小儿药物的肝脏代谢和肝损害

小儿药物的肝脏代谢和肝损害朱启镕复旦大学附属儿科医院药物性肝病

（Druginducedliverdisease,DILD）药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，被忽略；每种药物造成药物性肝损害的概率为1/1万～10万；20世纪60～70年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2％与药物有关；

80年代以来国外多处肝病中心报告：

拟诊肝炎中药物性肝病占10％～40％急性肝衰中由药物引起占15％～40％儿科医院近3年拟诊肝病中检出

病毒性肝炎病例情况肝炎类型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.40乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37总计269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重视小儿药物性肝损害随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝大等；亚临床型药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；临床滥用药物，尤其抗生素、激素；

要高度警惕药物性肝损小儿肝脏的代谢和生理特点正常成人肝脏约占体重的1／40～1／50，胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重1／20；儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，但其相对体积和重量却不断减少；肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能。肝脏有双重血供(肝A、V)接受：氧、营养物和初代谢物；

从消化道吸收物质→门静脉→肝脏

代谢作用转化解毒肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）

肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用

使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄营养物质有毒物质十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱药物类代谢随年龄增长而渐转成熟肝脏对药物的代谢口服药必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性

药物才能通过肠道细胞膜进入体内否则不被吸收以原形肠道排出静脉、肌注药物同样必须具有脂溶性或亲脂性

才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所代谢途径药物→药物蛋白结合物→

肝血窦→

狄氏间隙→

肝细胞

→

进入肝细胞生物转化→具备药效作用→入血循环

→达到血药浓度→半衰期→再被肝细胞（生物转化）

→水溶性代谢物→血循环（溶入血浆）→肾脏→尿排出→肝细胞→有毒药物或有毒代谢物→

肝脏解毒→

血循环→肾→尿

肝脏生物转化→肝细胞毛细胆管→胆汁

→进入肠道→肝细胞→

生物转化→

呈肝脏有毒性化合物

→发生药物性肝病药物在肝脏代谢分三个阶段（相）第一阶段：生物激活（氧化、还原、水解）反应→改变药物结构→从脂溶性改为水溶性化合物第二阶段：使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结合[如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(GSH)

和氨基酸等]→增加药物或代谢产物的水溶性

→体内发挥药效→经半衰期→分子量≤300D

→肾脏排出第三阶段：分子量＞400D代谢物→肝细胞转运机制代谢→胆汁排出药物性肝病的发病机制病因乱用药物

中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，

尤其草药及补药缺乏警觉性，“补肝”拼命吃药成DILD95～97年一项调查中草药占药肝的20～30％寻求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏至少600种药物可引起药肝，在成人爆发性肝衰中占10～20％，

成人慢肝中的1/4～2/3属药肝（尤其老年）个体的遗传因素ADR发生因素

药物因素：药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；机体因素：种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素；给药方案：途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、速度；药物相互作用：配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢和排泄过程的相互作用机制：非免疫学机制：药物及代谢产物直接对肝细胞作用

肝细胞内：光面内质网上一组混合功能氧化酶(P450)系

肝细胞质：丰富的谷胱甘肽－S－转移酶系（GSTs）药物代谢物

＋结合解毒排泄还原型谷胱甘肽（GSH）坏死解毒、排泄机制低下或缺陷→活性代谢物>阈值→肝细胞

凋亡免疫学机制：药物及代谢产物“过敏”或启动T细胞抗原识别反应危害DILD按轻重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化，最严重为爆发性肝炎；

（起病1～2周内死亡）肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官

某类药：时间过长、剂量过大、个体特异病人导致肝损；

原有肝功能不全：药损加重肝损机率更大、产生危害更大。临床表现DILD

1～数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病；早期可有发热，随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮疹等，ALT、AST及AKP升高为特征。四种临床常见型

肝炎型：恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高；

脂肪肝型：症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积；

肝内胆汁淤积型：黄疸，无发热、皮疹，转氨酶不高；

胆汁淤积伴炎症型：发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨酶中度；ADR

潜伏期5’～30’，21%;30’～≤24h34%;>24h～7d39%；7～14d,6%；常见药物引起的药物性肝损注意点某药物在正常剂量时不会引起肝损，超剂量时发生；某药单用正常量不发生，两种或两种以上合用即发生，甚至后果严重；一般认为中草药比较安全，近年中草药或中成药引起不少，甚至造成死亡。儿科几类药物引起DILD举例(一)类别药名肝损类型抗生素

四环素脂肪肝青霉素、羧苄西林ALT升高氨苄西林肝细胞型阿莫西林/克拉维酸淤胆型、肉芽肿苯唑西林、氮唑西林淤胆型氯霉素、头孢菌素类、磺胺类肝细胞型红霉素、林可霉素（洁）、罗红、甲红、阿齐混合型(淤胆＋细胞)儿科几圣类药物筝引起DILD举例(二)类别药名肝损类型抗真菌药两性霉素、酮康唑肝细胞型灰黄霉素、氟胞嘧啶淤胆型抗病毒药利巴韦林、阿糖胞苷、更昔洛韦、干扰素、ZDV肝细胞型退热、镇痛,对乙酰氨基酚（扑热息痛）、消炎药阿司匹林、消炎痛、肝细胞型、慢活肝双氯芬酸钠（扶他林）、布洛芬爆发性肝炎ALT升高儿科几贝类药物饱引起DILD举例(三)类别药名肝损类型抗癫痫药苯妥英钠肝细胞型丙戊酸钠(得巴金)、卡马西平淤胆型、混合型抗结核药异烟肼、对氨基水杨酸钠(PASNa)、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇肝细胞型抗肿瘤药甲氨喋呤(MTX)、硫鸟嘌呤(6-TG)硫嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷(Ara-C)）

环胞苷(Cyclo-C)、柔红霉素、阿

霉素、去甲柔红霉素、丝裂蒽醌肝细胞型、淤胆型中草药累引起肝谜损药名川栋子、暖雷公藤、识黄药子、摇贯众、肝细胞（屋或/和）冬青叶牙、苍耳案子、细春辛淤胆，严苦重致重肝上海市药遗品不良反誉应监测报殃告－ADR(Sha语ngha忘iad足vers裕edr道ugr万eact教ions驰mon砌itor须ing,寻SAD受RM）200出3年7肌月报告针2锹002威.10飞.17闷～30寒03.渣7.4郑共棒计14倦23起奥美拉陵唑（洛腿赛克）口服蚀2杏例芳肝损剥害环磷酰史胺注射在剂静脉较1例弱肝匪损害板兰根冲街剂口服症1木例师肝功抚异常庆大霉素壶缓释片口服畅1以例怀肝功类异常2004按年11月赔报告再2004民.1.1迫～300碌4.8.殿24改共计12句89起阿莫西林口服穿2例伸肝夕损害利福平片口服颗1桨例ALT异烟肼片口服毕1宫例ALT吡嗪酰胺口服型1例ALT2005驰年5月报港告2度004年例各类抗生离素引起的ADR合计3变075妙起青霉素炼6嗽67起其他β-内酰胺类筹（泰能、氏美罗培南损）7起头孢菌身素类帖1城053课起氨基甙类输118煎起大环脂类睬165嘱起林可胺类悬（克林、挠林可）宜28感2起氯霉素类答（氯、甲危砜）慈3起四环素类欲（米诺环尾素）滤3起多肽类伯（磷、切万古）贝69起磺胺类下15起喹诺酮挑类鼻69雾3起我国抗郊生素的骑滥用严绳重我国门诊锻感冒谁患者林75％用造抗生素外科手术引应用抗生土素高达95％我国住鼻院患者丸抗生素晕应用率培为79％英国22赠％，各国平均水去平30微％2000包年某医院育住院患者阁抗生素应财用占80驼.2%联合用吴2种以益上城占58竟％结果：细社菌耐药问贿题突出，仓药物不良榴反应增加上海市药浇品不良反尸应监测中敞心2有004（蔽5）：7旧－9200僚4年度上海宇市因各种琴中药从民津族药蜂引起ADR共计45代1起，其中穿心莲内嫌酯注射液歼（莲必治陈）静装滴相29起红花注田射液誓静战滴室21起清开灵墓（黄芩贺苷注射霉液）思静距滴蹈43起丹参注章射液洗静较滴及34起黄芪注睡射液泼静岂滴咏30起严重者：敢高热、皮布疹、过敏孔性休克、箭喉水肿、急性肾寇衰和肝欲功能异另常2004令年度肝胆静系统药物颤引起ADR共计88卖起茵栀黄德注射液斑静滴界17例苦黄注射液臂静晌滴置4例甘利欣避（甘草苦酸二钠废）静滴染6例肝炎灵注射液氏肌注悦7例苦参素注射液阅静滴净4例胆维他片为剂况口绸服7例阿拓莫尝兰（注泊射用谷香胱甘肽和）静滴屑4例主要症论状：发烧热、皮缺疹（荨项麻疹）功、瘙痒烘、哮喘逗样发作五，颜面水肿骗、心动过绪速、胸闷临。诊断一.ADR谋8条评分鱼标准项目肯定否定未知时间相关性＋1－10临床用药经验＋100相关既往史＋100其他因素＋1－20实验室证据＋100停药反应＋100激发试验＋2－10专家意见＋1－10评分标延准：7辞～10谎分为肯喜定；4君～6分参很可能贞，1～孤3分可攻能，≤0分为可吧疑二.DILD诊断依据ADR判断基础枣上有以下盈三项可刃确诊：1.煮用药后及1～4糊周内出喷现肝损土害表现2.有徐肝内胆汁仔淤积或/许和肝细胞简损害临床掩表现或病冲理3.梳药物敏吊感性试欧验（＋议），或曾激发试跪验（＋销）（即爆：相同吩药物再次应用明又可引起快肝损害）预防重点在于夫预防，要型注意以下惑情况：1.药仁物治疗受期间（筑尤其新廉药）监膏视各种往不良反展应：定期测定轻：血象、霉尿液、抄肝生化坑(胆红很素、转才氨酶、AKP和胆汁测酸)；2.对既殊往有药敏骆史或过敏呀体质，用龄药，尤其耐新药要特沈别注意；3.对有们肝、肾疾虏病者，新皆生儿和营弹养不良儿软，药物使糊用和剂量丹应慎重考虑紫；4.治太疗期出弱现不明甲原因黄三疸或肝财功异常剑，立即追停药；5.对有易药物性肝穗损史患儿旗，应避免鉴再用相同浅或化学结允构类似药陶物。治疗原参则1.立姿即停止雾有关或年可疑药辜物的使饭用；2.卧床成休息，服竖用B族维生为素、维糕生素C和E；3.深度黄疸娱者应静滴钞10％葡间萄糖、Vit瓜C和维持暂电解质逢平衡；4.根据棕药物性质验给予相应穴的解毒剂如乙酰渡氨基酚L－乙酰半胱消氨酸解毒5.明制显淤胆唯者可试汽用熊去愉氧胆酸斑口服3公～10mg/茧kg.苹d(5孔0mg疫/片)6.还杰原型谷饲胱甘肽君(泰能杠)可对斯一些DIL浴D有效0.6g/4m嗓l职0.3～王0.6g傲/d静滴或肌踪蝶注（小儿命）肝病时营奇养与饮食原则1.脂肪不适黎过多，占总肺热能的摄25％扎，选不芒饱和脂租肪酸的袭豆油，尘花生油，菜脾油等植刺物油。2.蛋白含是细胞的