专科培训时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较

时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的比较王雪荔2018-11专科培训第1页，共27页。01/定义02/药物特点比较03/药物临床给药方案比较04/小结目录CONTENTS第2页，共27页。定义1PARTONE第3页，共27页。PK:(Pharmacokinetics)药物代谢动力学，简称药动学；PD:(Pharmacodynamics)药物效应动力学，简称药效学；MIC:(minimuminhibitoryconcentration)最低抑菌浓度；AUC:药时曲线下面积Cmax:为血药峰浓度第4页，共27页。

在治疗体内致病菌感染时，作用于细菌的抗菌药物浓度和时间是药物取得疗效的两大基本因素。对于不同类型的抗菌药物来说：有些抗菌药物作用浓度是主导因素，被简称为浓度依赖性抗菌药物(简称ADCD)；有些抗菌药物作用时间是主导因素，者被简称为时间依赖性抗菌药物(简称TDAA)。第5页，共27页。抗菌药物后效应(PAE)

PAE系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降到低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE的长短主要取决于抗菌药物的作用机制，在不同药物、不同细菌持续时间有很大差异，且受药物浓度、作用时间等影响。第6页，共27页。药物特点比较2PARTONE第7页，共27页。时间依赖型(短PAE)时间依赖型(长PAE)浓度依赖型青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶四环素、糖肽类、唑类抗真菌药、恶唑烷酮类、阿奇霉素、链阳霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两性霉素B抗菌药物时间、浓度依赖性分类第8页，共27页。(1)无首次接触效应（FEE），当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌;(2)当血药浓度超过对致病菌的MIC以后,其抑菌作用并不随浓度的升高而有显著的增强,而是与抗菌药物血药浓度超过MIC的时间密切相关。一般24h内,血药浓度高于MIC的时间应维持在50%～60%以上;(3)当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加;1.时间依赖性抗菌药物特点第9页，共27页。只有当T>MIC（最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40％时，才能达到良好的细菌清除率。在一定的给药间隔期内，T>MIC占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异;对葡萄球菌，T>MIC达到或超过40％时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60％一70％才能显示最大疗效。临床研究还证实，治疗中耳炎和鼻窦炎，当青霉素的T>MIC约为40％、头抱菌素为50％时细菌的有效清除率最高;第10页，共27页。（6）结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的24小时内有40％一60％的时间体内血药浓度超过致病菌的MIC时抗菌疗效最佳;（7）临床上每日多次（2一4次）给药可达到此目的，对于有较高MIC的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法;第11页，共27页。对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生;时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效;仅有一定的抗菌药物后效应(PAE)或没有抗菌药物后效应(PAE);第12页，共27页。2.浓度依赖性抗菌药物的特点对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。第13页，共27页。(2)血药浓度低于MIC(sub-MIC)时对致病菌仍有一定的抑菌作用；(1)抑菌活性随着抗菌药物的浓度升高而增强,当血药峰浓度(Cmax)大于致病菌MIC的8～10倍时,抑菌活性最强；特点：第14页，共27页。(4)有较显著的抗菌药物后效应(PAE);（3）有首次接触效应和较长的抗生素后效应。该类抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。例如氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2～3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。第15页，共27页。药物临床给药方案比较3PARTONE第16页，共27页。1.时间依赖性抗菌药物临床给药方案（1）采用延长其排出的药物例如：泰能=亚胺培南+西司他丁，艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒；（2）低剂量多次给药；（3）持续静脉给药；第17页，共27页。（4）选用长半衰期而作用相等的β－内酰胺类抗生素；β内酰胺类为时间依赖药物,除碳青霉烯类外,几乎无PAE。比如说：头孢曲松的血药浓度半衰期>7h,一次给药1～2g,其血药浓度大于敏感菌MIC的时间可持续12h以上,24h内给药1～2次即可取得满意的临床疗效。头孢唑啉、头孢他啶及头孢噻肟，半衰期在1～2h,一般应在24h内给药3次。青霉素类药物及其它头孢菌素类药物半衰期不到1h,24h给药3次时其血药浓度大于MIC的时间不到50%,因此每日应用药4～6次。（5）先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗；第18页，共27页。2.浓度依赖性抗菌药物临床给药方案

浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。第19页，共27页。

除药敏学以外，投药间隔时间还要考虑药物的毒副作用与血药浓度的关系。氨基糖苷类杀菌作用属于浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关，无论其半衰期长短，对肾功能正常者，将每日剂量1次应用与分成2～3次应用相比，其疗效不变或更好，而对肾、耳毒性反而降低;对肾功能减退者，氨基糖苷类应首次给予1天的半量，以保持体液中的血药浓度，继则肌酐清除率计算每日用量，分2次给药。同样属浓度依赖性的喹诺酮类药物，因其毒性与血药浓度相关，除半衰期很长的药物外，一般不采取每日应用1次，多数以每12h给药1次。第20页，共27页。

抗菌药物的投药间隔时间取决于药物的半衰期、有无PAE及其时间长短以及抗菌作用是否有浓度依赖性，原则上浓度依赖性抗生素应将其1日剂量集中使用，适当延长给药间隔时间，以提高血药峰浓度;而时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过病菌的MIC时间，与血药浓度关系不大，故其给药原则应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间至少60%。第21页，共27页。第22页，共27页。第23页，共27页。临床中如何优化抗菌治疗方案？正确的经验性治疗正确的对待患者群体正确的分析病原学正确的把握药物特性、剂量和疗程正确的考虑单用还是联合第