抗菌药物的合理使用

关于抗菌药物的合理使用第1页，课件共83页，创作于2023年2月多种情况发生变化抗菌药物的使用种类、品种、结构变化

头霉素、碳青霉烯、环酯肽类、恶唑烷酮类等感染病的流行病学发生变化

感染病的种类、医疗水平的提高、医院获得性感染、免疫缺陷增加、

病原体构成变化、

细菌耐药的不断上升第2页，课件共83页，创作于2023年2月多种情况发生变化法规政策的出台及意识、管理、制度的改变

抗菌药物管理体系建设长足进步制度建立、评价标准日趋完善临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用更多医生和药师认可和重视指南

借鉴国际权威指南、制订本国指南需要贴近当前实际并基于最新循证证据的指导原则第3页，课件共83页，创作于2023年2月第4页，课件共83页，创作于2023年2月整体情况（1）

-与2004版比较整体结构没有变化，保持延续性

第一部分抗菌药物临床应用基本原则

第二部分抗菌药物临床应用管理第三部分各类抗菌药物的适应证和注意事项第四部分各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则第5页，课件共83页，创作于2023年2月整体情况（2）

-与2004版比较内容完善，更趋丰富

第一部分有关预防用药内容（包括外科手术和特殊诊疗操作）

第二部分抗菌药物临床应用管理部分内容增加较多第三部分内容增加在新上市的新型抗菌药物和抗真菌药物第四部分各类细菌性感染的经验性抗菌治疗增加较多第6页，课件共83页，创作于2023年2月整体情况（3）

-与2004版比较引入新成果，重视新进展

PK/PD概念广泛得到认可，新原则对其分类进行介绍

临床广泛应用的“社区获得性肺炎治疗指南”、“医院获得性肺炎治疗指南”、“耐甲氧西林金葡菌治疗指南”“侵袭性真菌感染治疗指南”均有体现

新的定义加以确定，04版原则中“败血症”“深部真菌感染”被“血流感染”“侵袭性真菌感染”所取代。第7页，课件共83页，创作于2023年2月整体情况（4）

-与2004版比较关注耐药，注重耐药菌处理

对于喹诺酮类、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对于抗感染药物推荐时，大部分列出耐药与非耐药的推荐

葡萄球菌（甲氧西林敏感、耐药）大肠埃希菌菌（产、不产ESBL酶）

肺炎链球菌（青霉素敏感、中介和耐药）

第8页，课件共83页，创作于2023年2月整体情况（5）

-与2004版比较明确经验治疗的地位内容更加具体，可操作性强临床用药指征、危险因素的描述联合用药的指征内容中：①旧版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”；②举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素B与氟胞嘧啶联合”轻中度感染主要推荐口服用药，对于注射给药的6种限定情况与有关法规相吻合

第9页，课件共83页，创作于2023年2月10抗菌药物临床应用指导原则新旧版对比

第10页，课件共83页，创作于2023年2月2015年新《抗菌药物临床应用指导原则》围手术期预防用药主要变化一、脑外科手术、骨科手术预防用药删掉了头孢曲松；仅限于肝胆和结直肠手术。二、增加了头霉素类，腹部、妇科手术可以使用三、明确了头孢菌素过敏者的药物品种选择：针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。四、头孢哌酮舒巴坦预防用药取消。第11页，课件共83页，创作于2023年2月12关于进一步加强

抗菌药物临床应用管理工作的通知国家卫生和计划生育委员会国【卫办医发〔2015〕42号】2015年8月27日附件：《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》

一、严格落实抗菌药物临床应用管理有关法规要求；二、加强抗菌药物临床应用的综合管理；三、切实作好抗菌药物处方点评工作；四、完善抗菌药物合理应用技术支撑体系；五、开展抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测；六、加大检查指导和公示力度第12页，课件共83页，创作于2023年2月13抗菌药物临床应用管理评价指标及要求序号指标公式（或释义）要求

三级综合医院二级综合医院口腔医院肿瘤医院儿童医院精神病医院妇产医院（妇幼保健院）1抗菌药物品种、品规数量要求抗菌药物品种数=本医疗机构药品采购目录中抗菌药物品种数,复方磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑与甲氧苄啶，SMZ/TMP）、呋喃妥因、青霉素G、苄星青霉素、5-氟胞嘧啶可不计在品种数内≤50≤35≤35≤35≤50≤10≤40同一通用名称抗菌药物注射剂型≤2种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购口服剂型≤2种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购头霉素类抗菌药物品规≤2个三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物品规口服剂型≤5个注射剂型≤8个碳氢霉烯类抗菌药物注射剂型品规≤3个氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型品规≤4个氟喹诺酮类抗菌药物注射剂型品规≤4个深部抗真菌类药物品种≤5个第13页，课件共83页，创作于2023年2月142特殊使用级抗菌药物使用量占比3抗菌药物使用率门诊患者抗菌药物使用率≤20%≤20%≤20%≤10%≤25%≤5%≤20%急诊患者抗菌药物使用率≤40%≤40%≤50%≤10%≤50%≤10%≤20%住院患者抗菌药物使用率≤60%≤60%≤70%≤40%≤60%≤5%≤60%4住院患者抗菌药物使用强度同期出院患者平均住院天数≤40DDDs≤40DDDs≤40DDDs≤30DDDs≤20DDDs（按照成人规定日剂量标准计算）≤5DDDs≤40DDDs

第14页，课件共83页，创作于2023年2月合理使用抗菌药物

—从抗菌药物的特点看合理应用第15页，课件共83页，创作于2023年2月

抗菌药作用机制

第16页，课件共83页，创作于2023年2月各代头孢菌素特性比较G+菌MRSA/粪肠球菌G-菌铜绿肾毒性酶稳定一代+++-+-+++二代++-++-+++三代+/++-++++++/+_+++四代++-++++++_++++五代+++++++++？+++1-4第17页，课件共83页，创作于2023年2月5种抗MRSA药的比较药品万古霉素去甲万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素抗革兰阳性菌强相似相似，对凝固酶阴性葡萄球菌稍差VREF、MRSA、PRSP以及CRSP对MRSA更强，对其他稍差耐药少少已出现已出现单用易产生抗菌类型慢性杀菌剂抑菌剂快速杀菌剂T1/2(h)6647口服5.5h静注4.5h14毒性耳、肾相似，红人征低，局部疼痛骨髓抑制低微作用部位细胞壁核糖体RNA亚基细胞膜给药途径静脉静脉静脉、肌肉静脉、口服静脉、口服、外用第18页，课件共83页，创作于2023年2月临床常用青霉素类药物的抗菌活性病原菌青霉素氨苄西林苯唑西林哌拉西林替卡西林GPC金黄色葡萄球菌--++--化脓性链球菌+++++++++肺炎链球菌++++++++粪肠球菌+++-++-GNB大肠埃希菌-+-++克雷伯菌属---++-肠杆菌属---++黏质沙雷菌---++++铜绿假单胞菌---++++流感嗜血杆菌---++奈瑟淋球菌++-+-厌氧菌脆弱类杆菌---+++第19页，课件共83页，创作于2023年2月5种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林-舒巴坦阿莫西林-克拉维酸替卡西林-克拉维酸头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦抗肠杆菌科++++++~++++++++~+++抗绿脓、沙雷菌--++~++++++++~+++抗不动杆菌++--++-抗肠球菌++++++-+++抗嗜麦芽窄食单胞菌--++++++-透入脑脊液+---+第20页，课件共83页，创作于2023年2月碳青霉烯类特点比较1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值细菌亚胺培南美罗培南比阿培南金葡菌、链球菌+++++肠球菌(粪肠球菌)++++厌氧菌++++++肠杆菌++++++产AmpC/ESBL菌++++++铜绿假单胞菌/不动杆菌+++++嗜麦芽窄食单胞菌---洋葱伯克霍尔德-+-第21页，课件共83页，创作于2023年2月G+菌治疗策略金葡菌甲氧西林敏感的选择耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要时加用庆大霉素金葡菌甲氧西林不敏感的万古霉素、利奈唑胺、达托霉素肠球菌：氨苄西林是否敏感，如果敏感氨苄西林+庆大霉素；如果氨苄不敏感或者青霉素过敏，可以使用糖肽类、恶唑烷酮类、环酯肽类可选。如果万古霉素不敏感，可以选择的是利奈唑胺、达托霉素。第22页，课件共83页，创作于2023年2月G-杆菌治疗策略产超广谱酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌产超广谱酶是阴性的：三代头孢的头孢他啶就可以了，不比碳青霉烯类效果差产超广谱酶的重症感染，中枢、心内膜炎、败血症、严重的腹腔感染、重症肺炎首选碳青霉烯类；不是特别严重，可选酶抑制剂；再轻一些可选头霉素类；尿路感染可用呋喃妥因搞定。产Ampc酶（头孢菌素酶）：分解除第4代头孢菌素外的所有头孢菌素，首选碳青霉烯类，次选头孢吡肟。第23页，课件共83页，创作于2023年2月G-杆菌治疗策略不动杆菌：含舒巴坦的制剂、多粘菌素、甘酰环素类、碳青霉烯类。我国的耐药率66.7%。绿脓杆菌：抗假单胞菌的β内酰胺类，青霉素类、头孢类、酶抑制剂合剂、单环类、碳青霉烯类联合抗假单胞菌的氨基糖苷类，（托布、庆大、丁卡、异帕米星）+喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）绿脓杆菌感染的高危因素：结构性肺病、最近用过抗菌药物或激素或者老年护理院。第24页，课件共83页，创作于2023年2月院内感染治疗策略早发的院内感染：感染菌为肺炎链球菌、流感杆菌、敏感的金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。可以使用头孢曲松、头孢唑肟、喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林克拉维酸钾均可，厄他培南等。晚发的院内感染有高危因素：不动杆菌、绿脓杆菌、MRSA等，复杂的多，抗假单胞的β内酰胺类（三四代头孢菌素）、碳青霉烯类、特治星、舒普深、多利培南联合抗假单胞菌的喹诺酮类或者氨基糖苷类，斯沃和万古。第25页，课件共83页，创作于2023年2月腹腔内感染治疗策略腹腔内感染（轻）：单药治疗头霉素类、厄他培南、莫西沙星、替加环素、氨苄西林舒巴坦（阿莫西林克拉维酸钾）腹腔内感染（重）：特治星、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南腹腔内感染（轻）：一、二、三代头孢+甲硝唑；喹诺酮+甲硝唑腹腔内感染（重）：三、四代头孢+甲硝唑

第26页，课件共83页，创作于2023年2月天然耐药第27页，课件共83页，创作于2023年2月合理使用抗菌药物

—从PK/PD角度优化抗菌药物的治疗第28页，课件共83页，创作于2023年2月内容细菌耐药的背景、应对策略PK/PD的概念和意义PK/PD在临床治疗中的应用第29页，课件共83页，创作于2023年2月细菌耐药的背景、应对策略第30页，课件共83页，创作于2023年2月31Enterococcusfaecium(屎肠球菌)

Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)

Acinetobacterbaumannii(鲍氏不动杆菌)

Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)

全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐药菌感染发病率高“ESKAPE”耐药菌感染病死率高“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少第31页，课件共83页，创作于2023年2月WorldHealthDay2011抵御耐药性2011年世界卫生日今天不行动明天感染治疗没保障第32页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD的概念和意义第33页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD

PK（pharmacokinetics)：

药物代谢动力学：

是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。

是机体对药物的处理过程。

ConcentimePK第34页，课件共83页，创作于2023年2月35PD（pharmacodynamics)

药物效应动力学：是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，

研究药物对机体内致病菌的作用。PK/PDConcenEffectPD第35页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD与抗菌药物自身特点抗菌药物的分布特点?脂溶、水溶特点？常用抗菌药物的代谢分类？常用抗菌药物的半衰期特点？抗菌药物的PK/PD分类？第36页，课件共83页，创作于2023年2月PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）PK--药物代谢动力学PK与药品说明书第37页，课件共83页，创作于2023年2月PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）A：生物利用度大于90%的可以作为序贯治疗选择PK--药物代谢动力学--吸收克林霉素--90%利奈唑胺--100%左氧氟沙星--99%莫西沙星--91%甲硝唑--90%替硝唑--＞90%奥硝唑--＞90%氟康唑--＞90%伏立康唑--96%参数：生物利用度（F）：相对和绝对制剂中药物吸收进入血液循环的程度和速度。血管外给药F高者，吸收完全。第38页，课件共83页，创作于2023年2月PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）参数：表观分布容积（Vd）：血药浓度（C）与给药剂量（D）或体内药量的比值，无直接生理意义，与人体体液的真实容积无关。PK--药物代谢动力学--分布药物极性蛋白结合率分子质量β-内酰胺类糖肽类氨基糖苷类克林霉素伏立康唑喹诺酮类四环素类氯霉素利福平利奈唑胺粘菌素氟康唑第39页，课件共83页，创作于2023年2月克林霉素替考拉宁头孢曲松头孢吡肟头孢他啶甲硝唑美罗培南阿莫西林90蛋白结合率高的药物不易分布至组织体液中，Vd小PK--药物代谢动力学--分布第40页，课件共83页，创作于2023年2月替考拉宁万古霉素1486粘菌素利福平奎奴普丁/达福普丁分子量大的药物不易分布至组织体液中，Vd小利奈唑胺337Vd值表示意义=5L药物基本分布于血浆=10-20L药物分布于体液中=40L药物分布于全身血浆和体液=100-200L药物大量储存于某一器官或组织，或药物与组织或血浆蛋白大量结合＜1L/Kg组织浓度低于血浆浓度，如β-内酰胺类＞1L/Kg组织浓度高于血浆浓度，体内分布广泛，有利于组织或感染病灶内细菌清除如喹诺酮类、大环内酯类PK--药物代谢动力学--分布第41页，课件共83页，创作于2023年2月D：各屏障穿透能力PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）肝、肾、肺血供丰富，组织浓度高。脑、骨、前列腺等血供差，组织浓度低。痰及支气管分泌物浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素、甲氧苄啶胆汁浓度高：大环内酯类、克林霉素、四环素类、利福平、曲松、哌酮前列腺浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类骨组织浓度高：克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、磺胺类胸、腹腔、关节腔和各种体液：浓度为血药浓度的50%-100%，无需局部给药穿透性好氯霉素甲硝唑替硝唑TMP-SMZ存在脑膜炎症时，可充分穿透入脑脊液青霉素氨苄西林哌拉西林氨曲南克拉维酸亚胺培南舒巴坦米诺环素头孢吡肟头孢噻肟头孢他啶头孢唑肟头孢曲松头孢呋辛环丙沙星左氧氟沙星存在脑膜炎症时，穿透性欠佳阿米卡星庆大霉素妥布霉素红霉素阿奇霉素克拉霉素克林霉素万古霉素PK--药物代谢动力学--分布碳青霉烯类青霉素+酶抑制剂头孢菌素+硝基咪唑类氟喹诺酮类+硝基咪唑类第42页，课件共83页，创作于2023年2月主要在肝脏代谢：喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、两性霉素B伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑类、磺胺类不代谢或少量代谢：β-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、氟康唑、四环素类PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）肝药酶诱导剂：利福平----茶碱浓度降低肝药酶抑制剂：喹诺酮类----茶碱自肝的消除减少，浓度升高（左氧、莫西不明显）大环内酯类----茶碱浓度升高（红霉素明显，阿奇霉素不影响）磺胺药4.氯霉素5.四环素类PK--药物代谢动力学--代谢M：Ⅰ相反应和Ⅱ相反应碳青霉烯类+丙戊酸钠！第43页，课件共83页，创作于2023年2月尿排泄：大部分的药物的尿药浓度都可以达到有效的药物浓度。尿液的pH值影响抗菌药物活性：氨基糖苷类和大环内酯类在碱性尿液中抗菌活性强。四环素类在酸性尿液中抗菌活性强。胆汁排泄：大环内酯类、克林霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林在胆汁中的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类在胆汁中也可达一定浓度。经肾排泄的药物（头孢菌素类、万古霉素）胆汁浓度低。粪排泄：有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平的粪便浓度高。PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）PK--药物代谢动力学--排泄参数：半衰期（t1/2）：药物在体内消除一半所需的时间。清除率（CL）：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积。曲线下面积（AUC)：以时间为横坐标，以药物的血液浓度为纵坐标作出的曲线下的面积。AUC大小反应药物进入血液循环的总量。E：尿排泄、胆汁排泄、粪排泄第44页，课件共83页，创作于2023年2月主要经胆汁排泄的抗菌药物主要经肾脏排泄的抗菌药物

青霉素--青霉素、氨苄青霉素、苄星青霉素头孢菌素类--头孢唑啉钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢丙烯头孢克洛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟头霉素类--头孢米诺碳青霉烯类--亚胺培南西司他丁喹诺酮类--左氧氟沙星氨基糖苷类--庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星糖肽类--万古霉素硝基咪唑类—甲硝唑、替硝唑、奥硝唑抗真菌药—两性霉素B、氟康唑大环内酯类--红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、琥乙红霉素林可霉素类--克林霉素抗真菌药--伊曲康唑、伏立康唑药品名称肝脏代谢比例肾脏排泄比例美洛西林35%-55%45%-65%哌拉西林30%-40%50%-60%头孢曲松40%40%-67%头孢哌酮70%-85%15%-30%诺氟沙星28-30%31%-40%环丙沙星20%-35%62%莫西沙星25%20%主要经肝肾双排泄的抗菌药物临床药物治疗手册：肾功能衰竭患者常用药物的药代动力学及用药剂量指南，356-367常见抗菌药物的代谢分类第45页，课件共83页，创作于2023年2月抗菌药物剂量和途径血药峰浓度均值mg/L血半衰期h主要清除途径蛋白结合率%尿排出量%青霉素G60万u，im120.5肾45-6579-85美洛西林3g，ivgtt1000.7-1.1肾16-4255-60头孢硫脒0.5g，ivgtt38.81.2肾2390头孢呋辛0.75g，iv501.1-1.4肾5089头孢噻肟1g，im20.51肾35-4060头孢唑肟1g，ivgtt69-841.49-1.9肾3080头孢曲松2g，im2575.8-8.7肾、肝85-9533-67头孢他啶1g，iv901.9肾10-1780-90头孢米诺0.5g，im54.32.2-2.7肾？90亚胺培南0.5g，ivgtt21-581肾2070头孢哌酮舒巴坦钠2g（1:1），iv236.8/130.21.7/1肾？25/72常用β-内酰胺类抗菌药物药动学参数

实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97经五个半衰期药物基本消除常见抗菌药物的半衰期第46页，课件共83页，创作于2023年2月抗菌药物剂量和途径血药峰浓度均值mg/L血半衰期h主要清除途径蛋白结合率%尿排出量%庆大霉素1mg/Kg，im42-3肾40-65妥布霉素80mg，im3.71.5-3肾80-85阿米卡星0.25g，im112肾3.585-98替加环素0.1g，iv0.9-1.4542.4肝、肾71-8933阿奇霉素0.5g，po0.4-0.4535-48肝12克林霉素0.3g，im4.93肝、肾6013万古霉素1g，ivgtt25-404-6肾5580-90利奈唑胺0.625g，ivgtt12.74.5-5.5肾、代谢3130-35母药50代谢物其他类抗菌药物药动学参数

实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97常见抗菌药物的半衰期第47页，课件共83页，创作于2023年2月抗菌药物剂量和途径血药峰浓度均值mg/L血半衰期h主要清除途径蛋白结合率%尿排出量%左氧氟沙星0.5g，po5.2-6.45-7肾24-3887莫西沙星0.4g，po3.112肾、代谢4545甲硝唑0.25g，po67-8.5肾、肝2020原药替硝唑0.15g，po4.9111-13肾1260-65奥硝唑1.5g，po3011-14肾1563氟康唑0.4g，po6.727-37肾11-1280伊曲康唑0.2g，po口服液0.5415-35肝99.8＜0.03原药伏立康唑0.2g，po2.086肝96＜2原药两性霉素B0.375-0.65mg/Kg，ivgtt0.5-3.524代谢、肾91-9540米卡芬净0.1g，iv8.1714-15肝9915其他类抗菌药物药动学参数实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97常见抗菌药物的半衰期第48页，课件共83页，创作于2023年2月抗菌药物剂量和途径血药峰浓度血半衰期h经半衰期数药物剩余量体内药物浓度经半衰期时间头孢曲松2g，im257mg/L5.8-8.7150%128.5mg/L5h、8h225%64mg/L10h、16h312.5%32mg/L15h、24h46.25%16mg/L20h、32h半衰期小于30min的药物如青霉素，高剂量给药，给药间隔大可以保证药物在体内的浓度高于最小有效浓度，给药间隔4-6h半衰期在30min-8h的药物1-3个半衰期给药一次，或更低频次半衰期在8h-24h的药物每个半衰期给药一次，或一天一次，如果需要立即达稳态，可负荷量给药半衰期大于24h的药物每天给药一次常见抗菌药物的半衰期第49页，课件共83页，创作于2023年2月50临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多头孢噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素第50页，课件共83页，创作于2023年2月抗生素后效应（post-antibioticeffects，PAE）：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后或浓度大大低于MIC时，细菌生长仍然受到抑制的效应。所有的抗菌药物对革兰氏阳性球菌均有PAE抑制蛋白和核酸合成的抗菌药物对革兰氏阴性菌具有PAEβ-内酰胺类对革兰阴性杆菌的PAE很短或缺如两性霉素B、5-氟胞嘧啶对真菌有PAE、吡咯类对真菌无PAE抑制蛋白合成的抗菌药物：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、夫西地酸、四环素类、氨基糖苷类、恶唑烷酮类抑制核酸合成的抗菌药物：喹诺酮类、利福平、硝基咪唑类、硝基呋喃类靶位结合学说抗生素后促进白细胞效应（PALE）学说PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等PD--药物效应动力学第51页，课件共83页，创作于2023年2月PD（pharmacodynamics）--药物对人体传统给药模式

给药剂量：以药效学（PD：MIC90）为基础，拟定给药剂量（血药浓度为MIC90

值的2-10倍）给药间隔：以药动学（PK）的半衰期（t1/2）拟定早期常每日三次给药未考虑抗菌药物在体内的杀菌模式PK与PD参数间未作动态的相互影响的结果来拟定PK

（pharmacokinetics）--人体对药物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）参数：

t1/2、Vd、Cmax、AUC临床疗效细菌学疗效参数：MIC、PAEPK/PD与给药方案第52页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD与给药方案PK：机体对药物的作用某一给药剂量的时间-效应过程PD：药物对机体的作用MIC的局限：只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明杀菌或抑菌活性持续时间的长短，也不能反映药物和细菌停止接触后药物是否还有效应。PK的局限：尽管能够描述药物的体内过程，能了解抗菌药物在血液、组织中浓度的高低及其持续时间，但PK参数和抗菌药物作用之间的关系并不明确。把PK、PD各自的参数结合起来给药方案的制定与优化(合适剂量和疗程）提供最快的细菌学清除，避免细菌发生耐药性避免不必要的过度治疗最大程度的减少不良反应发生第53页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD在临床治疗中的应用第54页，课件共83页，创作于2023年2月55青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h头孢呋辛1.5g,Bid/3.0g,qd头孢呋辛1.5g,q8h头孢西丁3.0g,Bid头孢西丁2.0g,q8h头孢唑啉3.0g,qd头孢唑啉1.0g,q8hBid≠q12hTid≠q8h医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差一天一剂使用的药物---方便，有效，经济第55页，课件共83页，创作于2023年2月0AUC/MICT>MICCmax/MICConcentrationTime(hours)MIC时间依赖性%T>MICAUC：药时曲线下面积；Cmax：高峰血药浓度浓度依赖性Cmax/MICAUC24h/MICT>MIC给药间隔抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数×100%第56页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD与抗菌药物分类分类

代表药物PK/PD参数特点浓度依赖性（长PAE）氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B、氟康唑、达托霉素、酮内酯类、棘白霉素类AUC24h/MICCmax/MIC药物浓度越高，杀菌活性越强时间依赖性（短、无PAE）青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、红霉素、氨曲南、氟胞嘧啶%T>MIC杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关时间依赖性（长PAE）万古霉素、阿奇霉素、克林霉素、四环素类、、利奈唑胺(中)、替考拉宁、链阳霉素、奎奴普丁/达福普汀AUC24h/MIC杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间有关，但杀菌作用呈现持续效应第57页，课件共83页，创作于2023年2月药物获最佳疗效减少耐药产生β-内酰胺类％T>MIC90≥40%～50%氨基糖苷类轻症：Cmax/MIC90≥8～10重症：Cmax/MIC90≥12Cmax/MIC90≥10氟喹诺酮类肺炎链球菌等LRTI：AUC24h/MIC≥25～63严重GNB感染：AUC24h/MIC90≥100～125GPC:AUC24h/MIC90≥30GNB:AUC24h/MIC90≥100PK/PD与抗菌药物分类第58页，课件共83页，创作于2023年2月PK/PD与抗菌药物自身特点基于PK/PD的用药方案？抗菌药物在脏器功能减退时的用药选择？常用抗菌药物联合应用原则？第59页，课件共83页，创作于2023年2月美罗培南0.5g,q6h与1g,q8h给药时的临床效果比较治疗结果美罗培南P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）体温正常化所需时间的中位值3.03.00.476白细胞正常化所需时间的中位值4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法第60页，课件共83页，创作于2023年2月延长静滴时间或持续滴注时间依赖性抗菌药物的给药方案g/mL100.010.01.0MIC30分钟点滴3小时点滴％T>MIC增加30％DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.第61页，课件共83页，创作于2023年2月增加给药剂量不增加给药剂量的情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。连续静脉点滴：先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr→3hr)时间依赖性抗菌药物的给药方案时间依赖性短PAE抗菌药物的给药策略PK/PD靶值：疗效最大化所需的%T>MIC青霉素类50%头孢菌素类60%-70%碳青霉烯类40%40%-50%--临床疗效85%以上60%-70%--最佳细菌学疗效优化给药方案CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12第62页，课件共83页，创作于2023年2月对葡萄球菌的PAE为1-2h时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC24h/MIC维持有效谷浓度15-20μg/ml，谷浓度过低可能出现中介菌株VISA和hVISA对MIC≤1mg/L的金葡菌感染时，肾功能正常患者1gq12h的方案可以达到AUC24h/MIC≥400和有效谷浓度日剂量尽量不超过4g不推荐持续静脉输注给药方式时间依赖性长PAE万古霉素的给药方案万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC≥400MRSA！第63页，课件共83页，创作于2023年2月浓度依赖性抗菌药物的给药方案对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。可通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。代表药物：氨基糖苷类

氟喹诺酮类PK/PD参数：AUC24h/MICCmax/MIC优化策略：减少给药次数，增加每次给药剂量或单次给药达到靶值不仅对细菌清除重要，同时还能防止细菌产生耐药性第64页，课件共83页，创作于2023年2月PAE：0.75-7.5h达到靶值时，有效率>90%耐药突变菌株减少减少肾毒性、耳毒性（谷浓度降低）尿常规有助发现肾功能损害氨基糖苷类抗菌药物的给药方案Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Concentration（mg/L）0814461012Time（hours）012242048162PK/PD参数：Cmax/MIC90靶值：GNB，Cmax/MIC90=8-10（明显降低治疗GNB败血症的病死率和显著改善HAP的疗效）氨基糖苷类给药方案优化：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药，即一日一次给药。不宜用于：感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、大面积烧伤、骨髓炎、肺囊性纤维化、新生儿、孕妇、肾功能减退者庆大霉素阿米卡星妥布霉素第65页，课件共83页，创作于2023年2月左氧氟沙星莫西沙星喹诺酮类药效和不良反应均为浓度依赖性，因此在提高剂量时注意不良反应。大剂量使用或尿pH＞7时可能发生结晶尿，多饮水或溶媒量不要太少。氟喹诺酮类抗菌药物的给药方案氟喹诺酮类给药方案优化：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药PK/PD靶值肺炎链球菌下呼吸道感染：Cmax/MIC>5或AUC24h/MIC：25-63→良好疗效铜绿假单胞菌感染者：Cmax/MIC>10或AUC24h/MIC：100～125或更高→良好细菌学疗效★Cmax/MIC≥8-10和AUC24h/MIC≥100时，可明显减少治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药性出现的危险★

Cmax/MIC≥5，对肺炎链球菌能有效防止耐药发生

中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3肺炎链球菌：Cmax/MIC90>5；AUC24h/MIC9025～63对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案第66页，课件共83页，创作于2023年2月根据PK/PD参数制定给药方案小结第67页，课件共83页，创作于2023年2月肝功能减退时抗菌药物给药方案Ⅰ主要经肾脏排泄，无需调整剂量。Ⅱ经肝肾双排泄，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害则升高更明显，严重肝病时减量应用。单纯肝功能减退，经肾脏排泄可能增多。Ⅲ主要经肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，需谨慎，必要时减量。Ⅳ主要经肝脏或相当量经清除，肝功能减退时清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，避免使用。（两性霉素B、磺胺类）肝功能减退时抗菌药物的选择按原治疗量应用青霉素头孢唑啉头孢他啶头孢噻肟庆大霉素妥布霉素阿米卡星万古霉素左氧氟沙星诺氟沙星利奈唑胺严重肝病时减量慎用美洛西林头孢曲松头孢哌酮甲硝唑环丙沙星伊曲康唑肝病时减量慎用红霉素等大环内酯类克林霉素异烟肼肝病时避免应用利福平两性霉素B磺胺药第68页，课件共83页，创作于2023年2月肾功能减退时抗菌药物的选择Ⅰ主要经肝脏或肝肾双排泄，无需调整剂量或略减量。Ⅱ主要经肾脏排泄，无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性，可以选用，需要减少剂量。Ⅲ经肾排泄，有明显肾毒性，避免使用，确有指证时，显著减少剂量使用。Ⅳ不宜使用。（四环素、呋喃妥因）肾功能减退时抗菌药物给药方案