新版药物代谢动力学

目标要求：1.掌握药动学基本概念：吸收、首关消除、分布、药酶抑制剂和诱导剂、肝肠循环、Vd、t1/2、ke、一级消除动力学、零级消除动力学。2.掌握以下内容：被动转运特点；简单扩散规律；弱酸或弱碱性药品在不一样酸碱环境中解离度计算；（1）弱酸或弱碱性药品经肾排泄特点；稳态血浆浓度概念及意义；药品消除动力学类型及特点；主要药动学参数(F、t1/2、Vd)概念及意义；血浆蛋白结合型药品特点；药品代谢后活性形式改变。

新版药物代谢动力学第1页pharmacokinetics（PK）研究药品在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程及在体内量变规律。第一节药品跨膜转运（transport)

药品要到达作用部位，必须跨过含有类脂质生物膜，所以亦称药品跨膜转运。

一、被动转运（passivetransport)

分为简单扩散和滤过，多数药品按前者进行转运。药品由高浓度一侧向低浓度一侧转运。

特点：不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。新版药物代谢动力学第2页被动转运（passivetransport)

（1）滤过（filtration,膜孔扩散）:小分子药品可直接经过生物膜膜孔（水性信道）而扩散。新版药物代谢动力学第3页被动转运（passivetransport)

（2）简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜。药品有解离型（离子型）和非解离型（分子型）两种互变形式：非解离型药品疏水亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；解离型药品脂溶性小（极性高），较难扩散。新版药物代谢动力学第4页无需载体无饱和性无竞争性简单扩散顺差转运不消耗能量新版药物代谢动力学第5页被动转运（passivetransport)

（2）简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜。药品有解离型（离子型）和非解离型（分子型）两种互变形式：非解离型药品疏水亲脂，脂溶性大（极性低），易扩散；解离型药品脂溶性小（极性高），较难扩散。新版药物代谢动力学第6页

简单扩散条件：脂溶性（极性）、分子质量、浓度差。绝大多数药品为弱酸性或弱碱性，都有解离型(离子型)与非解离型(非离子型)，后者脂溶性高。

现以弱酸性药品为例说明（H-H方程）

HAH++A-

Ka=

-lgKa=-lg=-lg[H+]

-

lgpKa=pH-lgpH-pKa=lg[H+][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA][A-][HA][A-][HA]新版药物代谢动力学第7页

10pH-pKa

=

即

当pH=pKa时[HA]=[A-

]

弱碱性药品则相反10pKa-pH=

即

例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4胃液中及pH=7.4血浆中，解离型与非解离型百分比分别是多少？

胃液中：101.4-3.4==10-2=1/100

血浆中：107.4--3.4==104=10000/1

离子障：是指非离子型药品能够自由透过生物膜，而离子型药品则被限制在膜一侧现象。][[HA]A-[离子型][非离子型][BH+][B]][[HA]A-[A-][HA][离子型][非离子型]pKa：是指弱酸或碱性药品在50%解离时溶液pH值。新版药物代谢动力学第8页简单扩散规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中解离度小，药品易经过生物膜扩散转运；当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则极少自胃中吸收。3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管被动重吸收降低，有利于弱酸药经肾排泄。新版药物代谢动力学第9页二、载体转运（carrier-mediatedtransport)1.主动转运（activetransport)：特点：①逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；②需载体：细胞膜为转运提供载体；③消耗能量；④含有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。新版药物代谢动力学第10页DrugTransportMechanismsfiltrationSimplediffusionCarrier-mediatedtransport新版药物代谢动力学第11页需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆差转运新版药物代谢动力学第12页二、载体转运（carrier-mediatedtransport)1.主动转运（activetransport)：特点：①逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；②需载体：细胞膜为转运提供载体；③消耗能量；④含有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。新版药物代谢动力学第13页二、载体转运（carrier-mediatedtransport)1.主动转运（activetransport)：2.易化扩散：也称不耗能载体转运。有载体、有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（被动转运）新版药物代谢动力学第14页需要载体饱和性竞争性易化扩散顺差转运不消耗能量新版药物代谢动力学第15页第二节

药品体内过程

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

生物转化（Biotransformation）

(Metabolism)

排泄（Excretion）

新版药物代谢动力学第16页RoutesofadministrationOral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV新版药物代谢动力学第17页

一、吸收（Absorption）

药品自用药部位进入血液循环过程称为吸收（absorption）。吸收速度：腹腔注射＞吸入＞舌下＞直肠＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞皮肤（一）口服

1.胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空快速、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。

2.肠：大部分药品在此吸收。因小肠全长280cm，直径4cm，表面积达200m2。血流量大。肠内容物pH为4.8～8.2，有利于弱酸或弱碱性药品吸收

。

新版药物代谢动力学第18页

药品在胃肠吸收路径为；胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。一些药品从胃肠道吸收在经过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环药量降低，称首关消除（firstpasselimination）。含有首关消除作用器官：肝、肠、肺。新版药物代谢动力学第19页代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首关消除(Firstpasseliminaiton)新版药物代谢动力学第20页

药品在胃肠吸收路径为；胃肠粘膜毛细血管门静脉肝体循环。一些药品从胃肠道吸收在经过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环药量降低，称首关消除（firstpasselimination）。含有首关消除作用器官：肝、肠、肺。新版药物代谢动力学第21页影响口服吸收原因：

1.药品本身理化性质（溶解度和解离速度）

2.胃肠内容物；

3.胃肠蠕动；

4.药品相互作用及其它。

舌下或直肠给药：吸收面积小，但可防止或降低首关消除。

新版药物代谢动力学第22页（二）吸入：肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药品或药品溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药：完整皮肤吸收能力很差，普通药品经皮吸收较少，但脂溶性较高药品如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。新版药物代谢动力学第23页（四）注射给药静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。药品经过毛细血管壁进入血液循环，普通吸收快而完全。

影响注射吸收原因：

1.制剂溶解度；

2.局部组织血流量。新版药物代谢动力学第24页第二节

药品体内过程

吸收（Absorption）

分布（Distribution）

生物转化（Biotransformation）

(Metabolism)

排泄（Excretion）

新版药物代谢动力学第25页二、分布（distribution）药品从血液向组织间液和细胞内液转运过程称分布。普通来说：组织血流量大者，药品分布较快；组织对药品亲和力高者，药品分布较多。

影响分布原因：

1.药品与血浆蛋白结合：酸性药品多与白蛋白结合，碱性药品还可与α1酸性糖蛋白结合。

血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合药品占总药量百分率。新版药物代谢动力学第26页

血浆蛋白

结合型药品特点：

（1）不能经过细胞膜，不易从肾小球滤过；（2）暂时失去药理活性；（3）结合是疏松、可逆；（4）含有饱和性和竞争性：新版药物代谢动力学第27页

2.器官血流量：首先向血流量大器官分布，然后向血流量少组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠分布。当分布到达“平衡”时，各组织中药品浓度并不均等。

3.组织细胞结合：一些药品与细胞成份含有特殊亲和力。从而使药品在这些组织中浓度高于血浆浓度:碘---甲状腺、氯喹---肝脏、四环素---骨齿。

4.药品理化性质及体液pH值；

新版药物代谢动力学第28页

5.体内屏障：

（1）血脑屏障：

脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高药品不能穿透，脂溶性高或分子量小药品可透过。

新版药物代谢动力学第29页Blood-brainbarrierlimitsdrugaccesstobrain新版药物代谢动力学第30页

5.体内屏障：

（2）胎盘屏障：

通透性与普通毛细血管无差异，普通药品可经过屏障进入胎儿体内。

（3）血眼屏障：普通眼房内药品浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药。新版药物代谢动力学第31页三、代谢药品在体内化学结构改变称为药品代谢（metabolism）或生物转化（biotransformation）。主要在肝进行，能将脂溶性药品转化为极性高、水溶性大代谢物而利于排出。药品代谢与排泄统称为消除（elimination)。

1.药品代谢步骤：

Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药品失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。

Ⅱ相反应：结合。结合后产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。

药品代谢后其生物活性改变形式：

1.由活性药品转化为无活性代谢物。这是药品最普通转化方式；

2.由无活性药品转化为活性代谢物。环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥；

3.由活性药品转化为仍有活性代谢物。非那西汀对乙酰氨基酚；

4.由无毒或毒性小药品转化为毒性代谢物。如：异烟肼乙酰肼；对乙酰氨基酚代谢产物新版药物代谢动力学第32页三、代谢药品在体内化学结构改变称为药品代谢（metabolism）或生物转化（biotransformation）。主要在肝进行，能将脂溶性药品转化为极性高、水溶性大代谢物而利于排出。药品代谢与排泄统称为消除（elimination)。

1.药品代谢步骤：

Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药品失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。

Ⅱ相反应：结合。结合后产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。

新版药物代谢动力学第33页2.药酶：又称肝药酶，是肝微粒体混合功效氧化酶系统简称，主要成份是细胞色素P450单氧化酶系统，简称CYP，参加许多内源性生理物质及外源性物质（包含药品）转化。

特征：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药品诱导或抑制。

药酶诱导剂：是指能诱导提升药酶活性药品，是药品产生耐受性原因之一,如苯巴比妥。

药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性药品，如氯霉素等与苯妥英钠适用。新版药物代谢动力学第34页四、排泄（excretion）血浆中药品原型或其代谢物排出体外过程称排泄。

1.肾排泄：肾脏是主要排泄器官（1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜通透性较大。（2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体；（3）肾小管重吸收：主要经过简单扩散方式重吸收。脂溶性药品重吸收多，水溶性药品重吸收少；增加尿量可降低肾小管细胞两侧药品浓度梯度，降低其重吸收，因而增加一些药品排泄。

弱酸性药品在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药品在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。新版药物代谢动力学第35页

2.胆汁排泄：有些药品在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药品被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间循环称为肝肠循环（hepatoenteralcirculation)。（胆道引流病人药品血浆半衰期将显著缩短）。

3.乳汁排泄：因为乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高药品和弱碱性药品如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。

4.其它：肺、胃肠、汗腺等。新版药物代谢动力学第36页BoundFreeLocusofaction“receptors”SystemiccirculationFreeDrugBoundDrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissuereservoirs第三节房室模型新版药物代谢动力学第37页房室模型（compartmentmodels）

房室不是解剖学上概念。依据药品在体内转运规律，将机体分为一个或若干个独立单元，以数学方法对药品在体内吸收、分布和去除特征作出模式图。一室模型：假定给药后可马上均匀地分布到机体各个部位，在体内分布快速到达平衡。二室模型：假定机体由2个房室组成，既中央室和周围室，药品进入体内首先分布到中央室，然后再分布到周围室。

因为许多原因影响房室判定，故实际上多采取非房室模型法进行药动学计算和分析。新版药物代谢动力学第38页房室模型（compartmentmodels）依据药品在体内分布速率特点对机体进行抽象进行划分。当前惯用房室模型有：1.开放性一室模型(openonecompartmentmodel)2.开放性二室模型(opentwocompartmentmodel)3.开放性多室模型(openmulti-compartmentmodel)新版药物代谢动力学第39页1.开放性一室模型CtlgCt****新版药物代谢动力学第40页2.开放性二室模型Blgct消除项分布项βAα新版药物代谢动力学第41页外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型新版药物代谢动力学第42页第六节药品代谢动力学主要参数（P21）

一、消除半衰期（halflife，t1/2）

血浆药品浓度下降二分之一所需要时间。药品消除半衰期意义：1.反应机体消除药品能力与消除药品快慢程度。2.依据血浆消除半衰期长短，对药品进行分类：

常将药品分为5类：超短效为≤1h；短效为1～4h；中效为4～8h；长期有效为8～24h；超长期有效为＞24h。3.依据血浆消除半衰期预计血药浓度到达稳态时间。4.依据血浆消除半衰期选择适当给药间隔时间。A药,经过若干t1/2

后体内剩下百分比时间（h）体内剩下分数体内剩下百分比

0110021/25041/42561/812.581/166.25101/323.125121/641.56141/1280.78新版药物代谢动力学第43页二、去除率（clearance，CL）消除器官在单位时间内去除药品血浆容积。

CL=ke·Vd

单位：L·h-1

消除速率常数（ke）：表示体内药量瞬时消除百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除实际药量。如ke＝0.1h-1，表示体内剩下药量中每小时有10％被消除。因为药量是不停地从体内消除，体内剩下药量时刻改变着，故单位时间内实际消除药量随时间递减。新版药物代谢动力学第44页三、表观分布容积（Vd）

当分布到达平衡时，药品在体内以相同于血浆浓度分布时所需体液容积。即体内药量（A）与血浆药品浓度（C）之比。

Vd=单位：L或L/kg如：A药，体内药量600μg，血药浓度3μg/L，

Vd=600/3=200L

B药，体内药量600μg，血药浓度60μg/L，

Vd=600/60=10L

意义：Vd表明药品在体内分布情况；Vd大表示分布范围广，Vd小则表示分布范围窄。A（mg）C0（mg/L）新版药物代谢动力学第45页四、生物利用度（bioavailability)

给药后能被吸收进入体循环内药品相对量（百分率），称生物利用度。即：F=A/D×100%

A：进入体循环药量；

D：用药总量。

绝对生物利用度

Ｆ＝×100%

相对生物利用度是在同一给药路径下，对不一样制剂进行AUC比较。

F＝

×100%

AUCevAUCivAUCtestAUCstandard曲线下面积(AUC，areaunderthecurve)

：血药浓度随时间改变积分值；代表药品被吸收总量。MTCMEC新版药物代谢动力学第46页

第四节药品消除动力学（P18）

药品浓度在体内随时间改变，可用以下基本通式表示：

=-

k·Cn

单位时间内血药浓度瞬时改变率，即血浆中药品消除速度与血浆中药品浓度（C）和消除速率常数（k）成正比。

n是微分方程中阶次，n=1时为一级动力学；n=0时为零级动力学。dCdt新版药物代谢动力学第47页一、一级消除动力学

是指体内药品血药浓度以恒定百分比进行消除（恒比消除）。血浆药品浓度越高。单位时间内消除药量亦多。其方程式为；

=－ke

·C

将上式积分得

Ct=C0

·

e-ke·t

e(自然对数底)＝2.7183换算成惯用对数

lgCt

=lgC0

-

t

t=lg

×

dCdtke2.303C0Ctke2.303新版药物代谢动力学第48页C0Ct

t=lg

×

当Ct

=1/2C0

时，t=t1/2

则：

t1/2

=lg2×=0.301×

所以

t1/2

=ke2.303ke2.303ke2.303ke0.693新版药物代谢动力学第49页

t1/2=

大多数药品在惯用量时，按一级消除动力学消除。特点：1.每一药品都有特定ke。

（恒比消除）2.消除半衰期恒定，是不依赖剂量t1/2。3.一次给药，经过5个t1/2后，认为药品从体内基本去除。4.规则重复给药，经过5个t1/2后，血药浓度到达稳态浓度（Css）。ke0.693药品经过若干t1/2

后体内剩下百分比t1/2

倍数体内剩下分数体内剩下百分比

0110011/25021/42531/812.541/166.2551/323.12561/641.5671/1280.78新版药物代谢动力学第50页血管外屡次给药新版药物代谢动力学第51页

二、零级消除动力学

是指血浆药品按恒定速率进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈百分比消除。多数情况下是药量过大，超出机体最大消除能力缘故。其方程式为：

=－k0C0

=－k0

积分得Ｃt

=C0

-k0t

，t=

当：Ct=1/2C0

时t=t1/2t1/2

=

k0为等差差值，实际是机体消除药品最大速度。dCdtC0－Ctk00.5C0k0药品一级动力学消除过程

t1/2

血药浓度（mg/L）

100150225312.546.2553.1361.5670.78药品零级动力学消除过程（k0=10mg·h-1）

时间(h)血药浓度(mg/L)时间(h)血药浓度(mg/L)01007