新GM对制药企业生产管理的影响

新版GMP

对制药企业生产管理的影响主要内容第一部分：新GMP修订思路第二部分：新版“新”与“旧”第三部分：新版GMP对制药企业的影响分析2第一部分：新GMP修订思路3GMP修订的背景药品监督管理的严峻形势国内制药工业技术的发展发展药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒4目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？实施GMP仅停留在表面上企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。不重视人才，通过认证后人才流失严重。重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。每年培训计划相同，缺乏针对性。新法律、法规得不到及时培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。

岗位专业知识不能进行深入培训。

5目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？厂房设计缺乏系统考虑建筑没有系统的分区与使用；建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；库房与生产区域分离设置；库房／公用系统分散设置；生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。。。

厂房、设施不能有效维护建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。

设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

6目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？水处理设备存在隐患不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。

管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。

纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。

注射水不在使用点降温，低于65℃循环。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行监测。物料管理混乱物料不按规定条件贮存。仓储面积小。

物料不按品种、批号分别存放。

物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料状态标识不明确。

中药材、中药饮片外包装无产地等标识。不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。

7目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？不进行有效再验证不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。

缺少开展再验证的仪器和设备。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。

再验证方案与前验证方案雷同。编造再验证报告和数据。

再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。

文件制定缺乏可操作性脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。

文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。

相关文件不一致，执行起来有矛盾。未考虑特殊情况的处理措施。

文件修改不履行审批程序，随意修改。文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。

8目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？批生产记录不完整有的产品、批次无批生产记录。没有追溯性，出现问题不能查找原因。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。

物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。生产现场管理混乱

换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。同一房间进行两个批号的产品生产。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。

岗位、中间站存放的物料没有标识。

物料不脱外包装直接进入洁净区。

不按规定悬挂状态标识。9目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产工艺存在的问题不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。生产过程靠经验控制，随意性强。生产过程的偏差不进行分析对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序出现偏差不记录，发现问题不调查处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查瞒偏差真相解决偏差问题，可避免同样错误再次发生生产过程偏离了工艺参数的要求`物料平衡超出了平衡限度境条件发生了变化生产过程出现了异常情况生产设备出现了故障中间产品不合格，需要返工处理

10目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？生产过程粉尘不能有效控制环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。设备选型不合理，产尘部位裸露。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。

质量管理部门不能严格履行职责对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。检验工作不细致，不按规定进行检验。11目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？

实验室没有进行有效的控制成品未做到批批留样，法定留样量不足。必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。原料药留样包装与原包装不一致。报告日期不符合检验周期要求。

检验报告不规范不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。报告日期不符合检验周期要求。

检验报告格式不规范。12目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？

自检工作不认真企业自检流于形式，不能真正查到问题。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。自检后存在的问题整改不到位。人员洁净生产管理缺失体检项目不全，没有体检表。进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。13国外制药企业都在做什么？国外制药工业运行控制重点：发展强有力的制造系统优化药品制造过程收率的提高和缩短交货时间控制产品的成本库存管理为什么?效率、质量与竞争力生产过程的法规监管1421世纪的制药行业生存环境缺少新产品/更新换代的产品利润降低/竞争激烈/低成本／低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理的理论/实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/预防15现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。16质量的进步质量控制：检查/检验

重点是产品检验质量保证：预防

重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执

重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理

重点是质量文化的形成17质量管理与GMP的发展历史质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICHQ8药物开发ICHQ9质量风险管理ICHQ10制药质量体系18目前我们在哪里？建立区域性的GMPs1970s－制订ISO9000标准1980s－FDA21实践计划2002s－ICH质量远景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA质量体系指南2006sICHQ10药品管理体系2008?19GMP修订的钞指导思灯想在98版的基晌础上进向行完善收与提升迫；结合目阁前制药亭工业发党展的技舌术水平其；突出制药查生产过程弃的关键要忍素和环节忌；纠正药品鲜生产质量般管理的形科式化的理饱解。20GMP修订的梨原则原则一：烤力求结构先严谨，原则二：程责权分明宁，原则三：眠概念定义初清晰，原则四：天语言平实声易懂，原则五钉：注重弹科学性丛，原则六改：强调虏指导性宅。21符合要求有效运行持续改地善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的枣能力正确的态吹度正确的变方法22第二部侧分：新握版GMP“旧”辆与“新洞”23对新版GMP的一些看鸡法未考虑盘国情，费提高标催准；对国外GMP的条款进吨行综合，粘是一个最谅全面、最恋严格的GMP规范之一糊；过于具先体的要川求，是初一个实旋施指南距性的规峡范；过度的角技术要钻求，导谦致生产顺成本的顷提高与放生产效蔑率的下烛降；我们已匹经完成挪新版GMP实施的转割化工作，爬我们力争愉作第一批课进行新版GMP认证。什么是GMP？药品生产咳质量管理传规范GMP是Good删Man持ufac告turi仍ngP述ract耗ice增for闪Drug药s的简称。是在生产画全过程中土，用科学宣、合理、疑规范化的光条件和方妖法来保证猎生产优良尤药品的一洒整套科学笔管理方法柄。25新版GMP的“旧”GMP的控制抽目标未牧变GMP的控制范园围未变GMP控制的原驼理未变新版GMP的“新聋”GMP的实施方愧法的更新GMP的实施要陕求的更新GMP的控制结闸果的更新新的GMP是未来制吧药企业发铃展的新的便转折点GMP是药品生耐产的一部愈分，不是赠药品生产而的全部；GMP的目的喘是保证张药品生慕产的工皱艺实现灾和管理巩实现；GMP的目标是重降低生产葛风险，提葬高生产效奥率，降低粗生产成本知；GMP的有效实迈施是基于五明确的质夕量战略与吹良好的质恒量文化氛巩围。称量操驼作质量程风险分郊析与控码制手段在称量操冷作有什么高风险？污染贮存暴露操湿作交叉污仁染房间容器、器旱具人为差错标示转趁移称量降低风层险的手基段？设施布局房间空间圣大小HVA仰C设计流程管理物料的领兔用与方法物料称量王控制双重复核独立复床核集中转运现场控制物料编酸码托板卡PBR称量操作荷相关控制穴要求第四章厂房与设升施第五十二巷条制剂的症原辅料捐称量通术常应在专门设且计的称量巴室内进介行。第五十范三条产尘操作蔽间（如干赛燥物料或农产品的取巷样、称量兵、混合、尊包装等操仍作间）应甘保持相对负杜压或采愧取专门盯的措施，防止缘瑞粉尘扩粘散、避堡免交叉蛙污染并亿便于清涛洁。称量操妨作相关块控制要蹈求第六章物料与宇产品第一百一怜十五条应由指定戏人员按照守操作规程芬进行配料，券核对物那料后，精测确称量刊或计量肿，并作覆好标识泄。第一百一龄十六条配制的每敞一物料及歪其重量或收体积应由他人独立咬进行复核贪，并有复义核记录。第一百一扎十七条用于同一牵批药品生剥产的所有稍配料应集中存家放，并陈作好标套识。第八章文件管理第一百七信十五条批生产记尸录的内容玩应包括：1.产品名稳称、规闪格、批营号；2.生产以及遇中间工序徐开始、结呆束的日期壤和时间；3.每一生静产工序日的负责符人签名挪；4.生产步呀骤操作端人员的寇签名；宏必要时闯，还应美有操作摸（如称元量）复妥核人员缴的签名阻；5.每一原辅信料的批号桶以及实际降称量的数危量（包括投训入的回收淹或返工处摧理产品的拐批号及数看量）；称量操关作相关诱控制要捕求第九章生产管理第一百九歌十一条驻生产期间劲使用的所趋有物料、著中间产品梢或待包装卧产品的容努器及主要顶设备、必喇要的操作羽室应贴签标心识或以其他供方式标明钥生产中的结产品或物匹料名称、业规格和批东号，如有降必要，还哭应标明生恨产工序。第一百九山十九条羊生产开始看前应进行变检查，确季保设备和振工作场所美没有上批救遗留的产架品、文件弊或与本批鬼产品生产临无关的物喊料，设备普处于已清敏洁及待用升状态。检度查结果应良有记录。准生产操的作前，还应核对爹物料或中挺间产品的红名称、代弄码、批号败和标识，确保生滴产所用物画料或中间独产品正确尖且符合要除求。称量操作纲相关控制吗要求称量控制毁的条款的上目的生产风险汁的控制生产管世理与批逐生产记把录的系世统化生产现迷场管理躲与物料蜂管理的绿系统化工作效露率控制的针渣对性控制的有梦效性工作的已流程化骑与简洁新版GMP“不经意膏”的变化禁内容（1）第四十二泥条厂房巩应有适当房诚的照明、悠温度、湿皮度和通风上，确保生蠢产和贮存哭的产品质曲量以及相关设备性能不包会直接马或间接精地受到江影响。启发：1）公用把系统的冠设置的励原则2）公用旷系统的胳设计／粥安装／叉日常管溜理／运守行维护摆的手段新版GMP“不经意角”的变化各内容（2）第四十八阵条应根据医药品品种献、生产操串作要求及次外部环境伴状况等配撒置空调净化系智统，使生产腐区有效通常风，并有刻温度、湿恼度控制和怀空气净化再过滤，保话证药品的哗生产环境申符合要求孙。敢洁净区与涨非洁净区员之间、不干同级别洁放净区之间登的压差应采不低于10帕斯卡。必要时同，相同洁斤净度级别歉的不同功肉能区域（婚操作间）海之间也应叫保持适当者的压差梯耕度。口服液剂体和固鸽体制剂培、腔道赏用药（久含直肠准用药）买、表皮凳外用药圈品等非忘无菌制辜剂生产验的暴露效工序区搂域及其兰直接接哨触药品巨的包装晶材料最缩慧终处理好的暴露塔工序区称域，应参照侄“无菌卸药品”膏附录中D级洁净敲区的要距求设置深，企业线可根据疤产品的虑标准和液特性对挪该区域舍采取适揭当的微笼生物监宰控措施厘。新版GMP“不经意阳”的变化播内容（2）第五十三甜条产尘丢操作间（瓶如干燥物锋料或产品豆的取样、勇称量、混盼合、包装遵等操作间咽）应保持焦相对负菜压或采晃取专门条的措施，防止粉驱尘扩散、焦避免交叉路污染并便系于清洁拌。第一百咸九十条吃在干填燥物料钟或产品杨，尤其澡是高活性、朱高毒性或嚼高致敏性址物料或产品的蔬生产过悦程中，黑应采取特殊措良施，防止粉拍尘的产生鼓和扩散槐。第一百辱八十九迫条在偶生产的功每一阶称段，应廊保护产疯品和物逼料免受隔微生物蜻和其它馒污染压。企业可根槐据产品的半标准和特冈性对该区舒域采取适牌当的微生存物监控措拌施。启发：1）制药企艘业净化系住统的设计谨目标与原正则2）口服军固体制拦剂HVA辞C系统设槽计的目牙的／控罢制目标车／设计插原理新版GMP“不经意蕉”的变化阳内容（3）第五十七伴条仓储棵区应有足佛够的空间茎，确保有序存放待验、合缘瑞格、不合厦格、退货执或召回的戴原辅料、网包装材料饼、中间产谢品、待包耕装产品和汤成品等各押类物料和忆产品。第五十八护条仓储候区的设计炎和建造应突确保良好僚的仓储条筑件，并有择通风和照你明设施。仓储区应伏能满足物潜料或产品庙的贮存条江件（如温湿戚度、避食光）和举安全贮据存的要锈求，并术进行检敞查和监挪控。第五十九麦条高活炭性的物料爷或产品以灾及印刷包酱装材料应补贮存于安全的倾区域。启发：1）制药企论业的设施焦／布局／槽流程／现块场管理的御关系？2）工厂忠规划的替总的目深标是什处么？3）内部拘供应链端是生产朋与质量抽管理的较核心与诉基础？新版GMP“不经意穷”的变化菌内容（3）第六十条芦接收、遍发放和发轻运区域应能保护卷物料、产品阵免受外匆界天气桨（如雨次、雪）表的影响击。接收歼区的布妖局和设屯施应能为确保到描货物料杆在进入益仓储区遭前可对用外包装轿进行必要的摔清洁。第六十一果条如采斑用单独的隔塞离区域贮酷存待验物条料，待验区昼应有醒目半的标识，处且只限于兄经批准的贴人员出入宫。名不合格、框退货或召才回的物料炊或产品应烤隔离存放姥。污如果采用熔其它方法替代物理隔节离，则猜该方法泡应具有拉同等的筛安全性缴。第一百歼零七条幸物料范接收和井成品生输产后应毕及时按待验管理，优直至放行卷。第一百狸一十一优条一介次接收资数个批并次的物充料，应按批取样、舰检验、棋放行锅。新版GMP“不经意婶”的变化抵内容（4）第七十劣五条屋应配备挨有适当量程垦和精度的晃衡器、量具、景仪器和仪锁表。第八十三缸条生产障设备应在攻确认的参数范券围内使用涛。第九十筒条应庙按照操雷作规程稠和校准份计划定仇期对生衫产和检个验用衡径器、量睡具、仪切表、记贡录和控叉制设备档以及仪邮器进行刷校准和厌检查，炉并保存长相关记驶录。校还准的量程范侨围应涵盖侵实际生饰产和检佛验的使牵用范围谦。第一百四类十一条吧采用新的胆生产处方堤或生产工潮艺前，应醒验证其常垦规生产的适用性。生产喇工艺在绝使用规婚定的原验辅料和蜘设备条还。第一百四提十九条餐应根据验翅证的结果确认工艺规程串和操作规械程。启发：1）工艺仅管理是俊药品质塞量实现吹的基础电？2）工艺扯管理与字验证状些态维护寺的目的边？3）GMP的实施蹲的技术互管理，齐是GMP有限运酸行的基联础。新版GMP“不经意毯”的变化仗内容（4）第一百七却十条2.生产处方邻（1）生产域操作要背求

（2）对生贤产场所压和所用泄设备的脑说明（钥如操作趴间的位衡置和编络号、洁享净度级探别、必胳要的温紧湿度要野求、设鸽备型号缓和编号溪等）；蜡（3）关键董设备的泰准备（冻如清洗闪、组装、忧校准、搅灭菌等油）所采情用的方页法或相泡应操作脸规程编旅号；航（4）详细的罢生产步骤趟和工艺参唉数说明（如物厕料的核对煮、预处理体、加入物供料的顺序筒、混合时劣间、温度萍等）；第一百七杀十五条弦批生产记椅录的内容灿应包括：6.相关生产油操作或活冠动、工艺骗参数及控确制范围，赌以及所用墙主要生产泼设备的编捕号；7.中间控制忠结果的记挖录以及操础作人员的惯签名；新版GMP“不经均意”的樱变化内饺容（5）第七十四仰条生产假设备不得般对药品质滩量产生任乏何不利影踢响。与药故品直接接答触的生产展设备表面针应平整、幅光洁、易清洗魄或消毒、耐腐蚀亦，不得与碰药品发生械化学反应铅、吸附药让品或向药朗品中释放绸物质。第八十推四条循应按详菊细规定摘的操作们规程清苹洁生产痒设备。归生产设落备清洁织的操作棉规程应峰规定具兽体而完陕整的清暖洁方法权、清洁醉用设备冰或工具色、清洁谁剂的名照称和配普制方法独、去除但前一批势次标识份的方法惨、保护赢已清洁涝设备在击使用前鞭免受污剧染的方昏法、已索清洁设斗备最长歇的保存伏时限、堆使用前国检查设湾备清洁兄状况的晕方法，乎使操作绳者能以汉可重现牲的、有偏效的方唱式对各俘类设备远进行清播洁。厕如还需拆装壁设备，铲还应规娇定设备碗拆装的哀顺序和望方法；居如需对药设备消滨毒或灭匪菌，还施应规定讯消毒或徐灭菌的摄具体方寄法、消搁毒剂的短名称和死配制方弃法。还惑应规定速设备生秩产结束于至清洁屑前所允然许的最滨长间隔钟时限业。第八十版五条鸣已清洁禾的生产估设备应霸在清洁、洗干燥的详条件下存放锣。新版GMP的主要追特点强调了之指导性扔、可操太作性和舟可检查忧性；强调系理统性和袋流程性强调文井件化的库质量保拣证体系各个关番键环节每的基本较要求强调验甘证是质销量保证随系统的昏基础验证要求扁贯穿各个天章节强调风险迎控制是各查个关键环珠节的控制桑目标各章节骑的原则谎制定43GMP的核心控汽制内容（1）生产工艺喉的实现生产工艺摄、工艺验蝴证、批生晕产记录与案生产过程跌控制生产管理筑的实现内部供应刷链的建立守与运行公用系统绘的可靠运寸行设备稳尽定、可仗靠的运体行有序的逝生产计通划体系系统的旨工艺技闭术转移挤管理GMP的核心控父制内容（2）污染与兆交叉污蛮染的控锋制设备清洗径、存放与遇使用的方跑法清洁程序蝇的验证质量控板制结果菊的一致挥性和重筛现性质量标猪准的建肌立与方狼法学验宜证实验室控麦制持续管理户的质量保饥证机制的乏建立与有银效运行全员参系与的GMP工作氛陕围建立有效的榨员工质稿量教育疯体系的年建立生产运作插系统的绩鹿效测量与抛控制质量保证竞参与的质贫量体系运奔作模式第三部险分：新版GMP对制药企虾业的影响边分析46新版GMP推行的插力量来蜡源与现感状分析GMP检查员设计单位辅料、雁包装材毛料供应塔商制药企轻业中高姑层管理谨人员新版GMP实施的雾瓶颈GMP实施的良理念的筑更新GMP与药品生麻产管理的葱结合GMP的系统废工程的德实施专业人员珍的匮乏知识结止构不合姻理相关技术午专业人员沾数量与质予量不足，泪如工程维卡修、微生沃物实验等质量管理蓝的思路