双膦酸盐药剂科标准幻灯片

长期治疗中的双膦酸盐选择

2021/10/101双膦酸盐药物的治疗地位和机理双膦酸盐的活性与疗效双膦酸盐的正确分类正确认识不同双膦酸盐不良反应如何选择正确的双膦酸盐2021/10/102恶性肿瘤骨转移治疗目标与方法治疗目标缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量预防或延缓骨相关事件的发生治疗方法对症支持治疗双膦酸盐药物治疗止痛药物治疗放射治疗外科治疗高钙血症的治疗恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版2021/10/103双膦酸盐的作用机理

——对破骨细胞的作用与骨基质结合释放并被吸收到细胞内PCPPCPPCPPCP骨PCPPCPPCPPCPPCPPCPPCP在骨吸收部位积聚骨骨破骨细胞凋亡PCPPCPPCPPCPCourtesyofMikeRogers20052021/10/104双膦酸盐不同分类方式伊替膦酸盐（Etidronate） 1氯膦酸盐（Clodronate） 10帕米膦酸盐（Pamidronate） 100阿仑膦酸盐（Alendronate） 10000伊班膦酸盐（Ibandronate）50000唑来膦酸盐（Zoledronate）1000002021/10/105活性：达到临床疗效所需要的药物剂量来源：通常以动物实验为依据(invitro)疗效：药物在临床使用中的效果来源：以患者症状、生化、影像指标为依据 (invivo)活性≠疗效2021/10/106活性≠疗效举例说明：

B药1mg镇痛作用和A药10mg镇痛作用相同，B药效价是A药的10倍

A药B药活性（效价强度）110 等效剂量 1mg0.1mg2021/10/107活性≠疗效举例说明：

糖糖精活性（效价强度）1100 等效剂量 100 1服用舒适程度 好 不好2021/10/108不同活性双膦酸盐没有疗效差异帕米帕米帕米氯膦酸氯膦酸氯膦酸帕米荟萃研究证实：不同分代和不同给药途径双膦酸盐没有疗效差异PavlakisN,StocklerM.Bisphosphonatesforbreastcancer(CochraneReview).In:TheCochraneLibrary,Issue3,2004.Chichester,UK:JohnWiley&Sons,Ltd.2021/10/109正确的双膦酸盐分类双膦酸盐分类不含氮类含氮类口服&静脉静脉氯膦酸盐（固令）帕米膦酸盐伊班膦酸盐唑来膦酸盐1600mgoral1500mgiv4h60/90mgiv>2h6mg

iv>2h4mgiv>15min2021/10/1010用药指南中对于分类的描述药理分类药品适应证Tmax/hT1/2(h)剂型/剂量癌症骨转移癌致高钙血症口服注射不含氮类双膦酸盐氯膦酸**0.52胶囊400mg300mg/5ml含氮类双膦酸盐阿仑膦酸11.9(bone10y)片剂10mg-伊班膦酸*0.5-210-60-6mg/6ml帕米膦酸**1-30mg唑来膦酸*注射结束时T1/2β0.23,T1/2α1.75-4mgMIMS疾病用药指南2008恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识2008年版2021/10/1011不同分类双膦酸盐安全性双膦酸盐不含氮含氮口服口服静脉颌骨坏死○●●●肾功能损害○○●●消化道反应●（腹泻）●●(食道炎)○眼部损害○●●●急性发热○●●●注：○-几乎无不良反应，

●-有不良反应，●●-有明显不良反应MIMS疾病用药指南20082021/10/1012双膦酸盐药物的毒性报告(AustralianReportApril2004)AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004固令的不良反应发生率与OTC一致，远优于其它处方药双膦酸盐不含氮类含氮类产品氯膦酸阿仑膦酸帕米膦酸唑来膦酸国内商品名固令福善美（OTC）博宁、奥拓康择泰、天晴依泰等处方数62,0005,049,0006,600316不良反应1086622330比例0.02％0.02％3.38％9.49％2021/10/1013为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？不含氮BP(eg,固令)结合力低离解较高重结合低骨基质内扩散较多含氮类BP(eg,zoledronate)结合力高离解低重结合多骨基质内聚集明显BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPRusselletal,2003.双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图2021/10/1014不同双膦酸盐不良反应的分析2021/10/1015含氮类双膦酸盐对肾功能的影响在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降停药后，肾功能部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)KidneyInt.2003Jul;64(1):281-9.血清肌酐变化2021/10/1016氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性基线血清肌酐水平治疗组肾功能下降比例（Ccr增加>40umol/L)正常（=120umol/L)固令组4/100(4.0%)安慰剂6/102(5.9%)不正常

(>120umol/L)固令组2/83(2.4%)安慰剂3/92(3.3%)PecherstorferetalJNucmed1993;34:1039-10442021/10/1017含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应

颌骨坏死报道病例静脉制剂帕米磷酸盐唑来磷酸盐口服制剂阿伦磷酸盐高风险！2021/10/1018ONJ发生机制由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易发生骨坏死。其中下颌骨坏死占绝大多数(约2／3以上)，上颌骨占1／4，还有部分病例同时累及上、下颌骨。BPs作用于血管内皮细胞抑制内皮细胞分化诱导凋亡内皮细胞损害后血栓的形成营养骨的终小动脉发生闭塞形成缺血性骨坏死(avascularosteonecrosis)2021/10/1019双膦酸盐致ONJ的特点1）时间越长，发病率越高。2）BPs种类与ONJ关系密切。3）停药不可逆Dimopoulos:202例多发性骨髓瘤应用BPs发生ONJ时间39个月,未发生28个月。使用唑来磷酸1年发生率1％，4年发生率14％DimopolulosMA,KastritisE,AnagnostopoulosA,etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithmultiplemyelomatreatedwithbisphosphonates:evidenceofincreasedriskaftertreatmentwithzoledronicacid[J].Haematologica,2006,91(7):968-971.2004年国际骨髓瘤基金开展调查：1203名患者，唑来磷酸引发的ONJ发病率为10％，帕米磷酸ONJ的发病率4％（P＝0.002），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕米膦酸。而氯膦酸盐（固令）没有发现ONJ的报道DurieBG,KatzM,CrowleyJ.Osteonecrosisofthejawandbisphosphonates[J].NEnglJMed,2005,353(1):99-102.2021/10/1020双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)Durieetal,2004.2021/10/1021国内发生的颌骨坏死

初发病时，右下颌骨骨组织坏死伴死骨形成经抗炎治疗显示右下颌骨骨组织缺损半年后复查X光片仍为右下颌骨骨组织缺损图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44个月，拔牙后出现颌骨坏死。2021/10/1022双膦酸盐的正确选择满足临床长期治疗的需求无严重不可逆不良反应患者使用方便不额外增加医生工作负担2021/10/1023临床用药治疗期间注意事项WHO将肿瘤归类为慢性病，生活质