bnp在心力衰竭诊断及治疗中的应用课件幻灯

bnp在心力衰竭诊断及治疗中的应用课件幻灯PPT目前一页\总数三十七页\编于十点主要内容1，BNP的基础2，BNP在心力衰竭诊断中的地位3，BNP在心力衰竭治疗中的应用

目前二页\总数三十七页\编于十点1940－1960s

心肾学说——心衰为心脏的后向性衰竭或前向性衰竭。表现为水钠潴留，心肌收缩无力（洋地黄,利尿剂）1970－1985

血流动力学学说——心脏的前负荷与后负荷学说，表现为动静脉血管过度收缩（血管扩张剂,正性肌力药）1980s中期－1990s中期神经体液学说、心室重塑学说——心衰是心肌、心脏本身的病变，表现为心肌细胞丧失、心肌细胞不良性肥厚和间质纤维化。神经内分泌系统的过度激活是心室重塑的最重要的原因。（ACEI、ARB、β-阻滞剂）心力衰竭的认识过程目前三页\总数三十七页\编于十点脑利钠肽（BNP）的发现1956年Kisch从心房内膜上发现分泌腺细胞1956年Henry等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神经激素肽；1976年DeBold等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内，观察到大鼠的尿量增加；1983年Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列1984年Kangawa等确定了人心钠肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；

1988年Sudoh等确定了脑钠肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的结构1989年成功克隆脑钠肽基因目前四页\总数三十七页\编于十点HeartFailureBiomarkerBNP(脑钠肽BrainNatriureticPeptide)NT-proBNP(氨基末端BNP原)

proBNP（BNP前体）

心肌细胞合成的BNP是由132个氨基酸组成的前体蛋白经过两次裂变而来;

第一次分裂为108个氨基酸的proBNP;

第二次分裂为由76个氨基酸组成的无活性的NT-proBNP和32个氨基酸组成的有活性的BNP.目前五页\总数三十七页\编于十点脑利钠肽(BNP)的分子结构BNP是一种内源性的活性因子，是各种病理因素导致心功能受损时，机体产生的一种代偿性保护因子。目前六页\总数三十七页\编于十点HeartFailureBiomarkerBNP与NT-proBNPBNP生成在转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节,释放也随室壁张力增加而增多.

BNP半衰期为20分钟,

NT-proBNP半衰期120分钟.

目前七页\总数三十七页\编于十点主要内容1，BNP的基础2，BNP在心力衰竭诊断中的地位3，BNP在心力衰竭治疗中的应用

目前八页\总数三十七页\编于十点BNP浓度(pg/ml)186±22791±1652013±266轻度(n=27)中度

(n=34)

重度(n=36)05001000150020002500MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.BNP水平与CHF严重程度目前九页\总数三十七页\编于十点BNP水平和在院死亡率n=77,467目前十页\总数三十七页\编于十点BNP水平和在院死亡率n=77,467目前十一页\总数三十七页\编于十点2008ESC心力衰竭诊断和治疗指南更新

心力衰竭的诊断

对于心力衰竭的诊断，指南着重强调了BNP/NT-proBNP的作用，不仅仅用于排除心力衰竭，也可用于确诊。超声心动图对于心力衰竭的诊断是必要的检查，但不能单纯依赖左室射血分数（LVEF），后者对判断患者预后的价值更大。

ESC2008]目前十二页\总数三十七页\编于十点对未经治疗但有症状支持的心衰患者使用脑钠肽进行心衰诊断的流程图临床检查、ECG、胸片和超声心动图脑钠肽BNP<100pg/mlNT-proBNP<400pg/mlBNP100-400pg/mlNT-proBNP400-2000pg/mlBNP>400pg/mlNT-proBNP>2000pg/ml不可能慢性心衰诊断不确定可能慢性心衰目前十三页\总数三十七页\编于十点BNP在心力衰竭诊断中的地位心衰诊断

BNP>100pg/ml可诊断83.4%的心衰患者

BNP<50pg/ml可排除96%的非心衰患者判断心衰预后指导心衰的治疗目前十四页\总数三十七页\编于十点主要内容1，BNP的基础2，BNP在心力衰竭诊断中的地位3，BNP在心力衰竭治疗中的应用

目前十五页\总数三十七页\编于十点重组人脑利钠肽开发上市美国市场

2001年9月美国Scios开发上市“Natrecor®”2003年2月强生集团收购Scios$2.4bil.欧洲市场

2003年11月葛兰素史克总代理欧洲销售“Noratak®”目前十六页\总数三十七页\编于十点

2005年４月，国家一类新药__新活素TM（基因重组人脑利钠肽，西藏药业生产）获得SFDA批准上市，入选“国家十大医药科技新闻”。目前十七页\总数三十七页\编于十点新活素TM（重组人脑利钠肽,rhBNP）新活素TM是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，具有32个氨基酸，分子量：3464Da。与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS目前十八页\总数三十七页\编于十点脑钠肽作用机制和代谢失活

cGMPBNP中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1GC=鸟苷酸环化酶;cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶;RA=特异性A型利钠肽受体；RC＝C型利钠肽受体资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.目前十九页\总数三十七页\编于十点RAP=右房压力；PCWP:肺毛细血管楔压；SVR：体循环阻力；SVI：心博指数；CI：心脏指数资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)–60–40–200204060与基线比较的变化(%)*††††16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时目前二十页\总数三十七页\编于十点体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低比例（％）25.023.06.0资料来源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.(n=10)选择性的扩张血管目前二十一页\总数三十七页\编于十点尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.01234利钠排尿，对K+及Cr无影响对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽目前二十二页\总数三十七页\编于十点BNP利尿排钠作用部位(资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38)抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，收缩出球小动脉肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素目前二十三页\总数三十七页\编于十点多环节抑制神经内分泌系统过度激活1080840911663595496860690P<0.05P<0.05P<0.001P<0.05(ng/dL)(pg/mL)(pg/dL)(ng/dL)资料来源：BurgerAJ,MDCongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38目前二十四页\总数三十七页\编于十点脑钠肽：天然抗心脏重塑剂资料来源：Tamuraetal.ProcNatlAcadSciUSA.2000;97:4239–4244.NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料来源：Oliveretal.ProcNatlAcadSciUSA.1997;94:14730–14735.目前二十五页\总数三十七页\编于十点

临床应用

1.急性充血性心力衰竭

2.慢性充血性心力衰竭

3.急性冠脉综合征（ACS）

4.肺动脉高压

5.国外应用情况及最新研究目前二十六页\总数三十七页\编于十点死亡率(%)住院时间(天)脑利钠肽组(n=386)多巴酚丁胺组(n=1,311)米力农组(n=433)24681012002468101214P<0.01P<0.052.9%10.2%7.9%P<0.001P<0.0017.010.412.2多中心（32健康研究中心）大样本(n=2130)多巴酚丁胺、米力农和脑利钠肽对急性失代偿性心衰死亡率和住院时间的影响目前二十七页\总数三十七页\编于十点PROACTION试验——血压＞140mmHg101～140mmHg

rhBNP对高血压患者的降压明显，而对正常血压患者的血压影响小＜101mmHgYancyCW,MDJ.Am.Coll.Cardiol2003;4(SupplA):336A高血压组血压正常组低血压组目前二十八页\总数三十七页\编于十点随机分组后观察时间(天)累积死亡率/住院率

(%)Log-rank秩和检验:

标准治疗vs脑利钠肽低剂量组(0.005) P=0.019标准治疗vs脑利钠肽高剂量组(0.01) P=0.269标准治疗vs脑利钠肽全部剂量 P=0.034标准治疗组 (n=23)低剂量脑利钠肽(0.005)(n=24)高剂量脑利钠肽(0.01)(n=20) 脑利钠肽全部剂量 (n=44)071421283542495663707784910102030405060708090100脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月(HeartFailureReviews,9,209–216,2004)FUSION-I严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价目前二十九页\总数三十七页\编于十点

FUSIONII试验2007年3月25日第56届ACC年会(EurJHeartFail.2007Jun-Jul;9(6-7):740-5)Nesiritide组合组安慰剂组合组P死亡并且住院率36.736.80.79死亡率(%)8住院率(%)32.933.90.95该研究的受试对象为在门诊接受治疗的严重慢性心衰患者。这一大样本(n=920)的试验未能证实nesiritide对严重慢性失代偿心衰患者具有更优越的疗效。但试验具有一定的局限性，因整个临床诊疗、监察过程非常严格细致，患者不良反应的发生率都较常规医疗背景偏低。所以在慢性心衰患者的治疗还有待进一步试验。目前三十页\总数三十七页\编于十点脑利钠肽治疗急性ST段抬高性心肌梗死左室舒张末期容量指数左室收缩末期容量指数

基线值

基线值

给药4周后

给药4周后P<0.01脑利钠肽在急性心肌梗死后24小时内连续静脉滴注72小时，随访4周后，与给给药前比较，两项指标均有统计学显著性；显著改善心脏功能，延缓心脏重塑。BELIEVE试验目前三十一页\总数三十七页\编于十点肺动脉高压

--心脏指数和肺血管血流动力学变化心脏指数(CI)增加35%(P=0.009)、肺血管阻力指数(PVRI)降低35%(P=0.01)PrecapillaryPH

PostcapillaryPH

目前三十二页\总数三十七页\编于十点美国脑利钠肽用药现状－ADHERE报告住院患者静脉用药硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)脑利钠肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力农(%)340(4.1)151(1.6)利尿药(%)7237(88.0)8393(87.3)资料来源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE)脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物2002年第一季度2004年第四季度

（n=8220）(n=9610)目前三十三页\总数三十七页\编于十点国外脑利钠肽的指南收载美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)

急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)

心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)

急性心衰一线治疗药

2005年10月美国ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月美国ACC/AHA收入慢性心衰诊断治疗指南欧洲2005年2月欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年8月欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南目前三十四页\总数三十七页\编于十点美国医师继续教育协会(CME-TODAY)推荐急性心衰治疗方案急性失代偿性心力衰竭(循环血容量超负荷、呼吸困难伴收缩压>90mmHg)静脉髄袢利尿剂吸氧基因重