表观遗传学进展

1/6展摘要本文概述了表观遗传学作为分子生物学的一个分支学科的基本内容,并着重讨论DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控在生物体分化发育期间引起基因表型效果与表达机制及影响因素。列只是一个模板,高等生物的每个细胞都具有全套基因,即全能性Waddington[1]最先提出表观基因型<epigenotype>这个概念,指出了整个生命过式。而后Holliday[2]认为成熟的有机体有全套的来自母源和父源的基因型,同时也有了全套的表观基因型,能决定基因的表达,并且是稳定的可遗传的。一.表观遗传学的定义及特点DNA调控的可胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因型未发生变化而表型却发生了改变,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[4,5]。或者说是研究从基因2/6型演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。表观遗传的,即这类改变通过有丝分裂或减数分变化来解释。二.表观遗传学的机制式。在哺乳动物中,由DNA甲基转移酶<DN-MTl>催化,通常发生在岛通常位于基因的启动子区域<promoterregion>,在正常情况甲基转移酶的活性异常与人类的某些疾病有直接的关联,例如IGF综合征<immunodeficiencycentromericinstabilityfacial因发生突变而导致的[6,7],DNA甲基转移酶的活性降低也会导致基因3/6现代肿瘤理论认为癌症是由基因缺陷和基因的表遗传性改变引起的,在导致癌相关基因改变而致癌的六种可能性机制中有三种机制与甲基化或过低甲基化>都会导致细胞的癌变[9,10]。如果在基因的启动子区域的CpG岛发生过度甲中肿瘤抑制基因<tumorsurpressorgenes>的失活与该基因的启动<hypom-ethylation>也与癌症的发生有一定的关系,过低甲基化导致一些在正常情况下受到抑制的一些基因如癌基因,或相关因子得到大量表达。另外,DNA过低甲基化抑制了基因组中重复子<reetitivedements>的同源性重组,因而导致整个基因组的不稳定性增加。Narayan等[11]报道：在细胞染色体的中心粒周围具有高度的甲基化2.组蛋白修饰此构成多种多样的组蛋白密码。组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA4/6DNA损伤修复,还可作为DNA结合蛋白[13,14]。去乙酰化酶家族则和及细胞凋亡相关[13]。及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩,从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件,为反式作用蛋白<转录因与之结合提供了一种称为可接近性<ac-cesibility>的状态。染色蛋白N端尾部的共价修饰进行催化。修饰直接影响核小体的结构,并．表观遗传学的运用1.肿瘤的诊断甲基化事件已被当作肿瘤的生物学标志,可能是一个非常有前途的肿相关的基因的甲基化状态,显示每种肿瘤独特的甲基化谱,与非甲基化。某些5/6血液和体液中的甲基化基因与原发肿瘤的甲基化基因的量高度相关,2.肿瘤的治疗甲基化及HDAC抑制剂的研究等。CGI高甲基化导致的抑癌基因转录,该领域的研究可能为临床提供肿瘤治肿瘤细胞中常过度表达,该酶已成为DNA去甲基化,恢复抑癌基因功用于骨髓增生异常综合征<MDS>治疗的DNMT抑制剂,随后上市的是5-脱氧杂氮胞苷即地西他滨〔decitabine。虽然5-阿扎胞苷及其衍生物的作用机制现在还不完全清楚,但它们能使DNA去甲基化,重新诱导沉寂的肿瘤相关基因表达的作用非常明确,尤其与其他药物联合药的敏感性,尤其在治疗血液肿瘤如慢性粒细胞白血病〔CML和急性粒细胞白血病<AML>等癌症方面为去甲基化剂的应用提供了有力的证据。阿扎胞苷联合应用于膀胱移行细胞癌体外和膀胱癌异种移植瘤体内实验,试验结果提示,其均具有不同的抑制生长作用,且该作用6/6具有时效和量效关系。联合用药能明显将细胞阻滞在G2/M期,并能诱导肿瘤细胞凋亡。,主要的改变为DNA异常甲基化和组蛋白的修饰〔尤其是组蛋白的