固体制剂主题知识培训

固体制剂主题知识培训固体制剂主题知识培训第1页第一节

概

述

片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药品从小颗粒中溶出──→胃肠液中药品溶液──→药品从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→分布于各个组织器官──→发挥治疗作用固体制剂主题知识培训第2页Noyes－Whitney方程形式是dC/dt=kSCsdC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质表面积；Cs──药品溶解度。固体制剂主题知识培训第3页改进药品溶出速度方法

①可采取药品微粉化方法来增加表面积S，从而加紧药品溶出速度。②制备研磨混合物；③制成固体分散物；④吸附于“载体”后压片。固体制剂主题知识培训第4页

制备研磨混合物疏水性药品单独粉碎时，随粒径减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集现象。与此同时，粒径减小、比表面积增大，会使片剂疏水性增强，不利于片剂崩解和溶出。假如将药品与大量水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，在药品粒子周围吸附着辅料粒子，可预防药品粒子相互聚集；当水溶性辅料溶解时，药品粒子便直接暴露于溶出介质，所以溶解（出）速度大大加紧。比如，将疏水性地高辛、氢化可松等药品与20倍乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出速度大大加紧。固体制剂主题知识培训第5页固体分散物将难溶性药品制成固体分散物，使药品以分子或离子形式分散在易溶性高分子载体中是改进溶出速度有效方法。比如，用吲哚美辛与PEG6000（1：9）制成固体分散物后，再加入适宜辅料压片，其溶出度可得到很大改进。固体制剂主题知识培训第6页载体将难溶性药品溶于能与水混溶无毒溶剂（如

PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性载体将其吸附，最终制成片剂。因为药品以分子状态吸附于硅胶，故在接触到溶出介质或胃、肠液时，易溶解。所以，加紧了药品溶出速度。固体制剂主题知识培训第7页第二节

散

剂一、散剂概念与制备（一）散剂概念

散剂（Powders）系指一个或数种药品均匀混合而制成粉末状制剂，可外用也可内服。固体制剂主题知识培训第8页（二）散剂制备

物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检验→包装储存固体制剂主题知识培训第9页1．物料前处理在固体剂型中，通常是将药品与辅料总称为物料。假如是西药，应将原、辅料充分干燥，以满足粉碎要求；假如是中药，则应依据处方中各个药材性状进行适当处理，使之干燥成净药材以供粉碎。

固体制剂主题知识培训第10页2．粉碎与过筛

干法粉碎、湿法粉碎、单独粉碎、混合粉碎、低温粉碎、流能粉碎等，较常见方法是干法粉碎和湿法粉碎；干法粉碎是将药品干燥到一定程度（普通是使水分小于5%）后粉碎方法，而湿法粉碎是指：在药品粉末中加入适量水或其它液体再研磨粉碎方法，这么“加液研磨法”能够降低药品粉末之间相互吸附与聚集，提升粉碎效率。固体制剂主题知识培训第11页常见粉碎器械

1.研钵

2.球磨机

3.流能磨固体制剂主题知识培训第12页研钵普通用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，但以瓷研钵和玻璃研钵最为常见，主要用于小剂量药品粉碎或试验室小量散剂制备。固体制剂主题知识培训第13页球磨机在不锈钢（或陶瓷）制成圆筒内，装有直径不一样钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）恰好能从最高位置落下，使药品手受到强烈撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。粉碎效率高、密闭性好、粉尘少。既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、珍贵药品、吸湿性或刺激性强药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还能够在无菌条件下粉碎眼用、注射用药品；对结晶性药品、硬而脆药品来说，可取得过200目筛极细粉，粉碎效果很好。固体制剂主题知识培训第14页流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高压流体使药品颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用，流体能够是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。因为粉碎过程中高压气流（170kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生显著冷却效应，能够抵消粉碎产生热量，故适于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料粉碎，可获粒径5μm以下微粉，而且在粉碎同时，不一样大小粉末就进行了分级（即粉碎与筛分同时进行）。固体制剂主题知识培训第15页3．混合与分剂量

（1）混合方法与器械普通认为固体粉末混合是按对流混合、剪切混合、扩散混合或各种混合机理结合进行。对于由各种药品（材）组成散剂而言，均匀混合是确保其安全、有效基础，常见混合方法：研磨混正当、搅拌混正当与过筛混正当。固体制剂主题知识培训第16页（2）影响混合效果原因

及预防混合不匀办法①组分百分比；②组分密度；③组分吸附性与带电性；④含液体或易吸湿性组分；⑤含可形成低共熔混合物组分。固体制剂主题知识培训第17页①组分百分比基础等量且状态、粒度相近二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，但数量差异悬殊、组分百分比相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采取等量递加混正当（又称配研法）混合，即量小药品研细后，加入等体积其它药品细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。固体制剂主题知识培训第18页倍散所谓倍散是指在小剂量毒剧药中添加一定量填充剂制成稀释散，以利于下一步配制。固体制剂主题知识培训第19页②组分密度

性质相同、密度基础一致二种药粉轻易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这么可防止密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀。固体制剂主题知识培训第20页③组分吸附性与带电性有药品粉末对混合器械具吸附性，普通应将量大且不易吸附药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电粉末常妨碍均匀混合，通常可加少许表面活性剂克服，也有些人用润滑剂作抗静电剂。如阿斯匹林粉中加0.25%～0.5%硬脂酸镁含有抗静电作用。

固体制剂主题知识培训第21页④含液体或易吸湿性组分

用其它组分吸收该液体；

若液体组分量太多，吸收剂吸收至不显润湿为止，常见吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。

若有易吸湿性组分：a.如含结晶水（研磨放出结晶水引发湿润），则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强药品（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，快速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引发吸湿，则不应混合，可分别包装。

固体制剂主题知识培训第22页⑤含可形成低共熔混合物组分

将二种或二种以上药品按一定百分比混合时，在室温条件下，出现润湿与液化现象，称做低共熔现象。此现象产生不利于组分混合。固体制剂主题知识培训第23页二、散剂质量要求

（四）吸湿性（包装储存对散剂质量影响）因为散剂比表面积较大，其吸湿性与风化性都比较显著，若因为包装与储存不妥而吸湿，则极易出现潮解、结块、变色、分解、霉变等一系列不稳定现象。固体制剂主题知识培训第24页临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH）

当空气中水蒸气分压大于药品粉末本身产生饱和水蒸气压时，固体药品粉末将吸附水分子，这种现象普通称为吸湿。

水溶性药品在相对湿度较低环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，普通把这个吸湿量开始急剧增加相对湿度称为临界相对湿度（Criticalrelativehumidity，CRH），水溶性药品都有固定CRH值。固体制剂主题知识培训第25页水溶性药品吸湿性特点：

几个水溶性药品混合后，其吸湿性有以下特点：“混合物CRH约等于各药品CRH乘积，即

CRHAB≈CRHA×CRHB

而与各组分百分比无关”。此即所谓Elder假说，它不适合用于有相互作用或有共同离子影响药品。固体制剂主题知识培训第26页CRH意义①CRH值可作为药品吸湿性指标，普通CRH愈大，愈不易吸湿；②控制生产、贮藏环境条件，应将生产以及贮藏环境相对湿度控制在药品CRH值以下以预防吸湿；③为选择防湿性辅料提供参考，普通应选择CRH值大物料作辅料。固体制剂主题知识培训第27页非水溶性药品吸湿特点

非水溶性药品吸湿平衡曲线改变迟缓，无特定CRH值，仅是药粉表面吸附水蒸气所致，所以水不溶性药品组成混合物料吸湿量含有加和性。固体制剂主题知识培训第28页第三节

胶

囊

剂

一、胶囊剂概念、分类与特点

胶囊剂（Capsules）系指将药品填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成固体制剂。固体制剂主题知识培训第29页胶囊分类①硬胶囊剂（Hardcapsules）②软胶囊剂（Softcapsules）③肠溶胶囊剂（Entericcapsules）是在囊壳中加入了特殊药用高分子材料或经特殊处理，它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成份，到达一个肠溶效果，故而称为肠溶胶囊剂。固体制剂主题知识培训第30页

多年来，我国外又开发了结肠靶向胶囊剂（Colon-targetedcapsules），

即采取仅能在结肠部位溶解或酶解高分子材料制成胶囊，药品仅在结肠部位释放出来，到达一个靶向给药效果。固体制剂主题知识培训第31页特点①能掩盖药品不良嗅味、提升稳定性。②药品生物利用度较高。③可填补其它固体剂型不足。④可延缓药品释放和定位释药固体制剂主题知识培训第32页二、硬胶囊剂

硬胶囊剂由空胶囊和内容物（填充物料）两大个别组成。（一）空胶囊组成与规格1．

空胶囊组成

明胶，增塑剂，增稠剂，遮光剂，食用色素等着色剂，防腐剂尼泊金类。固体制剂主题知识培训第33页

空胶囊号数与容积空胶囊号数012345容积（ml）0.750.550.400.300.250.15

固体制剂主题知识培训第34页三、软胶囊剂（一）软胶囊剂组成与质量控制软胶囊囊壳是由明胶、增塑剂、水三者所组成，其重量百分比通常是，干明胶：干增塑剂：水=1：0.4～0.6：1。固体制剂主题知识培训第35页l．所包药品与附加剂对软胶囊剂质量影响

因为囊材以明胶为主，所以对蛋白质性质无影响药品和附加剂均可填充。如各种油类和液体药品、药品溶液、混悬液和固体物。固体制剂主题知识培训第36页l．所包药品与附加剂对软胶囊剂质量影响

但应注意：液体药品若含水5%或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，所以，均不宜制成软胶囊。液态药品pH以2.5～7.5为宜，不然易使明胶水解或变性，造成泄漏或影响崩解和溶出，可选取磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。固体制剂主题知识培训第37页2．所包药品为混悬液时对胶囊大小影响

当前，软胶囊剂多为固体药品粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成。

圆型和卵型者可包制5.5ml～7.8ml。为便于成型，普通要求尽可能小一些。为求得适宜软胶囊大小，可用“基质吸附率”（baseadsorption）来计算，即1g固体药品制成混悬液时所需液体基质克数。固体制剂主题知识培训第38页2．所包药品为混悬液时对胶囊大小影响

基质吸附率=基质重量/固体重量。依据基质吸附率，称取基质与固体药品，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量混悬液所需模具大小。固体制剂主题知识培训第39页（二）软胶囊剂制备方法

常见方法：

滴制法压制法固体制剂主题知识培训第40页第四节

片

剂一、片剂概念、特点、分类与质量要求（一）片剂概念与特点片剂（Tablets）是指药品与辅料均匀混合后压制而成片状制剂。固体制剂主题知识培训第41页片剂特点第一、运输、贮存及携带、应用都比较方便。第二、性状稳定，剂量准确第三、能够制成不一样类型各种片剂。

比如：分散（速效）片、控释（长期有效）片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也能够制成两种或两种以上药品复方片剂。固体制剂主题知识培训第42页（二）片剂分类l．普遍压制片（Compressedtablets）2.包衣片（Coatedtablets）（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）肠溶衣片（Entericcoatedtablets）3．

泡腾片（Effervescenttablets）4．

咀嚼片（Chewabletablets）5．

多层片（Multilayertablets）6．

分散片（Dispersibletablets）固体制剂主题知识培训第43页7．

舌下片（Sublingualtablets）8．

口含片（Buccaltablets）9．

植入片（Implanttablets）10．溶液片（Solutiontablets）11．缓释片（Sustainedreleasetablets）控释片（Controlledreleasetablets）固体制剂主题知识培训第44页二、片剂常见辅料

（一）稀释剂（Diluents）（二）粘合剂（Adhesives）（三）崩解剂（Disintegrants）（四）润滑剂（Lubricants）固体制剂主题知识培训第45页（一）稀释剂（Diluents）

稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）主要作用是用来填充片剂重量或体积，从而便于压片；1．淀粉

,2．糖粉

,3．糊精,,4．乳糖

,5．可压性淀粉为预胶化淀粉（Pregelatinizedstarch），6.微晶纤维素（Microcrystallinecellulose，MCC）可作为粉末直接压片“干粘合剂”使用。国外产品商品名为Avicel，并依据粒径约不一样有若干规格7．

无机盐类如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等8．

甘露醇固体制剂主题知识培训第46页（二）粘合剂（Adhesives）

一些药品粉末本身含有粘性，只需加入适当液体就可将其本身固有粘性诱发出来，这时所加入液体称为湿润剂（moisteningagents）。固体制剂主题知识培训第47页（二）粘合剂（Adhesives）

一些药品粉末本身不含有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入粘性物质就称为粘合剂。因为它们所起主要作用实际上都是使药品粉末结合起来，所以也能够将上述湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。固体制剂主题知识培训第48页1．

蒸馏水蒸馏水是一个湿润剂。应用时，因为物料往往对水吸收较快。所以较易发生湿润不均匀现象，最好采取低浓度淀粉浆或乙醇代替，以克服上述不足。固体制剂主题知识培训第49页2．

乙醇

乙醇也是一个湿润剂。可用于遇水易分解药品，也可用于遇水粘性太大药品。伴随乙醇浓度增大，湿润后所产生粘性降低，所以，醇浓度要视原辅料性质而定，普通为30%-70%。中药浸膏片常见乙醇做湿润剂，但应注意快速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。固体制剂主题知识培训第50页3．

淀粉浆常见8%～15%浓度，并以10%淀粉浆最为常见；若物料可压性较差，可再适当提升淀粉浆浓度到20%，相反，也可适当降低淀粉浆浓度。如氢氧化铝片即用5％淀粉浆作粘合剂。固体制剂主题知识培训第51页3．

淀粉浆淀粉浆制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化性质。所谓糊化（Gelatinization）是指淀粉受热后形成均匀糊状物现象（玉米淀粉完全糊化温度是77℃）。糊化后，淀粉粘度急剧增大，从而能够作为片剂粘合剂使用。固体制剂主题知识培训第52页4．

羧甲基纤维素钠（CMC-Na）是纤维素羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶煤；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明溶液，但需要时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60℃～70℃，可大大加紧其溶解过程。用作粘合剂浓度普通为1%-2%，其粘性较强，常见于可压性较差药品，但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。固体制剂主题知识培训第53页5．

羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%～77.5%（其羟丙基含量为7%～19%低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC，见崩解剂），其性状为白色粉末，易溶于冷水，加热至50℃发生胶化或溶胀现象；本品既可做湿法制粒粘合剂，也可作为粉末直接压片粘合剂。固体制剂主题知识培训第54页6．

甲基纤维素和乙基纤维素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分别是纤维素甲基或乙基醚化物。甲基纤维素含有良好水溶性，可形成粘稠胶体溶液而作为粘合剂使用，但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。固体制剂主题知识培训第55页6．

甲基纤维素和乙基纤维素乙基纤维素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感药品粘合剂，但应注意本品粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂崩解及药品释放产生阻滞作用。固体制剂主题知识培训第56页7．

羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一个最为常见薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常见其2%～5%溶液作为粘合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5～l/3热水（80℃～90℃）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不停搅拌，加冷水至总体积。固体制剂主题知识培训第57页8．

其它粘合剂5%～20%明胶溶液；50%～70%蔗糖溶液；3%～5%聚乙烯毗咯烷酮（PVP）水溶液或醇溶液，可用于那些可压性很差药品。但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂崩解超限。固体制剂主题知识培训第58页（三）崩解剂（Disintegrants）崩解剂是使片剂在胃肠液中快速裂碎成细小颗粒物质，除了缓（控）释片以及一些特殊用途片剂以外，普通片剂中都应加入崩解剂。因为它们含有很强吸水膨胀性，使片剂从一个整体片状物裂碎成许多细小颗粒，实现片剂崩解，所以十分有利于片剂中主药溶解和吸收。固体制剂主题知识培训第59页1．

干淀粉

干淀粉含水量在8%以下，吸水性较强且有一定膨胀性，较适合用于水不溶性或微溶性药品片剂，但对易溶性药品崩解作用较差，这是因为易溶性药品遇水溶解产生浓度差，妨碍了片剂内部淀粉吸水膨胀。在生产中，普通采取外加法、内加法或“内外加法”来到达预期崩解效果。通常外加崩解剂量占崩解剂总量25%～50%，内加崩解剂量占崩解剂总量75%～50%（崩解剂总量普通为片重5%～20%）。固体制剂主题知识培训第60页

2．

羧甲基淀粉钠羧（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）,其用量普通为1%～6%。3．

低取代羟丙基纤维素

低取代羟丙基纤维素（L－HPC）,普通用量为2%～5%。4．

交联聚乙烯比咯烷酮交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP）5．

交联羧甲基纤维素钠

交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa是交联化纤维素羧甲基醚,当与羧甲基淀粉钠适用时，崩解效果更加好，但与干淀粉适用时崩解作用会降低。固体制剂主题知识培训第61页6．

泡腾崩解剂（Effervescentdisintegrants）是专用于泡腾片特殊崩解剂。常见是碳酸氢钠与枸橼酸组成混合物。遇水时，上述两种物质连续不停地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内快速崩解。妥善包装，防止受潮造成崩解剂失效。固体制剂主题知识培训第62页（四）润滑剂（Lubricants）

润滑剂是一个广义概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂总称，其中：①助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改进粉末流动性物质；②抗粘剂（Antiadherent）是预防原辅料粘着于冲头表面物质；③（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力物质，这是真正意义上润滑剂。

固体制剂主题知识培训第63页l．硬脂酸镁

硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量普通为0.1%～1%，用量过大时，因为其疏水性，会造成片剂崩解（或溶出）迟缓。本品不宜用于乙酰水杨酸、一些抗生素药品及多数有机碱盐类药品片剂。固体制剂主题知识培训第64页2．微粉硅胶

微粉硅胶（Aerosil）为优良片剂助流剂，可用作粉末直接压片助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常见量为0.1%～0.3%。但因其价格较贵，在我国应用尚不够广泛。固体制剂主题知识培训第65页3．

滑石粉滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面凹陷处填满补平，减低颗粒表面粗糙性，从前到达降低颗粒间摩擦力、改进颗粒流动往目标。但应注意：因为压片过程中机械震动，会使之与颗粒相分离。常见量普通为0.1%～3%，最多不要超出5%。固体制剂主题知识培训第66页4．

氢化植物油

本品以喷雾干燥法制得，是一个润滑性能良好润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采取减压方法除去己烷）。固体制剂主题知识培训第67页3．

聚乙二醇类与

月桂醇硫酸镁

二者皆为水溶性滑润剂经典代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得片剂崩解溶出不受影响且得到澄明溶液；后者为当前正在开发新型水溶性润滑剂。固体制剂主题知识培训第68页三、片剂制备

片剂制备两个主要前提条件，即：含有良好流动性

良好可压性

固体制剂主题知识培训第69页

若想制得良好片剂，用于压片物料（颗粒或粉末）就必须含有

良好可压性。其次为流动性。

固体制剂主题知识培训第70页（一）湿法制粒压片

本法能够很好地处理粉末流动性差、可压性差问题固体制剂主题知识培训第71页工艺流程主药→混匀粉料→制软材（加粘合剂）辅料→湿颗粒（过筛）→干颗粒→整粒，称重→颗粒加润滑剂（外加崩解剂）→压片固体制剂主题知识培训第72页1．

制软材

将处方量主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成适宜软材。在我国中，多凭生产者经验来掌握软材干湿程度，即：轻握成团，轻压即散。多年来，已经有些人采取仪表测量混合机内颗粒动量扭矩，自动控制软材制备终点，从而确保了软材质量。固体制剂主题知识培训第73页2．

制湿颗粒

将软材用手工或机械挤压经过筛网，通常将软材经过筛网一次即可制得颗粒，有时也可使软材二次或三次经过筛网，这么可使颗粒更为均匀且细粉较少，同时也可降低粘合剂用量，缩短下一步干燥时间。当采取这种屡次过筛制粒方法时，第一次应该用较粗筛网，然后再用较细筛网。详细网孔径可依据片剂直径选定。固体制剂主题知识培训第74页片剂质量、筛目和冲头直径片重(mg)筛目数（制粒)筛目数（干粒)冲头直径(mm)501816～205～5.61001614～206～6.51501614～207～82001412～168～8.53001210～169～10.55001010～1212固体制剂主题知识培训第75页其它湿法制粒方法流化（沸腾）制粒，亦称为“一步制粒法”——物料混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。制得颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好，压成片剂质量也很好。固体制剂主题知识培训第76页其它湿法制粒方法喷雾干燥制粒法。该法是将药品、辅料与粘合剂溶液混合，制成固体量约为50%～60%混合浆状物，用泵输送至雾化器高压喷嘴，在喷雾干燥器热空气流中雾化成大小适宜液滴，热风气流将其快速干燥而得到细小、近似球形颗粒并落入干燥器底部。此法简化了操作，成粒过程只需几秒至几十秒，速度较快，效率较高。固体制剂主题知识培训第77页其它湿法制粒方法

高速搅拌制粒是使物料混合、制粒在密闭不锈钢容器内一次完成。机内设有双速搅拌桨和双速切（粉）碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定方向翻腾，然后加入粘合剂溶液，在连续不停搅拌下，粘合剂被分散、渗透到粉末状物料之中，这些粉末再粘结形成稍大一些颗粒，再经高速旋转粉碎切片粉碎作用，即可形成近似球形颗粒。固体制剂主题知识培训第78页其它湿法制粒方法

这种颗粒粒度均匀、流动性很好，能够满足高速压片机要求，从而提升片剂质量和压片效率，缩短工时（造粒时间普通只需8min～10min）；粘合剂用量也比通常方法少20%～25%。固体制剂主题知识培训第79页3．

湿颗粒干燥除了流化或喷雾制粒法制得颗粒已被干燥以外，其它方法制得颗粒必须再用适宜方法加以干燥，以除去水分、预防结块或受压变形。普通为40℃～60℃，个别对热稳定药品可适当放宽到70℃～80℃，甚至能够提升到80℃～100℃。固体制剂主题知识培训第80页3．

湿颗粒干燥干燥程度普通为3%左右。但阿司匹林片干颗粒含水量应低于0.3%～0.6%；而四环素片则要求水分控制在10%～14%之间。颗粒中含水量大小可用水分快速测定仪进行定量测定，但当前我国生产中多凭经验掌握。固体制剂主题知识培训第81页干燥法（1）箱式干燥法（2）流化床干燥法与箱式干燥相比，因为在干燥过程中颗粒上下翻腾，相互并不紧密接触，所以普通不会发生可溶性成份“迁移”现象，片剂含量均匀度很好。固体制剂主题知识培训第82页4．

整粒与混合

在干燥过程中，一些颗粒可能发生粘连，甚至结块。所以，要对干燥后颗粒给予适当整理，以使结块、粘连颗粒散开，得到大小均匀一致颗粒，这就是整粒过程。普通采取过筛方法整粒，所用筛网要比制粒时筛网稍细一些；但如果干颗粒比较疏松，宜选取稍粗一些筛网整粒，此时假如选取细筛，则颗粒易被破坏，产生较多细粉，不利于下一步压片。固体制剂主题知识培训第83页总混

整粒完成后，加入润滑剂（或外加崩解剂），然后进行“总混”。

若有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀。若主药剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药空白干颗粒，然后加入主药（为了确保混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在干颗粒上，密封贮放数小时后压片），这种方法常称为“空白颗粒法”。固体制剂主题知识培训第84页5．

压片（1）片重计算①按主药含量计算片重：片重=每片含主药量（标示量）/

颗粒中主药百分含量（实测值）固体制剂主题知识培训第85页②按干颗粒总重计算片重：片重=（干颗粒重+压片前加入辅料量）/预定应压片数固体制剂主题知识培训第86页

（2）压片机有单冲压片机和多冲旋转压片机两大类，单冲压片机仅适合用于很小批量生产和试验室试制。固体制剂主题知识培训第87页多冲旋转式压片机早期19冲压片机为单流程，即仅有一套压轮（上、下压轮各一个），每付冲旋转一圈只可压成一个药片，每分钟约为350～750片。33冲压片机为双流程，它有两套压轮，每付冲旋转一圈可压成两个药片，每分钟可生产1000～1600片，又因为两套压轮交替加压，降低了机器振动和噪音。双流程旋转式压片机冲数皆为奇数。51冲、55冲压片机是效率更高高速压片机，压片速度能够高达50000片／分钟，并能自动剔除片重过大过小药片。固体制剂主题知识培训第88页（二）干法制片

干法制片普通包含结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种

1．结晶压片法一些流动性和可压性均好结晶性药品，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。

固体制剂主题知识培训第89页2．干法制粒压片

一些药品对湿、对热较敏感，不稳定。所以，可改用干法制粒方式压片。即：将药品粉末及必要辅料混合均匀后，用适宜设备将其压成固体（块状、片状或颗粒状），然后再粉碎成适当大小干颗粒，最终压成片剂。通常是采取液压机压成薄片状固体，也可采取压片机先压成大型片子（亦称为“压大片法”），再破碎成小颗粒后压片。最近我国研制成功了滚压式干法制粒机，采取强力挤压方法，可直接将物料（药品与辅料混合物）制成干颗粒。固体制剂主题知识培训第90页3．粉末直接压片

避开制粒过程，将药品粉末直接压成片剂方法，只是它对辅料有特殊需求，因为绝大多数药品粉末不含有良好可压性和流动性，需加人辅料来填补这些不足。因而要求所用辅料含有相当好可压性和流动性。固体制剂主题知识培训第91页

国外已经有许多用于粉末直接压片药用辅料，如各种型号微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶（优良助流剂）等。我国发展相对滞后，两个方面制约：第一，我国仅有微晶纤维素可作为粉末直接压片干粘合剂使用，助流剂也只有微粉硅胶一个品种；第二，我国压片机还不适合干粉末直接压片：饲料器中粉体因为密度不一样可能分层，也可能发生流动时快时慢或形成空洞现象，所以压片机饲粉器应加振荡装置，实施强制饲粉；另外，粉末直接压片时，产生粉尘较多，所以压片机上应加吸粉捕尘装置。固体制剂主题知识培训第92页（三）片剂成型及其影响原因

片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中颗粒受到上、下冲挤压后，首先发生相对移动或滑动，从而排列得愈加紧密合理，然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积深入缩小，同时，亦有个别颗粒破碎而生成大量新、未被污染（未吸附空气）颗粒，含有较大比表面积和表面自由能，所以表现出较强结协力，加之静电力作用，终于使原来涣散堆积颗粒固结成含有一定孔隙率片状物即片剂。固体制剂主题知识培训第93页另外，物料受压时产生热量及颗粒间相互擦摩所产生热量，会使相邻颗粒接触点局部升温而发生熔融现象，当压力解除后，在这些部位发生重新结晶而形成“固体桥”，使众多相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。这种固体架桥现象也是片剂成型主要原因之一，固体桥愈多，片剂硬度愈大。另外，可溶性成份重结晶也可在相邻颗粒之间形成这种“固体桥”。固体制剂主题知识培训第94页影响片剂成型主要原因有：1.

药品可压性

任何物质都兼有一定塑性和弹性，若其塑性较大，则可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生形变趋向于恢复到原来形状，致使片剂发生裂片和松片等现象。弹性复原率=Ht-Ho/Ho×100%弹性复原率大，说明压缩时发生弹性变形百分比大，物料可压性不好，应该在处方中增加易于塑性变形辅料，减小弹性复原率，以制成合格片剂。固体制剂主题知识培训第95页2．药品熔点及结晶形态

药品熔点较低，有利于“固体桥”形成，在其它条件相同时，药品熔点低，片剂硬度大（但熔点过低，压片时轻易粘冲）；立方晶系结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型；鳞片状或层状结晶轻易形成层状排列，所以压缩后药片轻易分层裂片，不能直接压片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性很好，易于成型，但缺点是流动性极差。固体制剂主题知识培训第96页3．粘合剂和润滑剂

粘合剂用量愈大，片剂愈易成型，但应注意防止硬度过大而造成崩解、溶出困难；润滑剂在其常见浓度范围以内，对片剂成型影响不大，但因为润滑剂往往含有一定疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒表面，使颗粒间结协力减弱，造成片剂硬度降低。固体制剂主题知识培训第97页4．水分

颗粒中含有适量水分或结晶水，有利于片剂成型。这是因为干燥物料往往弹性较大，不利于成型，而适量水分在压缩时被挤到颗粒表面形成薄膜，起到一个润滑作用，使颗粒易于相互靠近，从而片剂易于形成。另外，这些被挤压到颗粒表面水分，可使颗粒表面可溶性成份溶解，当压成药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂硬度增大。当然，颗粒含水量也不能太多，不然会造成粘冲现象。固体制剂主题知识培训第98页5.压力

压力愈大，结协力愈强，压成片剂硬度也愈大，但当压力超出一定范围后，压力对片剂硬度影响减小。加压时间延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。单冲压片机属于撞击式压片，加压时间很短，所以极易出现裂片（顶裂）现象；旋转式压片机加压时间较长，因而不易裂片。固体制剂主题知识培训第99页（四）片剂制备中可能发生问题及原因分析

固体制剂主题知识培训第100页1．

裂片和顶裂片剂发生裂开现象叫做裂片，假如裂开位置发生在药片上部（或下部），习惯上称为顶裂。压力分布不均匀以及由此而带来弹性复原率不一样，是造成裂片主要原因。经验表明：压制成片剂由模孔中被推出后，普通不能放回到原模孔中，因为它已经发生了径向和轴向弹性复原，这种弹性复原与所受到压力大小成正比，压力越大，弹性复原率越大。固体制剂主题知识培训第101页以单冲压片机为例，直接收到上冲加压上层颗粒将压力向下传递，不过这些颗粒状固体物料对压力传递与液体对压力传递是不相同，它既受到颗粒之间摩擦阻力，又受到模孔壁与颗粒之间摩擦阻力，造成不可防止压力损失，所以从上至下，颗粒所受压力逐步减弱。这种从上至下压力传递不均匀现象，使成型后片剂在上、中、下不一样部位潜藏了不一样弹性复原能力，其中上层所受压力最大，所以含有最大弹性复原率，再加上片剂上部最先被推出模孔，脱离了模孔束缚，所以，在弹性复原率最大上表面极易发生弹性复原而出现顶裂现象。用旋转式压片机压片时，片剂上、下两个表面受压较大（相对于中层、中上层或中下层而言），所以也会发生顶裂。

固体制剂主题知识培训第102页另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、粘合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以及加压过快也可造成裂片。固体制剂主题知识培训第103页2．

松片

片剂硬度不够，稍加触动即散碎现象称为松片。1.药品可压性

2．药品熔点及结晶形态

3．粘合剂和润滑剂

4．水分

5.压力固体制剂主题知识培训第104页1．

粘冲

片剂表面被冲头粘去一薄层或一小个别，造成片面粗糙不平或有凹痕现象，普通即为粘冲；若片剂边缘粗糙或有缺痕，则可对应地称为粘模。原因有：颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选取不妥或用量不足、冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，固体制剂主题知识培训第105页3．

片重差异超限即片剂重量超出药典要求片重差异允许范围，产生原因及处理方法：①颗粒流动性不好②颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊③加料斗内颗粒时多时少，④冲头与模孔吻合性不好，固体制剂主题知识培训第106页4.崩解迟缓（1）崩解机理介绍①可溶性成份溶解②可溶性成份在颗粒间形成“固体桥”溶解③含有遇水可产生气体物质④吸水膨胀⑤湿润热固体制剂主题知识培训第107页（2）影响崩解原因水分透入是片剂崩解首要条件，而水分透入快慢与片剂内部孔隙状态相关：尽管片剂外观为一压实片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部含有很多孔隙并相互联接而组成一个毛细管网络，它们波折回转、相互交织，有封闭型，也有开放型。固体制剂主题知识培训第108页毛细管理论

L2=Rγcosθ/2η·tL──液体透入毛细管距离；θ──液体与毛细管壁接触角；R──毛细管孔径；γ──液体表面张力；η──液体粘度；t──时间。

固体制剂主题知识培训第109页影响崩解原因

毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体表面张力γ和接触角θ。固体制剂主题知识培训第110页

①原辅料可压性

可压性强原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入数量和距离L都比较小，片剂崩解较慢。固体制剂主题知识培训第111页②颗粒硬度

颗粒（或物料）硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成片剂孔隙率和孔隙径R皆较小，因而水分透入数量和距离L也都比较小，片剂崩解较慢；固体制剂主题知识培训第112页③压片力

普通情况下，压力愈大，片剂孔隙率及孔隙径R较小，透入水数量和距离L均较小，片剂崩解较慢。固体制剂主题知识培训第113页④表面活性剂当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。加入适量表面活性剂，改进其润湿性，降低其接触角θ，使cosθ值增大（L值亦随之增大），从而加紧片剂崩解。

固体制剂主题知识培训第114页⑤润滑剂

片剂中常见疏水性滑润剂也可能严重地影响片剂湿润性，使接触角θ增大，水分难以透入，造成崩解迟缓。固体制剂主题知识培训第115页⑥粘合剂粘协力越大，片剂崩解时间越长。

⑦崩解剂

固体制剂主题知识培训第116页⑧片剂贮存条件片剂经过贮存后，崩解时间往往延长。固体制剂主题知识培训第117页5．

溶出超限

片剂在要求时间内未能溶解出要求量药品，即为溶出超限或称为溶出度不合格。固体制剂主题知识培训第118页6．

片剂中药品含量不均匀

全部造成片重差异过大原因，皆可造成片剂中药品含量不均匀，另外，对于小剂量药品来说，混合不均匀和可溶性成份迁移是片剂含量均匀度不合格两个主要原因。固体制剂主题知识培训第119页

（1）混合不均匀①主药量与辅料量相差悬殊②主药粒子大小与辅料相差悬殊③粒子形态④当采取溶剂分散法将小剂量药品分散于空白颗粒时，因为大颗粒孔隙率较高，小颗粒孔隙率较低，所以吸收药品溶液量有较大差异。固体制剂主题知识培训第120页

（2）可溶性成份在颗粒之间迁移

水溶性成份在颗粒内部是以溶液形式存在，当内部水分向外表面扩散时，这种水溶性成份也被转移到颗粒外表面，这就是所谓迁移过程。固体制剂主题知识培训第121页四、片剂包衣

（一）包衣目标和种类①控制药品在胃肠道释放部位，②控制药品在胃肠道中释放速度，③掩盖苦味或不良气味，④防潮、避光，隔离空气以增加药品稳定性，⑤预防药品配伍改变，⑥改进片剂外观，固体制剂主题知识培训第122页四、片剂包衣

包衣种类分类：糖衣薄膜衣

其中薄膜衣又分为：胃溶型肠溶型固体制剂主题知识培训第123页（二）包衣方法与设备

1．滚转包衣法

2．悬浮包衣法

3．压制包衣法固体制剂主题知识培训第124页（三）包衣材料与工序

1．糖衣

固体制剂主题知识培训第125页

①包隔离层

其目标是为了形成一层不透水屏障，预防糖浆中水分浸入片芯。可供选取包衣材料有：10%玉米沅乙醇溶液、15%～20%虫胶乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%明胶浆或30%～35%阿拉伯胶浆，但后二者防潮效果不够理想。选取CAP时应控制好此层厚度，不然会影响在胃中崩解（因为CAP是肠溶性）固体制剂主题知识培训第126页②包粉衣层为了尽快消除片剂棱角，多采取交替加入糖浆和滑石粉方法，在隔离层外面包上一层较厚粉衣层。操作时普通采取高浓度糖浆（65%～75%，g/g）和过10O目标滑石粉，洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥20min～30min（40℃～55℃），重复以上操作15次～l8次，直到片剂棱角消失。为了增加糖浆粘度，也可在糖浆中加入10%明胶或阿拉伯胶。固体制剂主题知识培训第127页③包糖衣层粉衣层片子表面比较粗糙、疏松，所以应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。操作关键点是加入稍稀糖浆，逐次降低用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，普通约包制10层～15层。固体制剂主题知识培训第128页④包有色糖衣层包有色糖衣层与上述包糖衣层工序完全相同，目标是为了片剂美观和便于识别，区分仅在于在糖浆中添加了食用色素。每次加入有色糖浆中色素浓度应由浅到深，以免产生花斑，普通约需包制8层～15层。

固体制剂主题知识培训第129页⑤打光其目标是为了增加片剂光泽和表面疏水性。普通用四川产米心蜡，常称为川蜡；用前需精制，即加热至80℃～100℃熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%硅油混匀，冷却后刨成80目标细粉使用。固体制剂主题知识培训第130页

2．薄膜衣

采取悬浮（流化）包衣技术和设备是包薄膜衣最正确方法，但当前我国主要是采取滚转包衣法在普通包衣锅内进行包衣固体制剂主题知识培训第131页生产工艺

①在普通包衣锅内装入适当形状挡板②将筛除细粉片芯放入锅内，加入一定量薄膜衣材料溶液使片芯表面均匀湿润；③吹入缓解热风使溶剂蒸发。④大多数薄膜需要一个固化期，普通是在室温（或略高于室温）下，自然放置6h～