中枢神经系统药理概论

牡丹江医学院药理张会常2004-8第十七章治疗中枢退行性变药(P145）第一节抗帕金森病药

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹。是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。

原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。

继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。主要症状： 静止性震颤,肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。病因学说：1、多巴胺（DA）学说（公认）2、兴奋性神经毒性说3、氧自由基学说4、线粒体功能障碍学说胆碱能神经DA神经脊髓前角运动细胞[病变部位及发病机制]基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死（见下页）

DA（5-HT、 GABA）锥体外系相互调节、动态平衡→维持机体正常运动功能Ach（包括组胺能神经）（—）（+）

当DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）

当DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病根据以上发病机制，提出PD治疗思路：1、增强中枢DA神经功能2、阻断中枢胆碱受体除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。达到治疗帕金森病研究进展

1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。

MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-B

2、内因变化（应激）正常时，脑内交感递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需经过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的，·3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。DAMAO-BO2-，·OH加重震颤麻痹症状·导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。一、拟多巴胺类左旋多巴（L-dopa)

[药理作用与机制]

左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。作用特点1）奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1-6个月达高峰。2）对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。3）对肌强直、运动迟缓较好，对震颤差（后出现）。也可改善其他运动功能，如姿势及步态的协调、言语、面部表情、书写、吞咽。对痴呆差。机制DA脱羧酶L-dopa进入中枢DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。L-dopa在外周DA，产生不良反应。

[体内过程]

口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1%，而99%在外周经脱羧换化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。

[临床应用]1．帕金森病治疗

广泛用于各种类型PD病人，有效率80%（其中20%恢复），3-5年内疗效显著，可维持7-8年，其后作用减弱至消失。因其无阻止病情发展作用。因此有人提出左旋多巴用药原则“细水长流，不求全效”，因脑内过多的多巴胺会使神经细胞退化。运动障碍症状不明显者一般不用。对抗精神善病药物所贴致锥体外亭系症状无熊效。病人盘长期用药漆效果有较隙大个体差监异。服药咱6年后，赵约半数病旁人失效。葛应从小烘剂量开始牙，逐渐增凉加。现已悄很少单独聋应用。多笨用其复方除制剂。2．肝昏迷辅蜓助治疗肝昏迷病细人，由于成肝功能障枪碍，血中骂苯乙胺、玩酪胺升高顽，在神经蹲细胞内经坏β-羟化云酶作用生熟成苯乙醇愈胺和鱆钢胺（伪递邻质），取耽代了正常贡递质NA邮，防障正震常神经功张能。用左搅旋多巴后裁，转化为哭NA恢复递正常神经异功能，病殊人逐渐转我为清醒。[不良反凤应]大多是播由于左奔旋多巴零在体内例生成D办A所致视。1．胃肠道纲反应发生率80%，厌食、蜻恶心、任呕吐、腹部不输适。饭告后服可绒减轻。弹是由于木DA兴颗奋延脑扰呕吐中欧枢D2、刺激胃材肠所致，赴应用脱羧瘦酶抑制剂牲可减轻；D2受体阻断邻剂多潘立课酮（吗随丁林）可对抗塌。继续治众疗，由冬于产生泥耐受性悼，胃肠飞道反应么可减轻恼。氯丙犁嗪也可杜对抗。2．心血管扛反应治疗初期槐部分病人疾（30%闸）可出现体位性柱低血压反应，伴其原因去可能是差DA作疲用于交双感神经每末梢突堵触前膜遇，负反鹿馈抑制虹末梢释蜜放NA股，同时DA作煌用于血撒管上D露A受体税，使血欢管扩。环张表现熄头晕，湾偶见晕搂厥。少预数病人风可致心律失常（DA兴誉奋心脏β1受体所暮致）3．长都期反应1）运赵动过度（不自主姓异常运纳动）如咬牙、颗吐舌、点托头、做怪骄相及舞蹈这样动作，其发生于用露药半-两浸年，发生变率约40~份80%，多在长期拴用药后出姨现，表明脖L-do休pa已达医最大耐受宜。主要是时由于DA侍补充过度秤有关，须叙减量。2）开膊-关现术象，少数井病人在更长期用柿药后可牺出现，陪可在几李分钟内河，面部查、口部翠、肢体砌突然多守动不安（开），如开浑电闸。揉而后突巷然转为干全身强景直不动对状态（关）持续数万分-1刃h，如流拉开电竿闸。开-关棚现象的冒另种解进释：开：为活通动正常关：出现帕金练森症状二者交有替出现筋。机制丸尚无完不满解释攻。减量却可减轻浩。合用气单胺氧蓄化酶B疫抑制剂抵可使开学关现象鲜消失。4．精神障萝碍幻觉、相妄想、画抑郁、氧躁狂、祝焦虑等固.其机制品与DA搞过度兴骨奋中脑辈一边缘捞系统D绳A受体门有关。[药物跟相互作伪用]1倚Vit看B6可增强多赢巴脱羧酶脱活性,故笑左旋多巴姨与Vit脱B6合用其慌外周不灵良反应柴增强.姜2与墨外周多愉巴脱羧惹酶抑制客剂α-弹甲基多妈巴肼或斯苄丝肼彻合用可长增加疗楼效.培3外抗精杠神病药搜(如吩亩噻嗪类犁,丁酰迷苯类)衬禁与左甜旋多巴钱合用,堂因前者值阻断D役A受体迫.二、左脂旋多巴增侄效剂一）多巴卖脱羧酶抑锄制剂外周多伶巴脱羧坡酶抑制呼剂，不启易通过管血脑屏曾障。单管独应用斧对PD熔无治疗驾作用，辟主要与呜左旋多仪巴按一组定比例脾制成复老方左旋姥多巴制稿剂减少搅L-d升opa照在外周偶脱羧转身变为D确A，使关外周D还A减少湖，L-改dop位a进入富中枢增仓加而增信强L-岁dop缠a的疗司效。用貌量减少兽75%零。1、卡胳比多巴（a-甲基劣多巴）信尼麦（sin掘emet模,心宁美棕）左旋多巴筒：卡比多盯巴=10忙：1（1昏00mg吊：10m皱g）复方苄趟丝肼（美多斯巴，M蝴ado私par紫）左旋多梯巴：苄妨丝肼=澡4∶1建（10址0mg幼∶25别mg）联合用脾药主要粒优点1、提高酿左旋多锐巴疗效获（增效桂）2、减少嫌外周副作瓦用3、减少景左旋多巴佣用量（7休0~80滨%）二）、单胺氧别化酶B爬抑制药（MAO努—BI）司来吉区兰（Se独leg肾ili窝ne）为特异性非MAO—厌BI。M腐AO共同参与报酪胺和D无A的降解寺。近年研究木发现：M液AO—B马在PD的贴发病机制狂中起重要泡作用。甲绞苯四氢吡惑啶戏（神经毒未性）,引川起神经元酸变性坏死政；长期应呆用左旋多庸巴，脑内创DA含量创增高，A型报（外周肠啊道）B型（中开枢）MAO-东B因此，框早期应唐用MA立O—B蒸I，保租护黑质甩DA神音经元，款延缓P周D的发吸展。司练来吉兰衡与左旋头多巴合饶用，可闻减少后循者的剂埋量和副牙作用，山使左旋汗多巴的被“开关哄”现象按消失。在轨MAO怪-B氧努化下产珠生自由痛基。也净是导致仙神经元接变性和趋PD病厉情发展非的危险柿因素之吼一。本品又是持抗氧化剂然，阻滞D招A过多氧鞭化应激过塘程中·O师H自由基饱的形式，的保护DA嘉神经元，并延缓PD狂病情发展蜓，尤其与眠维生素E别合用有望泥成为早期法PD首选粮药。三）CO帐MP抑制矿剂Ldo堂pa的降解1、多巴脱泰羧酶职L沿-do狗pa毯DA2、CO逢MP旧L-d侍opa妥3勿-o-甲皮基多巴竞争转运炼系统影响L-明dopa吸收和释入脑COMP柏抑制剂结果基L-do耐pa降解宝减少、中索枢竞争转运紫吸榆收增强疗效COMP默抑制剂药但物：托卡朋抑制外周湖、中枢C接OMP，松作用强三）、D痰A受体激看动剂溴隐亭衫：中枢，兴奋D2，部分抑制哥D1，也较弱身的兴奋外周D1、a（表现副作摔用）。小剂量：其他作翼用--激找动垂体D2，抑制催乳眨素、生长候激素分泌策，大剂量：激动黑饮-纹系统兴D2。本药易默进中枢使，不受瘦酶影响柳，T1/2驳=6~8H钩。对重症幅较好，对重于对L-d济opa叙或L-柱dop谨a+外副周脱羧炸酶抑制符剂疗效倍减低，刚出现开判-关现伙象者，窃可减少甘上述药级物用量律。为减少罩外周不棒良反应思，可从揭小剂量坑开始。小剂量用夺于回乳、虹催乳素分失泌过多、梳肢端肥大弟症。。四）、促任DA释放种药金刚烷准胺（a栋man马tad坦ine李）机制：促拖进黑质—朋纹状体D乳A神经末邀稍释放D黄A、抑制愿再摄取、佛直接兴奋带DA等，月尚有抗胆闲碱作用。作用快灶、维持亮时间短数。连用堤4~8耳周作用料逐渐减蔽弱。作参用《L址dop总a，而迹》抗胆甚碱药，虽合用增栽强疗效痰。二、中奋枢肮胆煤碱药苯海索材（be鬼nzh轰exo倡l,安唇坦)机制：像中枢抗编胆碱作叶用选择逝性较高收，外周踩抗胆碱糟弱，用停于各种临帕金森鹊病，对张震颤好仰，对僵妻直、运役动障碍标较差，帜也减少见流涎。藏但总体箩疗效不蒙高。可肆用于拟拥多巴胺嫩类药物河不耐受捷、或疗世效不佳巴时。可澡用于抗蒸精神病仁药引起转的锥体焰外系症趟状（帕婶金森综染合症）核。帕金森茶病药物姜治疗临背床评价帕金森病禾病因及发只病机制的予研究正在电发展，目垦前尚无预悦防或根治妈此病的公针认的办法守，上述各响种治疗思鹊路各有依份据，各种摩药物治疗弱虽都可能骨使病人症棵状在一定终时间内获夸得一定程窑度的好转瞎，但几乎倍皆不可能景阻止本病条的自然发酷展。长期应俱用左旋娇多巴类貌药，特炒别在剂华量过大干时，脑胳内DA府升高，兰在MA压O—B塘催化下肌，产生碍自由基苏，是增追加或加馆重神经原元变性瞒，导致翼本品久炒用后疗肌效渐减厦的促成妈因素之器一。所诉以，近业年来神龙经科临办床医师杀中有人族主张：在病人辫病情允季许的条川件下宜组尽量推移迟开始宜应用左凶旋多巴应的时间泳，在应番用中应兽注意掌言握剂量拒、疗效峰与不良沟反应之粉间的关固系，达旁到一定托程度的柿疗效即竖可，不塘宜追求区所谓“妈最大疗踪蝶效”，堡更宜严疼防超量想。抗氧化治词疗虽然提完出了保护亡神经细胞岂，延缓疾费病进展的斥目的，但纵经验尚待赔总结确认极。医生必泛须根据病钩人病情选学择药物，禽并随时调企整。第二节抗阿尔茨宅海墨病药老年性劫痴呆：稿1盐）原发搜性，即锣阿病；2）血管松性。阿病表现为顺，记忆甜、判断盏、思维锈能力进敬行性减菌退乃至田丧失。躲占老年荐痴呆总听数的7妖0%，胃65岁弯以上发警病率为盲6.9滤%，9乞5岁后顺达90煎%。阿组病完全雕不同于弹正常老蹦化，其书发病机码制不清首，可能豪为：海马、广前脑基尖底部神山经原脱倍失，表佳现为该驳部位细耻胞外“题淀粉样粉蛋白沉仁积和神搞经原内梯纤维缠若结”，肺使神经锹原功能孔发生障碍。仅从嘴遗传性触痴呆的足研究（址片面）湾见：淀峡粉样蛋离白沉积洲和淀粉梦样蛋白击前体（昆APP他)的忽变性等寺有关，APP娘基因现在b-分凉泌酶减切叼下成为b咳-淀粉貌样蛋白（蒙bA）执，后者可省诱发胆碱跑能神经功宏能低下，疗尤其海马萄皮质层。乒它是一种单乙酰胆碱躲释放抑制泳因子；b拢A还可破肾坏神经原甜钙稳定，义导致神经慨原钙超负围荷，导致定损伤。抗阿病思观路b-允分泌酶戒抑制剂摸雌拖激素bA休疫苗拉神经蛛生长因败子非甾体抗底炎药拟胆碱药氧自由环基清除块剂研究发现河，自由基厕引起的细辩胞凋外亡抖、炎症反悉应、海马匠组织萎缩唉导致胆碱猜能神经功贡能障碍和尼胆碱能受犬体减少、苦都可能参然与本病形礼成。胆碱酯咐酶抑制步剂他克林（清tacr引ine铜)[体内止过程]个体差异抽大，口服阴受食物影这响，脂溶虾性高，分贵布广。[作用险、机制旋]予1、抑制胆碱释酯酶，使仓ACH协；2、（+）M立-R、N上-R（A跨ch释放具）；3、间接增挂加5-篮HT、蜡NMD镰A（兴要奋性天父门冬氨沈酸）；[应用纺]目前最树有效的呼药物（融综合的肌结果）屠。与卵刻磷脂合糠用，延攻缓病程酷6-1负2个月纱，提高据病人认神知和自亮理能力金。[不良晓反应]悄肝求毒性（25绘%），野虽停药浩后肝功梯和恢复翠，但再绸次用药卷肝毒性藏出现更靠快；大田剂量见煌胆碱症沃状；而特限制应乌用4、促咸进组织亭对糖的未利用。多奈哌吵齐[作用特现点]为第二远代。F缴100牢%，T环1/2长(70端H),闲不受食筝物影响臭.与他危克林比岂,中枢选择性高曲,外周反并应少.加兰他在敏[作用扣特点]为二代.导对神经原宾胆碱酯酶选择性糊高,疗效篮似他克勇林,无肝毒性芦,用药即6-8传周疗效鱼明显,辣是重要恰的治疗纽奉药物.美曲磷乓酯(敌辟百虫)[作用捐特点]为一代强.尚能会使DA麦和NA里,提高限病人认配知和行肿为能力惊，也可剥改善情旬感症状