新生儿ALI与ARDS的诊断与治疗策略(周晓光)

ALI是指机体遭受严重感染、创伤、休克等打击后，出现以弥漫性肺泡毛细血管膜损伤导致肺水肿和微肺不张为病理特征，临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的综合征。ALI/ARDS的定义目前一页\总数六十三页\编于七点1999年，我国修订的ARDS诊断标准中，将ALI和ARDS定义为：ALI/ARDS是指由心源性以外的各种肺内外致病因素所导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。ALI/ARDS的定义目前二页\总数六十三页\编于七点1967年Ashbaugh等临床医生先认识ARDS（成人型呼吸窘迫综合征）。1994年美欧ARDS专题研讨会，提出ALI的概念，并明确肯定ALI与ARDS同属一个病理过程，二者区别在于程度不同，ARDS是ALI最后、最严重阶段。将成人型呼吸窘迫综合征（AdultRDS)改名为急性呼吸窘迫综合征（AcuteRDS)。ALI与ARDS的关系目前三页\总数六十三页\编于七点ARDS是一临床诊断名词，其特点为：

急性进行性呼吸困难，顽固性低氧血症，双肺顺应性降低，胸片示双肺弥漫性浸润。ALI/ARDS的病理生理改变一致：

ALI与ARDS是一连续的病理过程，ARDS只是这一病理过程最严重结局，所有ARDS患者都有ALI，但并非所有ALI患者会发展至ARDS。ALI与ARDS的关系目前四页\总数六十三页\编于七点国外报道：小儿ARDS在PICU的患病率为0.7%－4.2%，病死率在40%－70%。新生儿ARDS死亡率与成人和儿童相似，约50%－60%。ALI/ARDS的发病率目前五页\总数六十三页\编于七点国内报道：2004年对25所大中城市医院PICU进行为期12m前瞻性ARDS临床发病状况调查，在6839例危重病例中，发现ARDS97例，病死61例，患病率1.42%，病死率为62.9%。无新生儿ALI/ARDS流行病学调查资料。ALI/ARDS的发病率目前六页\总数六十三页\编于七点1989年Faix等首次报道足月儿ARDS11例：回顾性调查1984－1987年需用呼吸机治疗的足月儿；在296例足月儿中，诊断ARDS11例，患病率3.7%；有临床特点、治疗经过、存活病例。对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前七页\总数六十三页\编于七点诊断条件：有宫内窘迫或出生窒息；胸片表现双肺弥漫浸润影，透亮度减低；需用呼吸机治疗至少48小时；FiO2>0.5，至少12小时；除外其它病因。对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前八页\总数六十三页\编于七点1990－1994年Pfenninger,Carvalho,Gortner等分别报告了“足月新生儿成人RDS的临床”，统计发生率：占需要机械通气新生儿的1%－2%。1999年第7版“Avery’sDiseasesoftheNewborn”提出：足月儿窒息后继发性RDS，足月儿剖宫产后RDS。对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前九页\总数六十三页\编于七点2002年前国内全部为死亡后病理分析报告1989年：上海儿童医院黄中报道新生儿急性呼吸窘迫综合征19例报告。2000年：无锡妇幼保健院报道足月新生儿肺透明膜病临床病理分析。2000年：苏州妇幼保健院报道选择性剖宫产新生儿死于肺透明膜病。对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前十页\总数六十三页\编于七点2002年后国内报道较多：广东省中山市博爱医院深圳市宝安区妇幼保健院北京市儿童医院南京市儿童医院对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前十一页\总数六十三页\编于七点2007年意大利报道：回顾性调查NICU4年收治新生儿ARDS23例平均胎龄36.3W,体重2756g；平均16.5h入院；91.3%由剖宫产娩出,78.3%在宫缩发动前做剖宫产；ARDS占呼吸困难足月儿的6.8%；均用呼吸机治疗,死亡1人,发生肺气漏5人(21.7%)。结论:剖宫产是足月儿ARDS最主要诱因,预后良好。

(TunisMed.2007,85:879)对新生儿ALI/ARDS的认识过程目前十二页\总数六十三页\编于七点直接肺损伤：

肺炎：细菌、病毒。

误吸：胃内容物、毒性气体、液体。间接肺损伤：败血症、休克、SIRS、创伤、外科手术后。新生儿：宫内窘迫、窒息、吸入奶汁、吸入羊水、胎粪、败血症、休克；呼吸机所致肺损伤；高氧性肺损伤；肺炎。ALI/ARDS的病因目前十三页\总数六十三页\编于七点PMN在肺内积聚和活化释放出大量活性氧和蛋白酶，是引起肺泡-毛细血管膜损伤的主要机制之一。肺损伤时，支气管肺泡灌洗液内中性粒细胞比例增加。细胞因子（炎性介质）的损伤作用

动物实验肺组织内TNF-α、IL-1、IL-8，血小板活化因子（PAF），氧自由基和各种蛋白酶增加。ALI/ARDS的病理生理目前十四页\总数六十三页\编于七点肺泡表面活性物质（PS）继发性缺乏Ⅱ型肺泡上皮细胞受损

电镜：细胞肿胀，板层小体排空，出现空泡，局灶性肺泡膜破坏，基底膜裸露，Ⅱ型肺泡上皮细胞崩解，PS大量脱落。ALI/ARDS的病理生理目前十五页\总数六十三页\编于七点肺泡表面活性物质（PS）继发性缺乏PS的异常改变

总量改变：↓组成改变：总磷脂↓，卵磷脂（L）↓，鞘磷脂（S）↑，L/S比值↓，SP↓；

代谢改变：磷脂酰肌醇↑，磷脂酰甘油↓；功能改变：PS功能异常，发生于量变之前。ALI/ARDS的病理生理目前十六页\总数六十三页\编于七点肺血管内皮细胞功能紊乱合成和分泌血管活性物质增加和减少，可使血管平滑肌过度收缩或舒张。控制凝血和促纤溶活性降低，易形成血栓，细胞间缝隙形成，通透性增高。形成三个不同阶段：渗出性水肿和出血、组织增生和修复、纤维化。ALI/ARDS的病理生理目前十七页\总数六十三页\编于七点出凝血机制障碍肺内DIC形成，电镜下可见血小板纤维蛋白栓子，纤维蛋白原降解产物，提示有肺内微血栓。第8因子相关抗原（VWF）在毛细血管内皮受损时大量释放入血，促进凝血，并使血管通透性增加。ALI/ARDS的病理生理目前十八页\总数六十三页\编于七点血小板、白细胞、红细胞在肺毛细血管内形成微小团块；肺毛细血管内皮肿胀变性；肺泡上皮细胞变性和坏死，颗粒细胞增生；肺间质和肺泡腔内水肿和出血；肺泡萎缩、肺不张和肺透明膜形成；支气管肺炎；肺间质、肺泡管和呼吸性细支气管纤维化。新生儿ALI/ARDS的病理特点目前十九页\总数六十三页\编于七点ALI出现发绀、呼吸困难最主要的病理改变是肺水肿。ALI是否发生与肺血流无关，在肺水肿形成和发展过程中肺血流增加起重要作用。动物实验证明，在ALI时，损伤区局部血流减少。原因：⑴缺氧引起肺血管收缩；⑵水肿“袖套样压迫作用”；⑶局部小血管栓塞。ALI/ARDS与肺水肿目前二十页\总数六十三页\编于七点两种不同性质的肺水肿：肺泡表面张力↑→肺泡萎陷→肺间质静水压↓→血管内外静水压差↑→渗出性肺水肿。左心衰竭→左房压力↑→血管内静水压↑→血管内外静水压差↑→静水压力性肺水肿。ALI/ARDS与肺水肿目前二十一页\总数六十三页\编于七点新生儿临床绝大多数重症休克患儿死于呼吸衰竭和肺出血，X线胸片可见双肺弥散性浸润影，病理切片除出血外，还可见部分肺泡壁上有透明膜形成。新生儿休克死于肺出血很多，但诊断休克肺、ALI/ARDS很少？ALI/ARDS与肺出血目前二十二页\总数六十三页\编于七点动物实验大鼠腹腔内注入大肠杆菌内毒素，制成肺损伤动物模型成年大鼠表现肺水肿新生大鼠表现肺出血结论:肺出血可能是ALI/ARDS在新生儿期的特殊表现。ALI/ARDS与肺出血目前二十三页\总数六十三页\编于七点1994年美欧ARDS专题研讨会提出ALI的诊断标准：

1.急性起病，表现呼吸困难和青紫；

2.PaO2/FiO2≤40kPa(300mmHg)；

3.胸片示双肺弥漫性浸润；

4.肺动脉楔压（Paw）≤2.4Kpa(18mmHg)

或无左房压升高的临床依据。ALI/ARDS诊断标准目前二十四页\总数六十三页\编于七点1994年美欧ARDS专题研讨会提出ALI的诊断标准：

1.PaO2/FiO2≤26.7Kpa(200mmHg)；

2.其它同ALI。ALI/ARDS诊断标准目前二十五页\总数六十三页\编于七点1987年我国儿科危重症学术研讨会制订ARDS诊断标准：1.具有引起ARDS的原发病，排除心源性缺氧性呼吸困难；2.吸入40%的氧气，缺氧状态不能改善；ALI/ARDS诊断标准目前二十六页\总数六十三页\编于七点1987年我国儿科危重症学术研讨会制订ARDS诊断标准：3.X线胸片早期肺部改变不明显，或肺纹理增厚，或见网状阴影，中、晚期肺部可见程度不等的弥漫浸润性阴影；4.吸入60%以上的氧气时，PaO2<60mmHg，PaCO2

早期降低，晚期升高。

ALI/ARDS诊断标准目前二十七页\总数六十三页\编于七点1989年Faix等提出的足月儿ARDS诊断条件：均为足月婴，胎龄＞37周；有宫内窘迫或初生窒息史；生后不久即有呼吸困难和青紫；胸片表现双肺弥漫浸润影，透亮度减低；需呼吸机治疗至少48h，FiO2＞0.5至少12h；除外其他病因（败血症，肺炎，肺出血，先心病，胎粪吸入，糖尿病和Rh阴性母亲婴儿）。ALI/ARDS诊断标准目前二十八页\总数六十三页\编于七点Demirakca等制订的诊断标准：急性起病；PaO2/FiO2

比值<300mmHg（ALI）或<200mmHg（ARDS）；X线胸片显示双肺弥漫浸润性阴影伴肺水肿改变；ALI/ARDS诊断标准目前二十九页\总数六十三页\编于七点Demirakca等制订的诊断标准：超声心动图检查无左房高压表现；胎龄>34周，有败血症或MAS等明确病史，并除外原发性PS缺乏者。ALI/ARDS诊断标准目前三十页\总数六十三页\编于七点我国学者提出诊断新生儿ARDS参考意见：必须与早产儿肺透明膜病鉴别：新生儿ARDS应是足月儿，如为早产儿应在生后72h以后发病，并有明确病因；有严重原发病：如感染、休克、缺氧、吸入等，在原发病开始或恶化后数小时至1～2d内出现症状；ALI/ARDS诊断标准目前三十一页\总数六十三页\编于七点我国学者提出诊断新生儿ARDS参考意见：原发病若为宫内窘迫和/或窒息，在复苏后不久即出现呼吸困难和青紫，且逐渐加重，需除外缺氧缺血性心肌损害引起的心功能不良所导致的静水压力性肺水肿；ALI/ARDS诊断标准目前三十二页\总数六十三页\编于七点我国学者提出诊断新生儿ARDS参考意见：ARDS疑似患儿均应检测动脉血气，并计算PaO2/FiO2

比值，如<200mmHg，可考虑诊断为ARDS；X线胸片是诊断新生儿ARDS的重要依据。ALI/ARDS诊断标准目前三十三页\总数六十三页\编于七点理想的新生儿ARDS诊断标准应考虑：具有明显的肺部炎性损伤过程、弥漫性肺泡损伤、肺泡微血管渗透性增加的病理生理改变；结合临床上表现严重的呼吸窘迫，胸部X线片显示与肺水肿相符合的两肺弥漫浸润影和低氧血症；所有的诊断指标应考虑新生儿的解剖生理和病理特点。

ALI/ARDS诊断标准目前三十四页\总数六十三页\编于七点制订新生儿ARDS诊断标准应把握的几个方向：努力寻找能特异性反映肺损伤及其严重程度的生物标记物(Marker)，作为早期诊断和判断预后的指标。寻找能区别渗出性肺水肿与静水压性肺水肿的更可靠指标；寻找可靠的能代表肺泡-毛细血管损伤或肺泡渗透性的无创测定指标。ALI/ARDS诊断标准目前三十五页\总数六十三页\编于七点制订新生儿ARDS诊断标准应把握的几个方向：补充和完善放射影像学标准，提高鉴别ARDS与非ARDS、静水压性与高渗透性肺水肿的能力；有条件时可进行肺部CT检查，有助于ALI/ARDS的早期诊断和指导临床治疗。ALI/ARDS诊断标准目前三十六页\总数六十三页\编于七点病情进展快低氧血症严重早期很少合并多器官功能损害病程中常发生肺出血及时治疗预后较成人好新生儿ALI/ARDS临床特点目前三十七页\总数六十三页\编于七点应是足月儿，如为早产儿应在生后72h后发病，并有明确病因。有严重原发病，如感染、休克、窒息、吸入等，数小时至1－2天内出现进行性呼吸困难和青紫。检测动脉血气，计算PaO2/FiO2比值，应＜200mmHg。胸片改变符合ARDS诊断。除外心功能不良和肺部其他疾病。新生儿ARDS的临床诊断目前三十八页\总数六十三页\编于七点炎症标志物：血液或气管吸出液炎性介质/细胞因子，如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、ICAM-1等炎症介质增高；气管吸出液中性粒细胞百分比增高。新生儿ARDS的实验室检查目前三十九页\总数六十三页\编于七点肺组织损伤标志物－－Clara细胞蛋白（CC16）：由终末细支气管非纤毛上皮细胞-clara细胞产生；Clara细胞急性受损，数量减少，引起BALF中CC16蛋白水平下降，血浆CC16升高。血浆CC16能作为肺泡膜完整性早期改变的敏感指标。新生儿ARDS的实验室检查目前四十页\总数六十三页\编于七点肺组织损伤标志物－－人类肺泡I型细胞56ku蛋白（HTI56）：特异性存在于人类肺泡上皮I型细胞顶端膜，它是一种整合膜蛋白，仅在肺组织中表达。

I型肺泡上皮细胞遭受损伤后，HTI56释放至肺泡中，肺泡灌洗液、血浆HTI56浓度升高。

新生儿ARDS的实验室检查目前四十一页\总数六十三页\编于七点肺组织损伤标志物－－水通道蛋白5（AQP5）：AQP5分布于Ⅰ型细胞上，其基因或蛋白的表达降低是AEC-I损伤的特异性标志。肺损伤后AQP5表达下调与肺泡上皮液体转运功能降低有关，可能是导致肺泡水肿形成的重要因素之一。

新生儿ARDS的实验室检查目前四十二页\总数六十三页\编于七点肺组织损伤标志物－－肺表面活性物质蛋白（SP）：正常情况下有少量SP-A可通过肺泡上皮紧密连接结构的微孔进入血液；发生肺损伤时，肺泡中SP-A可通过受损的肺泡-毛细血管膜进入血液，因此，血浆SP-A水平增高及BALF中SP-A水平降低提示有肺损伤。新生儿ARDS的实验室检查目前四十三页\总数六十三页\编于七点肺组织损伤标志物－－血管内皮生长因子(VEGF)：肺泡、支气管上皮细胞、支气管腺细胞和激活的巨噬细胞等都能合成VEGF，其中最主要的是II型肺泡上皮细胞。正常人呼吸道上皮黏液中VEGF含量是血清的500倍，正常情况下不直接释放入血。当肺泡气-血屏障的完整性遭到破坏时，呼吸上皮侧的高浓度VEGF可向血液释放。

新生儿ARDS的实验室检查目前四十四页\总数六十三页\编于七点肺毛细血管通透性改变的指标－－肺水肿液和血浆蛋白浓度比值

：气管导管楔入右下段或亚段支气管内吸引肺水肿液，同时采血标本，分别测定两者浓度的比值；静水压性肺水肿时，由于微血管屏障功能完整，水肿液蛋白/血浆蛋白比值通常<0.6；新生儿ARDS的实验室检查目前四十五页\总数六十三页\编于七点肺毛细血管通透性改变的指标－－肺水肿液和血浆蛋白浓度比值

：高通透性肺水肿时，由于微血管屏障功能受损不能有效地限制血浆蛋白流到血管外，所以水肿液蛋白/血浆蛋白比值通常>0.7；新生儿ARDS的实验室检查目前四十六页\总数六十三页\编于七点肺毛细血管通透性改变的指标－－肺水肿液和血浆蛋白浓度比值

：水肿液蛋白/血浆蛋白比值在0.6－0.7之间时，通常提示高通透性与静水压性肺水肿并存。

水肿液蛋白/血浆蛋白比值为成人标准，新生儿水肿液蛋白/血浆蛋白比值在何种水平可帮助鉴别高通透性肺水肿和静水压性肺水肿尚需进一步探讨。新生儿ARDS的实验室检查目前四十七页\总数六十三页\编于七点肺氧合指标－－动脉血PaO2/FiO2：计算简便，能较好地反映机体缺氧条件下的缺氧状况，且与肺内血液分流量良好相关；动脉血PaO2/FiO2受给氧方式、浓度的影响，且ARDS常合并多器官功能障碍，仅反映肺血管和肺泡损伤，与肺外器官衰竭的发生并无相关性，故可作为诊断指标。新生儿ARDS的实验室检查目前四十八页\总数六十三页\编于七点根据病情轻重可有以下四种改变：a.双肺纹理增多、增粗、模糊，可见弥漫小片状浸润影伴代偿性肺气肿，为最早期表现；b.双肺野大片状、不对称，边缘模糊浸润影，以肺门部最为浓密；新生儿ARDS的X线表现目前四十九页\总数六十三页\编于七点根据病情轻重可有以下四种改变：c.双肺透亮度普遍降低，呈磨玻璃样，伴支气管充气征；d.双肺野普遍密度增高，心影不清，呈白肺，为最重表现。如能动态观察X线胸片，24h内可见胸片改变由轻到重，对诊断更有价值。新生儿ARDS的X线表现目前五十页\总数六十三页\编于七点目前五十一页\总数六十三页\编于七点目前五十二页\总数六十三页\编于七点目前五十三页\总数六十三页\编于七点目前五十四页\总数六十三页\编于七点早期看不到细颗粒网状影，表现为肺纹理增粗、模糊和小斑片状浸润影。出现肺透亮度普遍降低同时，某些部位可见代偿性肺气肿。支气管充气征较HMD所见粗大。病变极期可呈“白肺”，但肺容积不减少，肋间不变窄，右膈肌在第8、9后肋水平。新生儿ARDS与HMD胸片的区别目前五十五页\总数六十三页\编于七点心脏疾病引起静水压力性肺水肿持续肺高压（PPHN）所致严