H型高血压与心脑血管疾病(神内)

奥萨医药研究团队承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元获得NIH资助最多的华裔科学家哈佛大学获得最多资助项目的科学家#在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”发表SCI论文230篇2007年全球最有影响3篇医学文献推荐“必读”*影响因子超过800分被引用次数超过8000次《2008欧洲脑卒中防治指南》史上第一次引用中国人的研究2008年9月中国第一个2万例的大型RCT研究启动10多万病例16年跟踪研究全球最有影响力Hcy研究中心#《Science》2001年*美国千名医学家网站目前一页\总数七十二页\编于十三点NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.147China21113854目前二页\总数七十二页\编于十三点2008公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因全因死亡脑血管病恶性肿瘤呼吸系统、心脏病等其他疾病%%%脑血管病、恶性肿瘤是我国城乡居民前两位的死亡原因ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008目前三页\总数七十二页\编于十三点在中国

脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病4150万监测人群1991～1995年心血管病死因构成中国医药报2002.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中国MONICA研究脑卒中冠心病心血管死亡目前四页\总数七十二页\编于十三点CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1目前五页\总数七十二页\编于十三点MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍目前六页\总数七十二页\编于十三点Lancet2005;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)目前七页\总数七十二页\编于十三点我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:48–62目前八页\总数七十二页\编于十三点MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

目前九页\总数七十二页\编于十三点H型高血压--我国卒中防治新策略中国高血压75%是H型高血压（伴有HCY升高的高血压）以脑卒中为主要临床终点欧美地区主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）以冠心病为主要临床终点FightStrokeandHeartAttack!目前十页\总数七十二页\编于十三点国际、国内学术会议热点2008年11月柳叶刀亚洲卒中论坛首次提出2009年6月捷克第7届国际同型半胱氨酸大会2009年10月，长城会

刘力生、高润霖、胡大一、霍勇教授联袂主持H型高血压专场2009年11月国际心血管论坛牛津大学Clack教授2009年10月11届国际高血压大会20104月岭南会10余次大会主题报告

王陇德院士、胡大一、霍勇、孙宁玲、林金秀教授等国际心脏病大会WCC广泛关注与认可：主席Pekaa/前主席ShahryarAHA主席ClydeHope2PIYueself教授国际高血压及相关疾病大会

刘力生主席霍勇教授8次主题发言目前十一页\总数七十二页\编于十三点目前十二页\总数七十二页\编于十三点中央电视台新闻联播、整点新闻16次人民日报、光明日报、健康报等报道40次，通栏、专题报道9次大众媒体的热点目前十三页\总数七十二页\编于十三点心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.1997;277:1775-17812、DiabetesCare1999;22(2):233-240.3、Epidemiology，1999，10(4)：391．

目前十四页\总数七十二页\编于十三点不同危险因素对疾病的影响BMJ2003;326;1419目前十五页\总数七十二页\编于十三点CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1目前十六页\总数七十二页\编于十三点MTHFRC677T基因型

与同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍目前十七页\总数七十二页\编于十三点Lancet2005;365:224–32荟萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)目前十八页\总数七十二页\编于十三点我国研究荟萃分析同样表明：MTHFRC677TTT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:48–62目前十九页\总数七十二页\编于十三点MTHFR基因C677T多态性与高血压

在发生脑卒中事件风险的协同作用Hcy水平<=20µmol/L组HuoYetal.2009(paperunderreview)高血压+TT基因型设计:巢式病例对照研究人群对象:39165成年人，中国安庆社区随访时间：平均6.2年病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比,无心脑血管事件的患者

目前二十页\总数七十二页\编于十三点AsianPacificRegionStroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2004.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).目前二十一页\总数七十二页\编于十三点心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618目前二十二页\总数七十二页\编于十三点1993年2008年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)目前二十三页\总数七十二页\编于十三点1993年2008年脑卒中达280万我国脑卒中的发病率持续攀升8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

目前二十四页\总数七十二页\编于十三点NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.147China21113854目前二十五页\总数七十二页\编于十三点*依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等**AmJClinNutr2001;73:613–21.***DiabetesCare,2001,24(8):14031410传统降压药升高血浆Hcy基线水平Framingham：1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%**卡马西平、苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍等药物也会升高Hcy***目前二十六页\总数七十二页\编于十三点

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾目前二十七页\总数七十二页\编于十三点荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2002;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy水平对心脑血管事件影响目前二十八页\总数七十二页\编于十三点降Hcy与降压对心脑血管事件影响比较目前二十九页\总数七十二页\编于十三点hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-6681823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险

54%↑高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险

74%↑亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与4．5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关目前三十页\总数七十二页\编于十三点hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668目前三十一页\总数七十二页\编于十三点Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2008)JStrokeCerebrovascDis2008;17:165-168Hcy是动脉粥样硬化血管病变的独立危险因素*1-6（包括冠心病、卒中、周围血管疾病

）*1NEnglJMed,1991,32:114921155*2Lancet,1995,346:139521398.*3Lancet,1999,354:4072413.*4美国缺血性卒中与TIA防治指南》2006*5《欧洲卒中防治指南》2008*6《中国卒中二级预防指南》2010目前三十二页\总数七十二页\编于十三点蛋氨酸循环的中间代谢产物1931年Vigneaud膀胱结石60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实2004年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*2006年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素2008年，欧洲卒中指南2010年中国卒中二级预防指南。。。。。。*JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾目前三十三页\总数七十二页\编于十三点心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较1、JAMA.1997;277:1775-17812、DiabetesCare1999;22(2):233-240.3、Epidemiology，1999，10(4)：391．

目前三十四页\总数七十二页\编于十三点EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括*：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说Hcy研究回顾*Stroke.2004;35:345-347.目前三十五页\总数七十二页\编于十三点Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾目前三十六页\总数七十二页\编于十三点

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾目前三十七页\总数七十二页\编于十三点

血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*

中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究Hcy水平发生概率心血管事件脑血管事件心血管事件死亡脑血管事件死亡Hcy研究回顾目前三十八页\总数七十二页\编于十三点荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2002;325:1202～1206降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy水平对心脑血管事件影响目前三十九页\总数七十二页\编于十三点高血压与高Hcy有协同危害051015202530对照组胆固醇吸烟高血压

正常Hcy水平

高Hcy水平影响因素*

JAMA.1997;277:1775-1781.*JAMA.1997;277:1775-1781

H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍目前四十页\总数七十二页\编于十三点中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

目前四十一页\总数七十二页\编于十三点“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.StatementfromAmericanHeartAssociation小结HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害H型高血压占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”

Stroke09July,2008Pages917-1036August28,2002Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapyJAMA

August28,2002,Vol288,No.8目前四十二页\总数七十二页\编于十三点Hcy检测方法：HPLC法荧光偏振免疫检测（FPIA）法酶转换免疫测定法毛细电泳法生化法指血快速测定仪器美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测二、Hcy的检测目前四十三页\总数七十二页\编于十三点二、Hcy的检测诊断参考：WHOICD11增补版，AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：空腹血浆HCY>10μmol/L目前四十四页\总数七十二页\编于十三点依叶全球唯一获准治疗hcy升高的药物依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平

*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

三、hHcy治疗与依叶目前四十五页\总数七十二页\编于十三点叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/dArchInternMed.2001;161:695-700三、hHcy治疗长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏合并降压药作为疗效指示，提高依从性。目前四十六页\总数七十二页\编于十三点依那普利提高Hcy治疗依从性协同作用安全

上市时间久处方量最大循症医学研究最多广泛

有任何并发症的H型高血压患者都适用联用方便H型高血压患者联用任何其它药物目前四十七页\总数七十二页\编于十三点*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

叶酸与ACEI合并使用时，协同降低事件效应明显三、hHcy治疗目前四十八页\总数七十二页\编于十三点醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症三、hHcy治疗依叶无论伴有任何并发症的H型高血压患者都可适用目前四十九页\总数七十二页\编于十三点

名称单药治疗有效率α受体阻滞剂~50%β受体阻滞剂50-60%钙离子拮抗剂50-60%血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂~50%利尿剂~50%血管紧张素转化酶抑制剂50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.1996,100(4):89-94高血压单药治疗有效率目前五十页\总数七十二页\编于十三点ESH/ESC2007联合用药六边型指南依叶方便H型高血压患者联用任何其它降压药物三、hHcy治疗目前五十一页\总数七十二页\编于十三点主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2006年数据依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一三、hHcy治疗目前五十二页\总数七十二页\编于十三点依叶，安全、有效最重要处方量最大临床验证最多金标准药物三、hHcy治疗目前五十三页\总数七十二页\编于十三点

主要药物半衰期对比*FDA官方网站说明书

各指南一致推荐一线降压药欧洲ESH2007共识：三、hHcy治疗目前五十四页\总数七十二页\编于十三点中国ACEI专家共识表1常用ACEI的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄（％）剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及标准给药方法a巯基类卡托普利佐芬普利羧基类贝那普利西拉普利

依那普利咪达普利赖诺普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基类福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5－100mg，3次/日7.5-30mg，2次/日5-40mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日5-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日5-40mg，1次/日4-8mg，1次/日10-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日b3-6mg，1次/日1-4mg，1次/日b10-40mg，1次/日6.25－12.5mg，3次/日7.5-30mg，2次/日2.5-20mg，1次/日b0.5-2.5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日1-2mg，1次/日2.5-5mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日b3-6mg，1次/日0.5-1mg，1次/日b10-40mg，1次/日目前五十五页\总数七十二页\编于十三点依叶的临床应用一、适应症H型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压）适用人群：检测hcy高于10umol/l的高血压患者经验用药：伴有卒中家族史、糖尿病、癫痫、吸烟、CKD、DM、DN患者，尤其是男性患者伴有各种并发症的高血压均可使用目前五十六页\总数七十二页\编于十三点依叶的临床应用二、用法用量口服，每日半片-1片终身服用血压控制不理想者与其他降压药物联用可和所有的降压药物联用，首选噻嗪类利尿剂、CCB目前五十七页\总数七十二页\编于十三点依叶的临床应用三、疗效与检测疗效：一般4周即有显著效果，4个月后较稳定与hcy基线水平有关建议4个月检测一次目前五十八页\总数七十二页\编于十三点依叶的临床应用四、不良反应与处理这个剂量的叶酸非常安全，孕妇都可以服用依那普利是全球处方量最大安全性与询证医学证据最多的降压药主要有干咳副作用反应轻微建议持续服用缓激肽的心血管保护作用严重者减量不耐受者撤药目前五十九页\总数七十二页\编于十三点Hcy危