甲亢基础治疗

甲亢基础治疗第一页，共49页。目录认识甲亢1甲亢的诊断2甲亢的治疗3特殊情况42第二页，共49页。甲状腺——小器官却有大作用朱大年等.生理学（第8版）[M].人民卫生出版社,2013:388-397.甲状腺：很小的蝴蝶形器官，位于颈部前下方，仅重约20～30克，血供丰富，但却是人体最大的内分泌腺小器官却有大作用：甲状腺是新陈代谢的“主控制器”，并在维持人体健康方面扮演着重要角色甲状腺3第三页，共49页。甲状腺通过分泌甲状腺激素作用于全身朱大年等.生理学（第8版）[M].人民卫生出版社,2013:388-397.促进生长发育调节全身新陈代谢两大功能心脏、血管肌肉、骨骼消化系统神经系统生殖系统作用于全身器官两种激素：T4和T3三碘甲状腺原氨酸(T3)四碘甲腺原氨酸(T4)4第四页，共49页。甲状腺激素可促进生长发育，调节能量代谢及物质代谢朱大年等.生理学（第8版）[M].人民卫生出版社,2013:388-397.促进胎儿和新生儿脑发育与生长激素协同促进生长发育提高糖代谢速率基本作用为促进蛋白质合成促进脂肪合成与分解促进肝糖异生糖原合成加速肠粘膜吸收葡萄糖血糖升高产热、耗氧、增强糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢促进胎儿和新生儿脑发育、促进生长发育5第五页，共49页。甲状腺激素影响多器官系统朱大年等.生理学（第8版）[M].人民卫生出版社,2013:388-397.心率增快心肌收缩力增强心血管系统肠蠕动增加食欲增强消化系统增加中枢神经兴奋性增加拟交感作用神经系统与肌肉各种激素及药物的代谢和清除率增加维持正常性功能内分泌与生殖系统6第六页，共49页。因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。什么是甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)？滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社.2013;685-692.功能亢进激素合成分泌兴奋性，代谢亢进7第七页，共49页。中美两国甲亢患病率调研结果1.HollowellJG,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(2):489-99.2.ShanZ,etal.Thyroid.2016;26(8):1125-30.(n=17,353)(n=15,008)甲亢患病率：约1.3%甲亢患病率：1.61%第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄≥12岁2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄≥15岁8第八页，共49页。其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、毒性腺瘤(TA)甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1Graves病是甲亢的主要病因1.BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.甲亢病因以Graves病(GD)最常见1GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态2TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素感染近期分娩生活压力事件触发因素1甲亢病因19第九页，共49页。垂体抑制促甲状腺素(TSH)心脏增加心率及收缩力甲亢心脏病肝脏促进T3生成，降低总胆固醇及LDL骨骼增加骨转换，骨量减少骨质疏松，骨折生殖-男性勃起功能障碍，性欲降低生殖-女性月经紊乱，妊娠妇女的早产、流产代谢增加产热，提高耗氧量白色脂肪降低脂肪含量肌肉近端肌肉无力，易疲劳甲状腺分泌T3、T4增加，甲亢危象Graves病对身体多器官多系统造成危害BrentGA.NEnglJMed.2008Jun12;358(24):2594-605.T3=三碘甲腺原氨酸;T4=甲状腺素;LDL=低密度脂蛋白10第十页，共49页。目录认识甲亢1甲亢的诊断2甲亢的治疗3特殊情况411第十一页，共49页。甲亢的一般诊断流程KravetsI.AmFamPhysician.2016;93(5):363-70.多结节性甲状腺肿伴甲亢甲状腺炎异位TSH综合征外源性甲状腺毒症Graves病自主高功能腺瘤TSH，FT4和TT3或正常TSH，FT4和TT3(罕见)可疑垂体TSH瘤131I摄取及甲状腺影像学检查低摄取高摄取放射性碘均匀分布放射性碘结节分布多区域聚集单区域聚集甲亢症状/体征TT3=总三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺素;TSH=促甲状腺素12第十二页，共49页。甲亢的典型体征滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学,第8版.北京:人民卫生出版社,2013,685-692.突眼弥漫性甲状腺肿高代谢综合征正常突眼正常肿大13第十三页，共49页。甲亢常见症状滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社,2013,686.全身症状：乏力怕热多汗消瘦心血管：心率增快，心悸等胃肠道：食欲亢进、腹泻肌肉：肌无力、萎缩神经系统：易激动，烦躁失眠少数老年患者高代谢症状不典型，称“淡漠型甲亢”14第十四页，共49页。甲亢所致甲状腺肿大的特点滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社,2013,685-692.甲状腺肿为弥漫性，质地中等（病史长或食用含碘食物较多者可坚韧），无压痛甲状腺上、下极可触及震颤，闻及血管杂音少数病例甲状腺不肿大15第十五页，共49页。甲亢眼部表现的特点2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-82.轻度突眼（突出度不超过18mm）Stellwag征：瞬目减少上睑挛缩，睑裂增宽VonGruefe征：眼球下视出现白色巩膜Joffroy征：眼球上视前额皮肤不能皱起Mobius征：双眼看近物眼球辐辏不良单纯性突眼眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降眼球突出度超过正常值上限4mm眼睑肿胀眼球活动受限，重者眼球固定眼睑闭合不全角膜外露形成角膜溃疡、全眼炎甚至失明浸润性突眼16第十六页，共49页。甲亢的实验室检查朱大年等.生理学（第8版）[M].人民卫生出版社,2013:388-397.检查项目临床意义甲状腺激素TT4、TT3反映甲状腺功能状态的最佳指标FT4、FT3含量甚微，测定结果稳定性不如TT4及TT3血清促甲状腺素(TSH)：正常值参考范围0.3~5.0mIU/L诊断：甲亢和甲减亚临床甲状腺功能异常中枢性甲减监测：原发性甲减L-T4替代治疗DTC的L-T4抑制治疗甲状腺自身抗体TPOAb*多用于诊断自身免疫性甲状腺疾病TgAbTRAb预测ATD治疗甲亢后甲亢复发有一定意义预测胎儿或新生儿甲亢发生的可能性甲状腺球蛋白(Tg)评估甲状腺炎的活动作为DTC的肿瘤标志物，监测肿瘤复发*TPOAb对于甲状腺具有细胞毒性作用，引起甲状腺功能低下TT4=总甲状腺素;TT3=总三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺素;FT3=游离三碘甲腺原氨酸;L-T4=左甲状腺素钠;DTC=分化型甲状腺癌;TPOAb=甲状腺过氧化物酶抗体;

TgAb=甲状腺球蛋白抗体;TRAb=TSH受体抗体;ATD=抗甲状腺药物17第十七页，共49页。甲亢的影像学检查向光大,主编.临床甲状腺病学,第1版.北京:人民卫生出版社,2014:108-130.甲状腺呈弥漫性、对称性、均匀性增大，可增大2-3倍，边缘多规则，内部回声多密集、增强光点，分布不均匀，部分有低回声小结节状改变甲状腺内丰富彩色血流呈弥漫性分布，为红蓝相间的簇状或分支状图像，似繁星闪烁的丰富血流，血流最大速度增快，超过70cm/sB超彩超18第十八页，共49页。甲亢的影像学检查向光大,主编.临床甲状腺病学,第1版.北京:人民卫生出版社,2014:108-130.*正常8-12秒颈动脉显像，12-14秒颈静脉显像可见颈动、静脉提前到6-8秒显像*，甲状腺于8秒时显像，其放射性逐渐增加，明显高于颈动、静脉显像CT检查可见甲状腺弥漫性增大，边缘清楚，其内密度较均匀，但密度较正常甲状腺低核素CT或MRI19第十九页，共49页。Graves甲亢的诊断标准2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.临床高代谢症状和体征甲状腺弥漫性肿大（触诊或B超证实）TSH*TT4FT4TT3FT3突眼胫前粘液性水肿TRAb/TSAb阳性ororTSH=促甲状腺素;TT4=总甲状腺素;FT4=游离甲状腺素;TT3=总三碘甲腺原氨酸;FT3=游离三碘甲腺原氨酸;TRAb=TSH受体抗体;TSAb=甲状腺剌激抗体实验室检查辅助条件?*一般<0.1mIU/L必备条件20第二十页，共49页。以下情况需考虑发生甲亢的可能向光大,主编.临床甲状腺病学,第1版.北京:人民卫生出版社,2014:108-130.某些症状持续时间较长不明原因体重下降低热腹泻手抖心动过速心房颤动肌无力月经紊乱闭经某些疾病的疗效不满意糖尿病结核病心衰冠心病肝病21第二十一页，共49页。目录认识甲亢1甲亢的诊断2甲亢的治疗3特殊情况422第二十二页，共49页。甲亢的基础治疗：支持治疗+β受体阻滞剂2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.心悸明显者可给予β受体阻滞剂普萘洛尔（心得安）：10-20mg，每日3次美托洛尔：25-50mg，每日2次注意休息失眠较重者可给予苯二氮卓类镇静安眠剂(安定片)补充足够热量和营养(糖、蛋白质和B族维生素)23第二十三页，共49页。甲亢三种治疗方法的利弊RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.131I破坏性治疗，发生不可逆甲减，需终生替代治疗可加重Graves眼病避免手术风险和ATD的潜在副作用ATD需频繁监测甲功ATD的潜在副作用疾病复发的可能非破坏性治疗药源性甲减可逆可避免手术风险和辐射暴露优势不足手术破坏性治疗，发生不可逆的甲减，需终身替代治疗存在术后并发症的风险快速和完全控制甲亢避免放射线暴露和ATD的潜在副作用ATD=抗甲状腺药物24第二十四页，共49页。全球范围内ATD治疗是主要选择趋势1.BurchHB,etal.JClinEndocrinolMetab.2012;97(12):4549-58.;2.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.TES=内分泌协会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会；ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘北美洲40.5%拉丁美洲73.8%欧洲中东66.7%亚太70.6%85.7%来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区1欧亚以ATD治疗为主，美国医生最常选择放射碘治疗，但近几年有下降趋势，而ATD治疗有上升趋势225第二十五页，共49页。缓解可能性高的患者（特别是女性，轻度甲亢，甲状腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者）妊娠年老体弱者合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者预期生命有限或不能遵循放射安全守则者接受过手术或有颈部照射史的患者无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者中到重度活动性Graves眶病者ATD治疗的适应证RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421ATD=抗甲状腺药物；TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素26第二十六页，共49页。ATD的作用机制：主要通过抑制TPO治疗甲亢1.OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab,1987,65(4):719-23.

2.CooperDS.NEnglJMed.2005;352(9):905-17.TPO碘化酪氨酸T3和T4甲亢×缓解合成甲状腺滤泡腔滤泡细胞顶端膜ATDTPO=甲状腺过氧化物酶27第二十七页，共49页。ATD常用药物：咪唑类和嘧啶类OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.硫脲分类化学名称缩写商品名规格咪唑类甲巯咪唑MMI赛治10mg他巴唑5mg嘧啶类丙硫氧嘧啶PTU丙赛优50mg28第二十八页，共49页。日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI30mg/d组(n=135)和PTU300mg/d组(n=114)使FT4正常化的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTUNakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(6):2157-62.FT4=游离甲状腺素;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶P=0.066P=0.057P=0.001治疗后FT4正常化患者比例(%)29第二十九页，共49页。使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTUOkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.

回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；PTU组17人，100mg每日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU组P<0.0530第三十页，共49页。30例新诊Graves病患者，随机接受MMI(n=15,15mg/d)或PTU(n=15,150mg/d)，连续12周降低血清TRAb活性：MMI治疗8周降低TRAb水平显著高于PTUHeCT,etal.ClinEndocrinol(Oxf),2004;60(6):676-681TRAb=TSH受体抗体;TRAb活性表示为125I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比；TSH=促甲状腺素;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶PTUMMI***P<0.00131第三十一页，共49页。MMI强效抑制甲状腺激素合成OkamuraK,etal.JClinEndocrinolMetab.1987;65(4):719-23.抑制甲状腺激素合成：MMI显著强于PTU24小时后甲状腺激素合成被抑制的患者比例(%)P<0.001MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶日本研究，纳入97名新诊Graves甲亢患者进行过氯酸盐排泄试验检查，其中6名未服用抗甲状腺药物，其余口服MMI或PTU治疗，比较两药治疗Graves甲亢的疗效结果提示，MMI的甲状腺过氧化物酶(TPO)活性抑制效果显著强于PTU32第三十二页，共49页。总不良反应发生率：PTU显著高于MMINakamuraH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(6):2157-62.来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及副作用诊断为Graves甲亢的患者，随机分为MMI30mg/d组（n=135）和PTU300mg/d组（n=114）及MMI15mg/d组（n=147）不良反应包括皮疹、肝损、白细胞减少及其他P=0.007不良反应发生率（%）MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶33第三十三页，共49页。AERS：1968-2008年间，17岁以下年龄组中MMI无严重肝损报告PTU因严重肝脏不良反应而被警告RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab.2010,95(7):3260-7.AERS=美国食品药品监督管理局不良反应报告系统；FDA=美国食品和药物管理局FDA建议：甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用PTUPTU可用于妊娠早期3个月或仅妊娠前使用CFDA建议：患者需知可能出现的不良反应，服用丙硫氧嘧啶时需定期检查血常规、尿常规、肝生化指标及肾功能，若出现不良反应及时就医。34第三十四页，共49页。来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2MMI超过PTU成为美国最常用ATD1.EmilianoAB,etal.JClinEndocrinolMetab.2010;95(5):2227-33.2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016;17(15):2005-17.MMIPTUMMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶;ATD=抗甲状腺药物35第三十五页，共49页。2016ATA指南推荐RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗。除了在妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感同时又拒绝RAI或手术治疗的患者推荐选用PTU外。强烈推荐

ATD=抗甲状腺药物;MMI=甲巯咪唑;PTU=丙硫氧嘧啶36第三十六页，共49页。MMI治疗甲亢的规范用药及疗程1.赛治®中国说明书(2016年版).;2.OkosiemeOE,etal.ExpertOpinPharmacother.2016Oct;17(15):2005-17.依疾病严重程度：

20~40mg，1~2次

依病情逐步调整剂量减量时大约2~4周减药一次起始2~6周3个月减量FT3=游离三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺素;TSH=促甲状腺素;MMI=甲巯咪唑

减少甲亢复发，预防甲减主要目标：使FT4浓度在

正常范围维持期注意事项2初始治疗(日剂量)11~2年甲功正常后，2.5~10mg，建议早餐后每日一次服用病情严重患者，剂量可以适当增加维持治疗(日剂量)1每隔4~6周监测FT3、FT4及TSH2疗程：通常6月~2年。从统计学看，延长疗程可使缓解率增加1因存在甲功波动，需定期监测甲功2维持37第三十七页，共49页。甲亢停药指标及病情缓解的判定停药1年，血清TSH及甲状腺激素正常者为甲亢缓解TSH=促甲状腺素；TRAb=TSH受体抗体停药指标1病情缓解的判定2MMI治疗12-18个月TRAb阴性TSH正常1.RossDS,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-421.2.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学,第8版.北京:人民卫生出版社,2013,690.38第三十八页，共49页。甲亢复发的影响因素缪婕,宁光等.中华内科杂志.2008;47(3):185-188.ATD=抗甲状腺药物;FT3=游离三碘甲腺原氨酸;FT4=游离甲状腺激素;TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素甲状腺明显肿大TRAb水平高FT3/FT4比值大治疗前甲状腺激素水平正常，而TSH水平延迟恢复或仍长期受抑制治疗中甲状腺明显肿大伴眼病停药时国内一项回顾性研究，分析204例初发GD甲亢患者经ATD治疗的临床资料，根据ATD治疗结果分为有效组和失败组，失败组包括停药复发和未能停药两个亚组，比较各因素对ATD治疗转归的影响39第三十九页，共49页。甲亢复发的治疗1.赛治®中国说明书(2016年版).2.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.3.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.4.FumarolaA,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2010;118(10):678-84.ATD=抗甲状腺药物；MMI=甲巯咪唑根据患者意愿及客观情况，可选择：ATD治疗失败或过敏中、重度甲亢复发复发者甲状腺较大or继续低剂量MMI(2.5-10mg/日1)治疗12-18个月2长期应用ATD131I治疗3手术治疗3131I与手术的并发症均为甲减，需权衡利弊后谨慎选择3应重视ATD规范化治疗，初始治疗持续12-18个月可明显减少复发440第四十页，共49页。ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项出现痒疹、黄疸、大便颜色变浅、尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、食欲减退、恶心或疲乏时，需监测肝功能和肝细胞完整性出现发热、咽痛立即查白细胞白细胞＜4.0×109/L但中性粒细胞＞1.5×109/L时减量不停药，加升白药物中性粒细胞＜1.5×109/L时需停药1.RossDS,etal.Thyroid.2016;26(10):1343-421.2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.

3.滕卫平.甲状腺功能亢进症.见:葛均波,徐永健,主编.内科学(第8版).北京:人民卫生出版社.2013;685-92.ATD治疗前、后均需要监测肝功能1白细胞分类计数2,3治疗前检测肝功能和白细胞分类计数是为了便于判断这些指标的异常是由甲亢本身引起还是ATD治疗引起41第四十一页，共49页。成人Graves病伴甲状腺肿大II度以上抗甲状腺药物治疗失败或过敏甲亢手术后复发甲亢性或其他病因的心脏病甲亢合并白细胞和/或血小板减少或全血细胞减少老年甲亢甲亢合并糖尿病毒性多结节性甲状腺肿自主功能性甲状腺结节合并甲亢其他治疗方案：131I治疗2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症.中华内科杂志.2007;46(10):876-882.131I治疗适应证甲减，发生率较高并且难以避免，需权衡甲亢与甲减后果的利弊关系并发症42第四十二页，