毒毒素无效的原因原发无效技术问题：靶肌肉选择，注射剂量药物效力已存在抗体受体异常继发无效症状变化病人感知：抑郁技术问题：操作者改变，靶肌肉认定肉毒毒素抗体生成受体变化第五十三页，共87页。肉毒毒素的治疗策略脑卒中后偏瘫一侧上肢痉挛肱桡肌、肱二头肌、指浅屈肌、指深屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕屈肌、拇长屈肌、拇短屈肌、旋前圆肌、旋前方肌、胸大肌等一侧下肢痉挛小腿三头肌、胫后肌、腘绳肌、股四头肌、股短收肌、股长收肌、胫前肌、伸拇长肌、拇屈肌等一侧躯干痉挛：腹肌、竖躯干肌第五十四页，共87页。功能第一肉毒毒素注射是为康复训练创造条件集中力量在运动关键肌充分考虑控制痉挛的其他手段强调在注射后立即启动主动锻炼可以采用必要的辅助手段系列石膏理疗手法手术理念第五十五页，共87页。关键肌？上肢：屈指肌群是最常见的关键肌。部分患者肱二头肌和肱桡肌是关键肌。下肢：小腿三头肌、胫后肌是最常见的关键肌。少数患者腘绳肌/内收肌参与（屈膝）。要谨慎对股四头肌采取措施。思路第五十六页，共87页。重复注射？为了避免免疫抵抗作用，一般在3个月之内不能重复注射。短期内重复注射会促进抗体形成，限制治疗效果，特别会影响将来的重复注射效果。但是3个月后治疗效果减弱时可以重复注射，以保持治疗效果。为此，选择恰当的靶肌肉需要从三个月周期考虑，而不仅是考虑注射时的状态。重复注射第五十七页，共87页。注射后处理强化内化作用（internalization）理疗-中频；手法-局部按摩牵张训练-静态畸形关节活动范围训练运动动作训练（站立/转移/平衡动作）肌力训练肌耐力训练步行训练作业训练（ADL，精细动作）实施第五十八页，共87页。巴氯芬鞘内注射对于口服药物或其他物理方法如电刺激等不起作用的难治性痉挛以及痉挛伴疼痛的患者是一种较好的方法。第五十九页，共87页。认知功能障碍的药物第六十页，共87页。多奈哌齐

Donepezil【适应证】轻度或中度阿尔茨海默病痴呆症状。【注意事项】轻中度肝功能不全者宜适当调整剂量；病窦综合征或其它室上性心脏传导阻滞，消化道溃疡者，哮喘、慢性阻塞性肺病者慎用。【不良反应】常见感冒症状、厌食、腹泻、呕吐、恶心、皮疹、瘙痒、幻觉、易激惹、攻击行为、昏厥、眩晕、失眠、胃肠功能紊乱、肌肉痉挛、尿失禁、头痛、疲劳、疼痛、意外伤害；少见癫痫、心动过缓、胃肠道出血、胃、十二指肠溃疡、血肌酸激酶浓度的轻微增高；罕见锥体外系症状、窦房传导阻滞、房室传导阻滞、肝功能异常(包括肝炎)、潜在的膀胱流出道梗阻。【用法和用量】口服：开始时一日睡前服用5mg，如需要一月后可将剂量增加到最大为一日10mg。第六十一页，共87页。美金刚Memantine【适应证】中到重度阿尔茨海默病。【注意事项】(1)肌酐清除率在10～60mL/min者，应减量至一日10mg，建议肌酐清除率小于每分钟10mL的患者应避免使用本品。；(2)癫痫患者、惊厥史患者慎用。【不良反应】常见便秘、高血压、头痛、眩晕、嗜睡；少见呕吐、血栓、意识模糊、疲倦、幻觉、步态异常；罕见癫痫、胰腺炎、精神病、抑郁和自杀倾向。【用法和用量】口服：起始剂量为每早5mg，每周增加5mg直到达到最大剂量为一次10mg，一日2次；一旦剂量超过一日5mg，则应分2次服用。第六十二页，共87页。精神病性障碍及其药物第六十三页，共87页。第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)：除拮抗多巴胺受体外，还具有较强的5-羟色胺2(5-HT2)受体拮抗作用，因此也称多巴胺－5-羟色胺受体拮抗药，它们对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，常用药有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。第六十四页，共87页。

膀胱过度活动症药物治疗第六十五页，共87页。膀胱过度活动症（OveractiveBladder，OAB）是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动（detrusorinstability,ordetrusoroveractivity），也可为其它形式的尿道-膀胱功能障碍第六十六页，共87页。舍尼亭®药物作用机理

—膀胱组织高选择性M受体阻断剂乙酰胆碱均衡阻断储尿期膀胱M2、M3受体抑制逼尿肌不稳定收缩改善膀胱感觉功能x舍尼亭®普通片/缓释片缓解尿急、尿频或急迫性尿失禁第六十七页，共87页。

骨关节疾病用药第六十八页，共87页。

骨质疏松症第六十九页，共87页。治疗策略药物治疗适应症：已有骨质疏松症（T=<-2.5）或已发生脆性骨折或已有骨量减少（－2.5<T=<-1）并伴有骨质疏松症危险因素者最终目的：避免发生第一次骨折第七十页，共87页。治疗策略抗骨吸收药物：双磷酸盐：阿仑膦酸盐（福善美）降钙素：鲑鱼降钙素（密盖息），鳗鱼降钙素（益盖宁）雌激素第七十一页，共87页。治疗策略活性维生素D：治疗骨质疏松时与其它抗骨松药物联合应用中药植物雌激素第七十二页，共87页。

抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量。可预防骨量丢失并增加骨量。能降低椎体骨折，对髋部骨折没有统计学意义常用制剂：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物中枢性止痛作用可能与增加β内啡肽释放以及对下丘脑有直接作用，促进PGE2合成，减少钙离子流出细胞有关。适合有疼痛症状的骨质疏松患者。降钙素第七十三页，共87页。降钙素临床应用鲑鱼降钙素50IU/次，皮下或肌肉注射，根据病情每周2－5次，鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/日鳗鱼降钙素20IU/周，肌肉注射。应用疗程视病情及患者的其它条件而定不良反应：面部潮红、恶心，偶有过敏现象第七十四页，共87页。阿仑膦酸钠（福善美）有效抑制破骨细胞活性、降低骨转换。大样本的随机双盲对照临床试验研究证据表明阿仑膦酸钠（福善美）明显提高腰椎和髋部骨密度，显著降低椎体及髋部等部位骨折发生的危险第七十五页，共87页。

福善美每周一次

与每日一次福善美相似的持续降低骨转换与每日一次福善美同效增加BMD有相似的抗骨折功效良好耐受每周一次70mg有降低上消化道副反应的趋势上消化道耐受性与安慰剂相似每周一次给药的便捷性可增强患者的顺应性近90%的患者首选福善美每周一次；大多数患者认为其更方便、更易长期服用Lewieckietal.ASBMR,2001.

SchnitzerTetal.AgingClinExpRes,2000.Greenspanetal.ASBMR,2001.

Kendleretal.ISCD,2002.福善美每周一次第七十六页，共87页。福善美服用方法在每周中固定的一天，早上起来空腹时做的第一件事，就是用一满杯清水送服一片福善美，每周一次。之后继续早晨的活动，可以站立、行走，或是坐位（上身直立），至少30分钟之后可以吃早餐。应该记住：在每周的同一天服用一片福善美，每周一次。如果您的病人漏服了一次，告诉他在记起服药的第2天早上服一片