特发性膜性肾病

特发性膜性肾病第一页，共36页。特发性膜性肾病约占成人肾病综合征25%～40%。病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。

1.光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。2.电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。

第二页，共36页。CellularandmolecularbiologyofmembranousnephropathyCouserWG,DivisionofNephrology,UniversityofWashington,USA.JNephrol.2006Nov

近20年来，对MN细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。进展主要来自对HeymannnephritismodelsofMNinrats的研究。现在认为MN的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉积的结果。第三页，共36页。C5b-9attackThepodocyteup-regulatedexpressionofgenesforproduction(oxidants,proteases,prostanoids,growthfactors,TGFreceptors)overproductionofextracellularmatrixcomponents

'spike'formationspodocytesproximaltubularepithelialcellsinterstitialinflammationfibrosisOtherpodocytechangesincludingdetachment,apoptosisalterationsproteinuriaandglomerularsclerosisCKD

RenalFailure

第四页，共36页。随疾病进展出现不同程度的变化，可分为四期：第Ⅰ期光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。第Ⅱ期光镜下基底膜弥漫性增厚，出现“钉突”，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。第Ⅲ期光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。第Ⅳ期基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。

第五页，共36页。大量临床资料提示约30%的患者,特别是年轻患者多在发病后的2年内病情可自然缓解,但也存在反复复发的现象；约30%的患者虽蛋白尿较多,但肾功能可长期相对稳定；约30%的患者则逐渐出现肾功能损害,在发病5～10年后进展至慢性肾功能不全。约10%的患者因为肾外的并发症死亡。第六页，共36页。IMN高危因素的评估

年龄和性别男性、年龄>50岁。蛋白尿

尿蛋白>4g/d超过18个月、6g/d超过9个月、8g/d超过6个月以及起病时即>10g/d。血清肌酐若肾活检时SCr水平已经增高,大多数患者将在2.5年内肾功能迅速恶化。肾脏病理小管间质纤维化、肾小球硬化、血管病变。第七页，共36页。病程迁延

病情易于反复

肾功能逐渐恶化自发缓解

反对用免疫抑制剂治疗

积极予免疫抑制剂治疗

第八页，共36页。大量蛋白尿的IMN患者的治疗目前争议的焦点

初次诊断时就给予积极的免疫抑制治疗

观察一段时期,对肾功能损害进展较快者,给予积极免疫抑制剂治疗

??“最佳治疗期”进行治疗取得良好疗效,不延误病情

相当比例肾病综合征IMN患者有自发缓解倾向

分类治疗第九页，共36页。（1）对有ESRD倾向的高危患者尽早治疗,（2）对不具有高危因素的患者给予观察期,以期获得自然缓解,避免免疫抑制剂的副作用。（1）免疫抑制治疗（2）非特异性治疗治疗分类与分类治疗第十页，共36页。根据肾功能状态和蛋白尿程度：低危、中危、高危三类。第十一页，共36页。低危患者的治疗

低危患者

是指肾功能正常，在6个月观察期蛋白尿＜4g/24h。

治疗:主要用ACEI、ARB，不推荐免疫抑制剂治疗。这类患者预后好，但需长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险性。

第十二页，共36页。中危患者的治疗

中危患者

是指肾功能正常或接近正常，在6个月观察期蛋白尿>4g/24h但<8g/24h。

1.糖皮质激素大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不应单独使用。第十三页，共36页。（1）糖皮质激素+苯丁酸氮芥：Ponticelli的意大利方案：甲强龙＋苯丁酸氮芥（CH）第1、3、5个月静滴MP1g/d×3天，接着口服泼尼松0.4mg/kg/d×27天；第2、4、6个月则停用激素，改为口服CH0.2mg/kg/d/，整个疗程为6个月。2.糖皮质激素联合细胞毒药物在蛋白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。第十四页，共36页。糖皮质激素+苯丁酸氮芥10年蛋白尿完全或部分缓解率10年观察结果为：治疗组在蛋白尿完全或部分缓解率显著高于对照组（63%vs33%，P<0.01）。第十五页，共36页。糖皮质激素+苯丁酸氮芥肾脏10年存活率10年观察结果为：治疗组在肾脏10年存活率均显著高于对照组（92%vs60%，P<0.01）。第十六页，共36页。（2）糖皮质激素+环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：

Ponticelli对比了MP+CTX与MP+CH的临床疗效和副作用，

MP+CTX组给药方法：MP1g静脉滴注3天，接着口服泼尼松0.4mg/kg/d×27天，后改为口服CTX2.5mg/kg/d×30天，循环上述治疗3次，总疗程半年；

MP+CH组治疗同前。结果3年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，MP+CTX较MP+CH联合治疗副作用相对较少。第十七页，共36页。MP+CTX与MP+CH

3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率

MP+CTX与MP+CH3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93%和82%第十八页，共36页。MP+CTX组5%不能完成全程治疗，MP+CH组为14%第十九页，共36页。病例分析——加拿大多伦多的肾病学者DanielC.Cattran葡萄牙建筑工人，男，49岁，离婚，无孩子。5年前起双下肢浮肿，久立后加重。当地住院检查：血压160/85mmHg,腹水征（+），双下肢高度浮肿。

尿常规：蛋白尿++++，红细胞镜下8-10个/HP。血常规、肝酶、电解质正常，血白蛋白19克/dl，血肌酐123.7umol/dl，内生肌酐清除率是70ml/min，蛋白尿定量13.7克/24h。其他检查无特别发现。

肾穿病理：共27个肾小球，2个全球硬化，其余小球弥漫性基底膜增厚，少数出现“钉突”，轻微的系膜基质增生，肾间质灶状水肿和肾小管萎缩，无细胞侵润。免疫荧光：IgG和C3沿着基底膜沉积，其他阴性。

膜性肾病型肾病综合征的诊断成立。第二十页，共36页。

治疗的情况

当地予激素治疗：强的松2mg/kg，隔日一次，8周后，蛋白尿仍然每天10克以上，水肿仍存在。并出现了激素面容和胃不适。所以，激素开始减量，加用ACEI、低蛋白饮食等保守治疗。6个月后，肾综和症状仍不见好转。患者转诊至专家级医生。经过分析，给出的三个治疗意见供选择：1、继续保守性治疗2、6个月的激素和细胞毒药物联合治疗3、环孢素第二十一页，共36页。最后选择与结局

患者因惧怕激素副作用及不育问题，选择了第三个方案——环孢素。环孢素起始剂量3mg/kg/d，调整到血浓度150-225ng/ml。蛋白尿开始下降，肾功能也稳定。

8个月后，尿蛋白0.2克/24h，血肌酐106umol/L，内生肌酐清除率是90ml/min。10个月后，停用环孢素。继续服用ACEI。

随访5年，2个月前的最后一次门诊，蛋白尿0.12克/天，血肌酐106umol/L，内生肌酐清除88ml/min。第二十二页，共36页。3.环孢素A（CyclosporinA，CsA）

Cattran对51例患者进行了多中心前瞻对照研究。治疗组给予CsA（3.7±2.0）mg/kg/d治疗6月以上，与安慰剂组比较。两组肾功能状况一致，未见治疗后的严重副作用。对于复发率高或出现严重副作用的患者，可延长治疗时间或减低CsA的用量。第二十三页，共36页。环孢素A蛋白尿缓解率治疗组与安慰剂组比较，蛋白尿缓解率为75%比23%。随访1年，蛋白尿缓解率为48%比13%

第二十四页，共36页。Inductionandlong-termtreatmentwithCyAinMNwiththenephroticsyndromeAlexopoulosEGreece.NephrolDialTransplant.2006Nov

51nephroticpatientswithMNweretreatedeitherwithCyAandprednisolone(n=31)orCyAalone(n=20)for12months.CONCLUSION:Thisstudysuggeststhat12-monththerapywithCyA(+/-prednisolone)iseffectiveininducingremissioninmostnephroticpatientswithMNandwell-preservedrenalfunction.Longertreatmentwithlowerdosesisausefulapproachtomaintainremission.RelapsesoccurmorefrequentlyinthemonotherapygroupandusuallyareassociatedwithCyAtroughlevels<100ng/ml.第二十五页，共36页。高危患者的治疗

高危患者

是指在6个月观察期，肾功能不全和（或）严重蛋白尿>8g/24h。

占膜性肾病10%～15%。尚缺乏细胞毒药物联合应用激素的随机对照研究。对于Ccr<60ml/min，严重高血压，严重小管间质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用CsA。对于Scr>265.2μmol/L或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。第二十六页，共36页。

Torres回顾性分析39例膜性肾病伴肾功能不全，对照组给予保守治疗，治疗组给予强的松1mg/kg/d，6月内逐渐减至0.5mg/kg/d，并给予苯丁酸氮芥0.15mg/kg/d共14周。第二十七页，共36页。Torres回顾性分析39例膜性肾病伴肾功能不全4年肾脏存活率随访4年，治疗组肾脏存活率为90%而对照组只有55%。第二十八页，共36页。非特异性治疗

1降压药物ACEI、ARB、CCB，血压≤125/75mmHg。2血栓栓塞

Cattran报道膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生率为11%，肾静脉血栓形成发生率为35%。目前认为对血浆白蛋白≤20g/L的高危患者应常规应用抗凝剂：潘生丁、阿司匹林、、低分子肝素、尿激酶。

第二十九页，共36页。新型治疗药物1霉酚酸酯（MycophenolateMofetil，MMF）

从国内外的结果看出，MMF疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。第三十页，共36页。2抗B细胞表面CD20的单克隆抗体（Ritumxim-ab）Ritumxim-ab(美罗华)因肾小球上皮下免疫复合物的形成与B细胞介导有关，因此抑制B细胞增殖及其活性成为治疗IMN一个新的靶点。美罗华是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。能抑制细胞增殖,直接诱导B淋巴细胞凋亡。已成功用于治疗非霍奇金淋巴瘤。小样本探索研究：8例IMN最大程度保守治疗后仍持续大量蛋白尿,给予每周1次静注美罗华375mg/m2共4次,1年后2例患者完全缓解(尿蛋白≤0.5g/24h),4例患者部分缓解(尿蛋白≤3.5g/24h或尿蛋白下降超过50%),大部分患者的尿蛋白明显下降,且副作用较少。与细胞毒药物相比,其风险/疗效比具优势,目前正在进行较大规模临床试验。第三十一页，共36页。RituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathyFervenzaFCDivisionofNephrologyandHypertension,MayoClinic,USA——KidneyInt.2008Jan

类似的研究结果：第三十二页，共36页。Tacrolimus(他克莫司)monotherapyinmembranousnephropathy:arandomizedcontrolledtrial.

PragaM,Madrid,Spain

——KidneyInt.2007May

25patientsreceivedtacrolimus(0.05mg/kg/day)over12monthswitha6-monthtaper,23patientswereinthecontrolgroup.Theprobabilityofremission50%increaseinSCr6months12months18monthstreatmentgroup58%82%94%1patientcontrolgroup10%24%35%6patientsNopatientinthetacroli