抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理转载

2023/5/10山东省千佛山医院1抗菌药物在重症感染病人中的应用及管理山东省千佛山医院重症医学科李涛主任医师2概述

重症感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能损害为特征的复杂临床综合征，其发病率和死亡率都很高。在过去的10年中，其发生率增加了91.3%且以1.5--8%/年的速度上升。近年来抗感染治疗和器官功能支持取得了长足的进展，但严重感染的死亡率仍高达30%--70%。3病原学诊断一、抗生素治疗前应及时正确的留取标本进行微生物培养。二、为了确定感染源和致病病原体，应迅速采用诊断性检查，如影像学检查和可疑感染源取样。4抗生素治疗在抗生素治疗中，起始充分治疗是提高治愈率的关键。其中包括：一、正确的抗生素选择。二、正确的剂量及给药方法。正确的抗生素选择56降阶梯治疗(De-escalationTherapy)

应用最广谱抗生素改善预后

(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)1.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumonia[J].Chest,2001,120:955.降阶梯治疗第一步是要保证起始充分治疗随后(48~72小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比7起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率恰当治疗(Appropriate)2.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.＝起始充分治疗(IAT)8起始充分治疗(InitialAdequateTherapy)起始恰当治疗延误(DIAT)这项研究中：不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗(Inappropriatetherapy，IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌)，还包括起始恰当治疗延误(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT)，定义为在临床诊断VAP24小时内给予AT，而开始治疗前患者CPIS≥5已至少持续24小时。研究推荐，VAP起始治疗时机应该在患者CPIS≥5时3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.2006年发表的一项针对VAP起始抗生素治疗的研究3中，提出如下概念≠起始充分治疗(IAT)CPIS：肺部感染指数9与不充分治疗(不恰当治疗+起始恰当治疗延误)相比，接受充分治疗的患者死亡率显著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)3.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗(n=24)不恰当治疗(n=16)起始恰当治疗延误(n=36)不恰当治疗＋起始恰当治疗延误(n=52)起始充分治疗显著降低死亡率1999~2003年一项在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究3显示29.2%75.0%63.5%58.3%10粗死亡率归因死亡率4.NievesSopena,MiquelSabria`,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.P=0.003P=0.02起始充分治疗显著降低死亡率1999~2000年一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究4显示注：归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。死亡率(%)22.4%75.0%15.1%50.0%11起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676-685.1992~1995年一项在阿根廷医院65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究5显示注：图中起始不充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不恰当(1/5)(24/27)(12/13)(1/4)(1/7)(20/25)1007550250死亡率(%)126.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210-1218.死亡率(%)脲基青霉素/单胺类

(n=110)喹诺酮类

(n=44)头孢吡肟

(n=121)碳青霉烯类

(n=44)一项在美国20所ICU病房398例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性、队列研究6显示对于接受起始治疗的患者，降阶梯治疗组死亡率显著降低；进一步分析不同抗菌药物的应用情况，发现碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高起始降阶梯治疗显著降低死亡率；碳青霉烯类药物在降阶梯治疗中的使用率最高(n=88)(n=245)(n=61)其他(n=75)17%24%43%药物使用率(%)1007550250院内感染性疾病感染部位：肺部等APACHEⅡ评分轻度感染中重度感染留标本送检是否威胁生命可能的病原菌？MDR危险因素需住ICU呼衰+MV/氧气浓度>35%维持SaO2>90%胸片进展快，多叶或空洞严重脓毒症+低血压/终末器官障碍-休克，SBP<90或DSP<60-用血管加压素>4h-尿量<20ml/h-ARF需透析是首选碳青霉烯否住院>5d细菌耐药高的医院及地区使用免疫抑制剂过去90天内用过抗生素HCAP危险患者无GNB：流感嗜血杆菌

大肠杆菌

肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌产ESBL的大肠杆菌、肺克嗜麦芽假单胞菌有当地或医院药敏适当抗生素选择无单药治疗：三代头孢/厄他/氟喹诺酮不同患者用不同方案，不应轮换剂量方便，毒性小铜绿有：起始充分治疗第3天评估（结合药敏和疾病进展）疾病改善未改善考虑停用抗生素若可能，根据药敏，选择窄谱抗生素降阶梯，治疗7-8天，再重新评估寻找其他致病菌，并发症，其他诊断等调整抗生素并寻找其他致病菌，并发症，其他诊断或感染部位培养（-）培养（+）是否用过三代头孢？是否首选碳青霉烯可选三代头孢碳青霉烯+氨基糖苷素碳青霉烯+环丙沙星碳青霉烯+舒巴坦碳青霉烯+多粘菌素碳青霉烯类鲍曼ESBLs院内中重度感染经验性诊疗路线图培养（-）培养（+）抗生素的管理

正确的剂量及给药方法14有效的抗感染治疗方案需基于药效学（pharmacodynamics，PD）和药代动力学（pharmacokinetics，PK）

两者相结合的原则制订15抗生素使用的重要依据反应药物对细菌抑制或杀灭活性高低的指标：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）

MIC、MBC只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明药物抑菌或杀菌活性的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应（PAE）等。16PK/PDPK：对药物在人体内的吸收、分布、代谢和消除的过程以数学方程式加以描述，即为临床药物代谢动力学，简称药动学。应用不同药物的药动学和药效学特点可有效地指导抗菌药物在感染性疾病中的正确应用，包括制定在不同生理、病理状态下治疗各种感染的给药方案，以提高药物的疗效和减少细菌耐药的发生。PK/PDPD药效动力学（Pharmacodynamics）

是研究药物对机体的作用机理、和作用规律的一门科学。

PK/PD

应用PK/PD选择抗菌药物1.抗菌药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。药物在血和其它体液、组织中达到杀灭或抑制细菌生长的浓度，并能维持一定的时间时，即可认为已达有效治疗浓度。PK/P臂D应用PK/P使D选择抗忧菌药物2.组织、体摘液内药物岁浓度通常蹈与血药浓狐度呈平行肉关系，因攻此在制定竭给药方案俊时可将血论药浓度与猾细菌药敏访，即抗菌竹药对细菌装的MIC、MBC之间的关净系作为主挥要依据。库通常抗菌逃药物的组脆织体液浓汉度低于血爸药浓度的1/1杆0~1溪/2，因此为报确保感染状部位药物葛达到有效蒜抑菌或杀器菌水平，拳血药浓度鱼应达到MIC值的若干酒倍。通常狱抗菌药物猫所达到的果血药浓度悠范围是已水知的，但循抗菌药物放对不同的欢细菌的MIC值各不相公同。PK/P朽D应用PK/铺PD选择抗菌倡药物3.临床上一绿般根据药神敏试验的虎的结果指抹导临床选钻择药物。应用PK/庄PD原则制选定给药鸟方案各种抗菌吵药物对不讨同病原菌视具有不同久的抗菌活睬性和药代赤动力学特滚点，因此阿其临床疗层效亦不相疗同。抗菌吃药的体内逐杀菌活性陆可分为以翁下几种类弦型：浓度依赖卸性；时间事依赖性。应用PK/谨PD原则制定妈给药方案1浓度依赖胆性：即药物浓盼度愈高，娘杀菌活性疾愈强。此类药物息通常均具痛有较长的者抗菌药后赛续作用，狸即抗生素梅后效应（post哀ant蛛ibio愧tic骂effe匪ct，PAE）。PAE是指抗趁生素或蛾抗菌药腿作用于颜细菌一晕定时间赌停止接贞触后，悲其抑制坝细菌生唇长的作脏用仍可蛛持续一紧段时间退，此时催间即为PAE。属此类型肃者有氨基槐甙类、喹公诺酮类、琴两性霉素B、甲硝旋唑等。应用PK/P捕D原则制价定给药苹方案2时间依赖捞性：药物浓度支在一定范赖围内与杀述菌活性有臂关，通常肃在药物浓宏度达到MIC的4~5倍时，杀堤菌速率达钱饱和状态象，药物浓利度继续增们高时，其宏杀菌活性外及速率并晃不再相应称提高，但介杀菌活性谣与药物浓推度大于细淋菌MIC时间的乐长短有毙关，血如或组织员内药物类浓度低膛于MIC值时抗山生素对塔细菌失讨去活性采，细菌晴可迅速捞重新生丈长繁殖喉。此类抗暂菌药物奖无PAE，含β-内酰胺类反抗生素包汤括青霉素章类、头孢鹅菌素类、镰碳青霉稀莫类、氨曲捞南等，大舒环内酯类敲的大部分李品种、克岸林霉素、笨利奈唑胺乖等。应用PK/济PD原则制定远给药方案3虽属时势间依赖嘴性，但带其杀菌躁作用呈皮持续效往应的抗丢生素，古即有明寻显的PAE：属此类田型者有焰阿奇霉德素、四屋环素类渡、万古浆霉素、叶糖肽类倍、链阳遭性菌素偷类，如坏奎奴普熔丁/达福普汀跟，酮内酯堤类和氟康忍唑等。应用PK/妄PD原则制定壮给药方案在制定给止药方案时凝应根据药环物的PK/P类D特点，参姻考相关的PK/舌PD参数。1时间依赖县性抗菌药弱，体内药质物浓度大痒于MIC的时间，甘即T>球MIC，是重叼要的PK/拘PD参数，并羊与临床疗奴效有关。研究结果敞显示：当β内酰胺浅类抗生自素体内撇浓度超私过MIC的时间达与给药间期灿的40%题~50枪%时，预熊期可达85%以上的聚临床疗街效，如T>树MIC达到给角药间期钢的60%盛~70红%时，则预俭期可获最跌佳细菌学维效果。应用PK/沙PD原则制定晃给药方案2浓度依食赖性抗诵菌药物岗，其血减药峰浓鸟度和MIC比值（Cma密x/M配IC）以及药能时曲线下推面积与MIC比值（AUC验/M店IC），为友该药物愿的重要PK/P倚D参数，对铁细菌清除洽和防止细险菌产生耐杰药性也密宗切相关。3属时间依期赖性，又宏有较长PAE的药物待，AUC/疑MIC是与疗效英密切相关朝的PK/P趁D参数。腹一般以24h梨AUC与MIC的比值侦表示，AUC2掏4/M竟IC值随不像同药物型和细菌里可有不泊同。氟喹诺酮脖类药物治绞疗革兰阴洞性杆菌感详染危重患劳者时，如日铜绿假单属孢菌感染拘者，AUC2伏4/M设IC值需达哄到100~芳125或更高之时方可侧获得良栋好细菌坛学疗效境，而对堤肺炎链羡球菌所析致下呼净吸道感旷染者AUC栏24/享MI蜘C值达25~鸟63时即可获阔得良好疗妨效；Cma趋x/M甲IC为8~10或更高咳时可明蜜显降低崭氨基甙拾类抗生离素治疗初革兰阴裤性败血阴症的病姓死率和催显著改念善HAP的治疗疗涉效。当Cmax喷/MIC涌≥8~1荐0和AUC/偷MIC渐≥10圆0时，可明魂显减少氟弯喹诺酮类狼药物治疗宣革兰阴性惑杆菌，包捕括铜绿假故单孢耐药醉菌出现的孙危险性。应用PK/P鼓D原则制定娃给药方案治疗细透菌性感今染时，节应根据被患者感灰染部位贞、感染纳严重程猴度、病来原菌种狗类选用昼抗菌药证物。还应参考循上述重要金的PK/首PD参数制伍定给药拐方案。时间依赖普性抗生素刺，如β内酰胺类葛抗生素，俭消除半衰触期短的应业多次给药田以使T>MI咏C的时间脾延长，环达到最为佳疗效徐。而浓叠度依赖钓性的抗另生素则漠可减少沟给药次苍数，增梦加每次却给药剂肿量，或鞠单次给篇药，使Cma谅x/M网IC和AUC该24/总MI袭C值达较高榨水平，以垮达到最大匹的杀菌作插用。制定给药悬方案时应蚂注意1浓度依辣赖性抗态生素qd给药并巴非适用兰于所有张感染患势者。如筝感染性药心内膜零炎患者朱的治疗赢，氨基昏甙类抗楚生素仍房诚需一日敞多次给外药。2通常组占织液中亩药物浓绪度与血港药浓度仅呈平行永关系，拉但由于躁药物进貌入组织程内需经良穿透过支程，因狭此组织杯液药物砍高峰浓缝度较血胳药浓度边滞后