中枢神经系统用药CentralNervousSystemDrugs精品

中枢神经系统用药CentralNervousSystemDrugs[精品]第一页，共65页。

这类药物的结构类型很多，上世纪初的巴比妥类，60年代的苯二氮卓类，以及90年代的一些其它新结构。其中苯二氮卓类因成瘾性小，安全范围大，目前最为常用的一类。其他类型放在别的章节里讲述。第二页，共65页。1.barbiturates

系丙二酰脲衍生物，其未取代型称为巴比吐酸(barbituricacid)。本身几乎无生理活性，当C—5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。第三页，共65页。结构式的写法：1丙二酸+脲（尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。2掌握编号的要点，注意5位的取代基。第四页，共65页。丙二酰脲即巴比妥酸(BarbituricAcid)。由于分子内存在Lactam-Lactim互变而呈酸性(pKa4.12)。是为数不多的典型的酸性药物。第五页，共65页。第六页，共65页。

不同的取代基决定巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢，与脂溶性及体内代谢过程。长效类苯巴比妥(Phenobarbital)，作用时间可维持6—8h。中效类异戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)短效类戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(2～3h)，超短效类硫喷妥(少于1h)Tab1.

。第七页，共65页。

5位取代基的生物氧化是该类药物最重要的代谢途径，取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长，当有烯烃取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。5位二取代的巴比妥类比巴比妥酸及单取代的巴比妥类的酸性弱，在生理pH7．4条件下，不易解离，以药物分子的形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统，发挥作用。第八页，共65页。

巴比妥类药物亲脂性大小也影响镇静催眠作用。5位二取代基的碳原子总数在6～10之间，使药物有适当脂溶性，利于药效的发挥。若在分子中引入亲脂基团，如以硫原子代替2位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性，使药物更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，这类药物起效快，持续时间短。第九页，共65页。

若在分子中的氮原子上引入甲基也同样降低解离度并增加脂溶性，使药物起效快，作用时间短，易代谢，属超短时间巴比妥类，若在二个氮原子都引入甲基，则产生惊厥作用。第十页，共65页。

苯巴比妥Phenobarbital化学名为5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮(5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione)，又名鲁米那(Luminal)。第十一页，共65页。

本品分子可互变异构为烯醇式而呈现一定酸性。本品溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，形成苯巴比妥钠。易溶于水。水溶液呈碱性，可作注射用药。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰脲结构，水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥钠露置于空气中易吸潮发生同样的水解现象，加热还可进一步分解放出氨。第十二页，共65页。

苯巴比妥部分在肝脏代谢为对羟基苯基乙基巴比妥排出体外，约占原药的11％-25％，其余大部分以原药排出体外。苯巴比妥具有催眠、镇静和抗惊厥作用，临床上除用作长时间的催眠药外，还用于治疗癫痫大发作。

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异戊巴比妥Amobarbital化学名为5-乙基-5(3-甲基丁基)2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione]。是5位被乙基和异戊基取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。第十五页，共65页。

本品作用与苯巴比妥相似，因5位取代基CH2CH2CH(CH3)2在体内比-C6H5代谢快，为中效类催眠药。临床上用于镇静、催眠、抗惊厥。在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银，生成白色不溶的二银沉淀。与吡啶-硫酸酮溶液作用，生成紫色络合物（硫喷妥显绿色）。第十六页，共65页。第十七页，共65页。第十八页，共65页。SAR(P14-5):

a.5,5-双取代有效,且R1+R2=4-8，而大于8时则致惊厥。

b.5-位可以是烷基、烯基或芳香基。

c.C2上的氧被其电子等排体硫取代，脂溶性增加，起效快，但失效也快。第十九页，共65页。d.N1上可以引入一个甲基，使解离度降低，脂溶性增大，起效快，失效也快。第二十页，共65页。Metabolism

生物异源物质

(xenobiotics),进入机体后，对机体产生药理作用，另一方面，机体对药物也发生吸收、分布、代谢和排泄。药物代谢是药物在机体中的化学转化，是机体的一种解毒保护机能。

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代谢往往分为两方面，第I：生物转化:官能团转化，包括氧化、还原、水解等。

第2：结合反应(conjugation),与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。第二十二页，共65页。

Barbiturates的代谢主要发生在肝脏中:包括5-位氧化，N1-位氧化脱甲基，2-位氧化脱硫，及水解开环等。只要求掌握异戊巴比妥的代谢。第二十三页，共65页。第二十四页，共65页。第二十五页，共65页。第二十六页，共65页。

解离度对药效的影响

多数药物为弱酸或弱碱，在体内部分解离。离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型再起作用。离子型不易通过细胞膜。第二十七页，共65页。

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa表示。

酸类：pKa=pH+lg[RCOOH]/[RCOO-]

碱类：pKa=pH+lg[RN+H3]/[RNH2]

弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物则相反。第二十八页，共65页。脂水分配系数

药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性。通过脂质的生物膜转运，又需有一定的脂溶性。脂溶性和水溶性的相对大小以脂水分配系数表示。第二十九页，共65页。

即化合物在平衡时非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw之比值：

P=Co/Cw

因P值效大，常用lgP。非水相目前广泛采用正辛醇。因为溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定。第三十页，共65页。

作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于转运，到达作用部位。第三十一页，共65页。SynofAmobarbital(P15)

用丙二酸二酯合成法，在乙醇钠的催化下，在2未碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲基关环缩合。第三十二页，共65页。第三十三页，共65页。缺点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。第三十四页，共65页。2.苯二氮卓类(Benzodiazepinesandbenzodiazepine-likedrugs)第三十五页，共65页。

苯并氮杂草类是20世纪50年代后期发展起来的具有中枢抑制作用的药物，其中1，4-苯二氮草类作用最强，因这类药物副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。第三十六页，共65页。

60s初1，4-苯二氮草类首先应用于临床治疗失眠，抗焦虑的是最先发现氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁)，用于治疗紧张，焦虑，失眠。由于副作用小而被广泛重视。先后上市的大约有40种。第三十七页，共65页。脒氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁)第三十八页，共65页。第三十九页，共65页。

后来发现氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是制得了活性较强的地西泮(Diazepam，安定)第四十页，共65页。地西泮第四十一页，共65页。第四十二页，共65页。

通过对该类药物的构效关系研究，发现苯环上7位和2位取代基与生物活性有关，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、氟西泮(Flurazepam)等在7位和2位具有吸电子取代的化合物活性增强。第四十三页，共65页。diazepam

的水解（Hydrolysis）

1,2-amide和4,5-imine容易水解开环，生成二苯酮和甘氨酸。4,5位在酸性（胃酸）条件下开环，在碱性条件下（肠道）闭环，不影响生物利用度。第四十四页，共65页。1，2位的开环第四十五页，共65页。

Metabolism

of

diazepam

主要在肝脏中代谢：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西泮，3-位羟基化，成奥沙西泮，位活性代谢物。形成的羟基代谢物与葡萄糖醛酸结合，排出体外。本品临床用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。

第四十六页，共65页。第四十七页，共65页。发展及结构改造：

可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。如:

硝基安定剂量小，无成瘾性，有抗癫痫活性。第四十八页，共65页。

4,5-位骈入四氢恶唑环，如:美沙唑仑。这是一类前药（Pro-drug）。含氧恶唑环在代谢过程中除去后发挥药效。是一作用较强的安定药。第四十九页，共65页。第五十页，共65页。

1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑，阿普唑仑，艾司唑仑，等。第五十一页，共65页。第五十二页，共65页。

艾司唑仑EStazolam,又名舒乐安定。本品的化学结构为两个苯环，一个七元二氮杂环和一个五元杂环构成，母核为1，4-苯并二氮杂草，在1，2位并入三唑环，增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，因此增强了药物的生理活性，C-7位吸电子的C1也使受体亲和力大为增加。第五十三页，共65页。

阿普唑仑Alprazolam。味微苦。在水或乙醚中几乎不溶。阿普唑仑的分子结构与艾司唑仑相似，由两个苯环，一个七元二氮杂环和一个五元杂环构成。母核为1，4-苯并二氮杂草，在1，2位并入三唑环，增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，因此增强了药物的生理活性。第五十四页，共65页。

本品主要代谢产物为。4-羟基阿普唑仑和二苯甲酮，前者的生物活性约为原药的1／2，后者无活性。阿普唑仑为新的苯并二氮草类药物，具有与地西泮相似的药理作用，有抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁、镇静、催眠及肌肉松弛等作用，其抗焦虑作用比地西泮强10倍。第五十五页，共65页。代谢型的药物奥沙西泮（oxazepam）(去甲羟安定，又名舒宁)，替马西泮（temazepam）为地西泮的活性代谢产物，保持了地西泮的母核结构。作用略弱，且无明显副作用，更为广泛应用。第五十六页，共65页。构效关系：1七元亚胺内酰胺环为活性必须。24，5位双键被饱和并拼入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用。3苯环取代基引入吸电子基团明显增加活性（7位，2·位）。N-1位长链烃基取代可延长作用。代谢产物也可作为临床用药。右旋强于左旋。第五十七页，共65页。3.其它类

唑吡坦(Zolpidem)：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，镇静催眠药作用非常强。其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。第五十八页，共65页。在肝脏以氧化为主，氧化成苯甲酸和酚羟基化。第五十九页，共65页。在结构改造中以Cl置换芳（杂）环，以二丙胺置换二甲胺成阿吡坦（alpidem）。（P21）第六十页，共65页。

此外一些具有内酰胺结构的杂环，也是很好的安眠镇