神经病学 第19章神经-肌肉接头疾病

第十二章神经-肌肉接头疾病DiseasesofNeuromuscularJunction2021/5/91第一节概述2021/5/92NMJ传递是复杂的电化学过程

突触:突触前膜:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholinereceptor,AChR)结合运动单位:运动神经元及支配的肌纤维概念2021/5/93概念神经-肌肉接头

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须通过NMJ&突触间化学传递中枢运动神经末梢支配骨骼肌运动2021/5/94产生AChR自身抗体,使AChR受损或减少重症肌无力肉毒杆菌中毒高镁血症抑制胆碱酯酶活力,导致ACh作用过度延长ACh合成&释放减少有机磷中毒Lambert-Eaton综合征氨基甙类药物阻碍钙离子进入神经末梢美洲箭毒素与AChR结合,阻断ACh与AChR结合

肌无力本组疾病发病机制涉及不同的环节2021/5/95第二节重症肌无力MyastheniaGravis2021/5/96本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现2.MG有哪些临床诊断试验3.MG的治疗原则：药物治疗、胸腺切除和危象的处理4、MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则5.MG与肌无力综合征的鉴别2021/5/97

神经-肌肉接头处(neuromuscularjunction)—定位发生传递障碍的(transmissiondysfunction)

获得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神经肌肉接头概念2021/5/98部分&全身骨骼肌易疲劳,呈波动性肌无力特点:活动后加重,休息后减轻,晨轻暮重临床特征概念2021/5/99

人群发病率8~20/10万患病率约50/10万

20~40岁常见,<40岁女性患病率为男性2~3倍,40岁以上发病者以男性居多，多合并胸腺瘤<14岁发病的儿童约占20%

家族性病例少见

流行病学特点2021/5/910MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合;AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少免疫学说病因&发病机制

2021/5/911AChRAbAChAChR正常MG病因&发病机制

2021/5/912AChAChRAChRAb正常MG抗胆碱酯酶药病因&发病机制

2021/5/913

80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,

其他肌无力患者通常(－),对MG有诊断意义许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的

病因&发病机制

2021/5/914

推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面

AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,约70%的MG患者胸腺肥大,淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺存在“肌样细胞”(myoidcell),具有横纹并载有AChR病因&发病机制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病2021/5/915MG患者HLA(B8,DR9,DQB1)基因型频率较高,提示可能与遗传因素有关2.遗传学说病因&发病机制

2021/5/916胸腺：约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴细胞增殖,重量较正常人重,

约20%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,

淋巴细胞为T细胞

NMJ：突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理

肌纤维：本身变化不明显，少数患者可见“淋巴溢”，慢性病变可见肌萎缩2021/5/9171.首发症状非对称性眼外肌无力（50-75%）上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplopia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现

MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布2021/5/918皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难2.临床特征>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现

四肢肌受累肢体无力,上肢重于下肢,近端重于远端2021/5/919呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡偶心肌受累可突然死亡严重时出现平滑肌&膀胱括约肌一般不受累；受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神经系统病变分布；受累肌可轻度肌萎缩,感觉正常,通常无反射改变临床表现

2021/5/920奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状感染\妊娠\月经周期\精神创伤\过度疲劳\应用某些药物避免使用的药物病情加重原因&诱因临床表现

2021/5/921受累肌易疲劳:持续活动导致暂时性肌无力加重,

短期休息后好转是MG特征性表现3.临床检查疲劳试验:持续向上凝视2min,上睑下垂可加重,短暂休息后肌力改善临床表现

2021/5/922

患者发生呼吸肌严重无力,致不能维持呼吸功能,出现严重的呼吸困难，称为危象.

是MG常见的致死原因4.危象(Crisis)肺部感染&手术(胸腺切除术)、分娩、妊娠及药物使用不当等均可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现

2021/5/923胆碱能危象(Cholinergiccrisis)肌无力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)临床表现

2021/5/9241.Osserman分型被国内外广泛采用经>2年从Ⅰ型发展为Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:轻度全身型ⅡB型:延髓肌型Ⅲ型:急性进展型Ⅳ型:迟发重症型临床分型

Ⅴ型:肌萎缩型2021/5/925Ⅰ型:占20%以上,仅眼外肌受累，单或双侧，可左右交替ⅡA型:30%,仅表现四肢肌无力、轻度眼外肌麻痹，进展缓慢,无危象,对药物敏感ⅡB型:25%,部分仅累及延髓肌和表情肌，药物治疗反应好；另一部分可伴轻度眼外肌麻痹和四肢肌无力，病情波动，药物敏感性欠佳临床分型

2021/5/926Ⅳ型:约10%，同Ⅲ型病程常2年以上，预后差Ⅲ型:15%,症状危重,进展迅速,数周至数月达高峰,胸腺瘤高发,可发生危象,药效差,常需气管切开&辅助呼吸,死亡率高临床分型

Ⅴ型:较早伴有明显的肌萎缩表现2021/5/9272.其他类型MG母亲约10-20%可将AChR抗体IgG经胎盘输给患儿，患儿都能检出AChR-Ab,新生儿出现吸吮困难,哭声微弱,肢体无力,呼吸功能不全症状生后48h内出现症状,持续数日至数周,

症状随抗体滴度降低而消失（多在1周至3月内消失）严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗,呼吸机支持&营养临床分型

新生儿MG2021/5/928

少见,症状重,家族史.新生儿期通常无症状,

婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力(2)

先天性MGAChR基因突变导致离子通道病,包括:慢通道综合征:

离子通道开放期异常延长对ACh反应增强奎尼丁有效快通道综合征:

对ACh反应减弱抗胆碱酯酶药可能有效2.其他类型2021/5/9292.其他类型占20%以上，90%以上为眼肌型，1/4病例可自然缓解，极少转变为全身型（3）儿童型MG2021/5/930

可发现胸腺瘤或胸腺增生

>40岁以上患者常见辅助检查

1.胸部X线&CT平扫2021/5/931

约90%的全身型MG患者低频或高频重复电刺激出现衰减反应，低频递减大于10%，高频递减大于30%为阳性眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查

2021/5/9323.AChR-Ab测定80%~90%的全身型,50%~60%单纯眼肌型

MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查

2021/5/9334.单纤维肌电图受累骨骼肌Jitter增宽，严重时出现阻滞辅助检查

2021/5/9341.诊断

根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊诊断&鉴别诊断

2021/5/935可疑病例可通过下述检查确诊重复活动后受累肌肉肌无力明显加重AChR-Ab滴度测定诊断&鉴别诊断

1.诊断

AChR-Ab增高敏感性88%特异性99%但正常不能排除诊断疲劳试验(Jolly试验)药物试验新斯的明试验腾喜龙试验2021/5/936疲劳试验(Jolly试验)

重复活动后受累肌肉肌无力明显加重诊断&鉴别诊断

1.诊断

2021/5/937

新斯的明1~2mg肌注,40min

肌力改善,约持续2h为(+)①新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后诊断&鉴别诊断

阿托品0.5-1mg肌注可拮抗流涎增多

\腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验1.诊断

2021/5/938

腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射

2mg,如可耐受30s内i.v注射8mg

30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验诊断&鉴别诊断

②腾喜龙(tensilon)试验1.诊断

2021/5/939

用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经

如动作电位波幅递减10%以上为(+),MG(+)率约80%

应停用抗胆碱酯酶药17小时后检查,否则可假阴性

神经重复电刺激检查诊断&鉴别诊断

1.诊断

2021/5/9402.鉴别诊断

(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频\高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高诊断&鉴别诊断

2021/5/941

明确的病史

新斯的明&腾喜龙也可改善症状(2)肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

2021/5/942

肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹等诊断&鉴别诊断

2.鉴别诊断

(3)其他肌无力2021/5/9431.抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)

吞咽困难可餐前30min服药

晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg

少数患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善症状,不能影响病程治疗

2021/5/944

腹痛,腹泻,恶心,呕吐,流涎,支气管分泌物增多,流泪,瞳孔缩小&出汗等毒蕈碱样副作用预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多治疗

1.抗胆碱酯酶药2021/5/945

抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&

疗程个体化Cushing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等

副作用病因治疗治疗

2.皮质类固醇2021/5/946①大剂量泼尼松(开始60~80mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔日5~15mg/d)隔日用药可减轻副作用,1个月症状改善,数月疗效达峰②甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,

连用3~5d,1~3个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗

2.皮质类固醇2021/5/947①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞<3109/L停用治疗

3.免疫抑制剂病因治疗2021/5/948②骁悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常迟至数月起效选择性抑制T&B淋巴细胞增生治疗

3.免疫抑制剂

副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞减少&水肿等)2021/5/949疗效持续数日&数月,费用昂贵

暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗

4.血浆置换病因治疗2021/5/950剂量0.4g/(kg.d),i.v滴注,连用3~5d用于重症MG及各种类型危象,较血浆置换简单易行副作用:头痛,感冒样症状,1~2d可缓解治疗

5.免疫球蛋白病因治疗2021/5/951胸部CT(纵隔窗)胸腺瘤治疗

6.胸腺切除2021/5/952主要用于伴胸腺瘤和胸腺增生患者但<6