八、外向钾流Ikr的衰减

/IKｒ的衰减是窦房结细胞起搏活动的主要离子流并无争议。至于这种衰减是IKr通道的去激活关闭还是通道的失活关闭,涉及到对IKr通道门控的基本概念的了解。在医学院校教科书中介绍得比较多的是ＩNａ通道、ＩCａ—Ｌ通道和Ito通道。这三类通道都属于双门控通道，其门控的启闭动力学也相似，就是动作电位去极化达到各通道的阈电位时，激活门先开启，通道开放，随后失活门关闭，通道关闭,所不同的仅是这三类通道的阈电位不同,通道开放的时间长短不同而已。这很容易让读者误以为所以心肌细胞离子通道门控活动规律都相同，事实并非如此。首先,从知识点3的介绍就可以知道，并非所以离子通道都具有双重门控；其次,即使离子通道具有双重门控，门控活动的规律也并不一定相同，IKr通道的双重门控活动规律就不一样.

图4-５心室肌细胞动作电位时程中ICa-Ｌ和IK的变化早年，IKr通道被认为是只具有激活门的单门控通道。它之所以被命名为延迟整流钾通道,是由于:（1)这个通道的激活门开启关闭(关闭称为去激活）速率十分缓慢，它们的时间常数都长达数百毫秒,在快反应细胞动作电位2期的后半才充分激活(图4-5），故名“延迟”;（2)在各个不同的膜电位水平，测定ＩKｒ逐渐激活、电流幅值到达稳态时的激活电流值，绘出IKr的激活电流幅值和膜电位的关系（电流-电压关系曲线），发现它并不是一根直线，而是和ＩK1的电流－电压关系曲线相似，呈现一定程度的内向整流现象,故名“整流”。合在一起，就是内向整流钾通道.１984年Skibasaki研究兔心肌细胞的ＩKｒ通道时发现,它在去极化时激活开放，电流幅值缓慢增加;在复极化时去激活关闭，电流幅值缓慢衰减减少。可是仔细观察，可以发现在复极化IＫr电流逐步衰减前，其电流先有一个短暂的增加,这个短暂的增加不能用去激活衰减来解释，而是提示在去极化过程中有一个失活的过程，因而在复极化的过程中，这个失活过程消除(也就是复活）,才能引起ＩKr电流先增加复活后衰减去激活。Ｓｋiｂasakｉ的研究提示了两个问题,（1）IKr通道不是单门控通道，而是双门控通道，既有激活门，也有失活门;（2）ＩKr通道的失活门动力学很快，在复极过程中激活门去激活关闭以前，失活门已很快复活开启，以致造成IKr电流在缓慢衰减减小以前,先有一个快速的增加.这提示ＩKr通道开放关闭的动力学和INａ通道等双门控通道是不一样的.图4－6Ａ是Skibaｓaki的实验记录,图中可见在复极到－４0mV，ＩKｒ以２1７ｍS的时间常数（t）缓慢衰减，但在衰减前先有IKr的幅值增加，图中以“钩"（“hoｏk”）表示。对这种幅值暂时增加的合理推测是IKr通道的复活。1９9７年Ｙanｇ等缜密地研究了IKr通道的失活过程。如图４-6Ｂ所示,他们在Skiｂasaki同样的实验步骤中插入一个－1２0mV地过度极化脉冲,历时2０mS（图4－6B上部）以保证IKr通道能充分复活。果然,当他们再将膜电位回复到＋40ｍＶ时，出现一个巨大的瞬时IKr电流(inｓtantanｅｏｕsｃurrｅnｔ）,其幅值为稳态激活电流（ａctivationcurreｎt）的4～5倍（图４－６B的下部),这个瞬时电流以极快的速度衰减掉（时间常数t仅为18mＳ）,整个细胞的IKr电流又回复到其稳态激活电流水平。Ｙang等的实验清楚的说明了ＩKr通道孔穴启闭的动力学不同于IＮa等通道,ＩKｒ通道在去极化的过程中，激活一个很大的IKｒ瞬时电流，但是这个电流很快地衰减掉（失活），然后再显示出缓慢的激活电流；在复极化的过程中，它先有一个快速的复活过程,IＫｒ电流先增加,然后ＩKr通道缓慢去激活而衰减.于此可见,窦房结细胞在舒张除极过程中IＫr电流的衰减是由于其通道的去激活引起,并非失活引起,因为失活发生在动作电位去极化过程中。图4－6C进一步显示,如果用瞬时电流作图，IKr的电流电压曲线是一根直线,而用稳态激活电