新药的研究与开发简介专家讲座

第十八章新药研究与开发介绍药物化学新药的研究与开发简介第1页知识目标：学习目标了解有机药品化学结构修饰基本原理和氨甲化、醚化及药品分子开环和环化等其它化学结构修饰方法了解先导化合物优化主要工作内容了解成盐、成酯、成酰胺修饰类型、基本方法掌握新药开发基本路径掌握先导化合物、前药、软药概念掌握先导化合物发掘基本路径与优化基本方法掌握有机药品化学结构修饰目标与基本方法了解新药开发基本思绪、方法以及新技术新药的研究与开发简介第2页能力目标：学习目标能写出新药开发基本路径，先导化合物、前药、软药定义，先导化合物发掘基本路径与优化基本方法，有机药品化学结构修饰目标与基本方法能应用结构修饰基本原理与方法处理药物临床应用出现问题能解释药品结构修饰前后不一样点和对其临床应用意义新药的研究与开发简介第3页新药研究与开发简介先

导

化

合

物

发

掘先

导

化

合

物

优

化有机药品化学结构修饰同步测试实训项目本章结构图新药的研究与开发简介第4页药品化学研究中心问题之一，是设计并合成含有预期药理作用化合物，即研制新药。其基本思绪是：在提升筛选命中率前提下，发觉活性化合物，利用药品构效关系规律，寻求新显效结构或结构类型，预计和取得高效低毒新药。研究这些问题内容和方法，便是新药研发基本路径和方法，简称新药设计(DrugDesign)。新药的研究与开发简介第5页

实际上，新药研发包含药品分子探索和研究，动物非临床试验研究，临床治疗和效果验证，药用剂型设计，药用剂量范围确实定，医药生产申请，副作用调查，药品临床再评价等诸阶段，其中新药设计即药品化学研究范围则限于药品分子探索和研究阶段，包含两个过程：先导化合物产生和先导化合物优化。上述过程包含了全新药品分子从头设计和现有药品分子结构改造或修饰。新药的研究与开发简介第6页第一节

先

导

化

合

物

发

掘新药的研究与开发简介第7页科学合理地发觉或创造新药首要过程是药品分子设计：指经过科学构思和科学方法，提出含有特定药理活性新化学实体(newchemicalentities,NCE)或新化合物结构，即新分子实体（newmolecularentilies,NME），所以先导化合物发掘便成为当代新药研究出发点。先导化合物(Leadcompound)又称原型物(prototype)是经过各种方法或伎俩确定含有某种生物活性化学结构。通俗地讲：已知有某种活性，而且能够用来作为进行结构修饰与结构改造模型，从而以其为基础取得预期药理作用药品。新药的研究与开发简介第8页

先导化合物发觉有各种路径，经过对近二百年药品化学发展过程总结，能够归纳出八条路径。从天然活性物质中筛选取得先导化合物

随机与逐一筛选及意外发觉先导化合物在生命基础过程研究中发觉先导化合物

在研究药品体内代谢过程中发觉先导化合物由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物研究药品副作用发觉先导化合物

从现有药品总结研究中发觉先导化合物以药品合成中间体作为先导化合物新药的研究与开发简介第9页从天然活性物质中

筛选取得先导化合物在药品发展早期阶段，利用天然产物作为治疗伎俩几乎是唯一源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分离判定含有生物活性物质，依然是先导物甚至是药品主要组成部分。因所取得天然活性物质起源不一样，又划分为三种路径：从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质取得先导化合物从海洋生物发觉生物活性物质取得先导化合物从微生物代谢产物中发觉生物活性物质取得先导化合物新药的研究与开发简介第10页从陆地上动植物体内提取、

分离天然活性物质取得先导化合物我国有悠久历史，中草药和丰富医药遗产，是发觉先导物宝库，民间治疗疾病偏方、验方，也是由天然物质获取先导物起源。利用这种路径发觉药品有许多，如作为新抗癌药倍受重视紫杉醇(Taxol)，最早从紫杉树针状叶子里被提取出来，还有吗啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。新药的研究与开发简介第11页从海洋生物发觉生物活性物质取得先导化合物这是取得天然活性物质主要路径。比如从海洋中采集海鞘类、贝类、海绵等海洋无脊椎动物，以及硅藻、蓝藻、绿藻类海洋浮游生物，生息在海洋里面菌类等等都是科学家寻求生物活性物质很好材料。新药的研究与开发简介第12页从微生物代谢产物中

发觉生物活性物质取得先导化合物这也是一条非常普遍和主要发觉先导化合物路径。自1928年弗莱明发觉青霉素以来，数以千计微生物代谢产物被发觉有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土曲霉菌发酵产物中分离出一个胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今后基因组时代，科学家能够利用微生物基因情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物发酵过程，最有效产生出所需要种类发酵产物。新药的研究与开发简介第13页

青蒿素(Artemisinine)是从黄花蒿植物(Artemisiaannule)分离含有过氧键倍半萜内酯，对恶性疟原虫作用快，尤其是对氯喹耐药株含有抑制作用，对人体毒性很低，因而成为新结构类型抗疟先导化合物，利用对其进行结构改造开发了很多有效抗疟药。实例分析青蒿素

分析：这是利用天然植物发掘先导物，开发药品一个经典例子。天然青蒿素缺点是生物利用度低和抗疟作用复发率较高。构效关系研究表明：过氧键还原成醚键，活性丧失。内酯经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持活性，半缩醛羟基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性显著提升，药品动力学性质也有所改进，这些化合物均已发展成药品，但青蒿素作为抗疟先导化合物仍在深入地研究中。R=-H为还原青蒿素R=-CH3

为蒿甲醚新药的研究与开发简介第14页随机与逐一筛选

及意外发觉先导化合物随机与逐一筛选及意外发觉曾是取得先导化合物最大起源，当前仍为一个可靠起源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成份，对有机化工产品及其中间体进行普筛，即使有相当大盲目性，但却能够得到新结构类型或新作用特点先导化合物。新药的研究与开发简介第15页课堂活动思索一下，利用随机与逐一筛选及意外发觉取得先导化合物首要工作是什么？而且对化合物进行普筛最主要步骤是什么？为何？利用随机与逐一筛选及意外发觉取得先导化合物首要工作是建立适当药品生物活性筛选模型。普筛方法最主要步骤是生物系统或模型选择，模型适当既可防止漏筛，也不致出现假阳性结果。采取离体酶或受体试验模型，活细胞、组织或器官作为试验材料，当然要比用整体动物试验所耗药品、试剂、时间节约，但过于简单系统往往不能对应于人体试验效果。其实，即使用整体动物试验，也未必与人病理状态相同或相同。新药的研究与开发简介第16页相关链接传统药品开发模式传统药品开发模式即所谓大量合成、随机筛选，经过经典药理学方法随机筛选大量化合物后确定先导化合物，再深入结构改造，合成类似物，来优化药效学、药动学、毒理学等药学性质。经过这种方式来筛选新药，周期长、花费巨大，有很大随机性和盲目性，往往需花费数亿美元、十多年时间，从上万个化合物中才能发掘出一个有应用价值新药。当前上市化学药品绝大部份都是经过这种开发模式产生。新药的研究与开发简介第17页相关链接传统药品开发模式文件起源内部资料药理模型筛选合成化学天然产物化学先导化合物候选药品优化传统新药开发模式新药的研究与开发简介第18页课堂活动请设计一下利用随机与逐一筛选及意外发觉取得先导化合物基本工作程序。查阅文件→提供信息→建立适当药理模型→经过合成化学或天然产物提取、分离→得到化合物→进行药理模型随机与逐一筛选→得到先导化合物新药的研究与开发简介第19页在生命基础过程研究中

发觉先导化合物伴随生物化学、内分泌学和分子生物学发展，为系统地硕士命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了辽阔领域。当代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制，比如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊功效，特定识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。所以机体内源性物质功效、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计出发点，对这些调整机体活性物质结构变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常机体功效起到调整或纠正作用。新药的研究与开发简介第20页实例分析吲哚美辛类非甾体抗炎药发觉过程在人体炎症主要介质5-羟色胺功效被揭示后，人类希望能以此作为出发点寻找治疗各种原因引发炎症药品。尤其是发觉风湿性关节炎病人尿中，有大量色氨酸代谢产物，便合成了大量含吲哚环化合物，从中筛选出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作为解热镇痛和关节炎治疗药。为了消除或减轻对胃肠道刺激副作用，经结构改造，又开发了吲哚美辛类舒林酸(Sulindac)。分析这么工作基本思绪。

分析：炎症主要介质5-羟色胺功效被揭示后，能够考虑以5-羟色胺作为先导化合物，从寻找其拮抗物为出发点开发药品。而拮抗物结构应与5-羟色胺相同，尤其是发觉风湿性关节炎病人尿中，有大量色氨酸代谢产物，更深入证实设计拮抗物应以含吲哚环化合物为先导物，于是合成了大量含吲哚环化合物，选择出吲哚美辛。消除或减轻吲哚美辛副作用，但不能改变其活性，必须保留其基本结构，所以开发了吲哚美辛电子等排物舒林酸。新药的研究与开发简介第21页在研究药品体内代谢过程中

发觉先导化合物除化学惰性全身麻醉药和强离解性化合物极少在体内发生代谢转化外，几乎全部药品都在体内改变。经过代谢反应不一定使药品失去活性。有两种情况可开发先导化合物。药品代谢活化药品代谢失活新药的研究与开发简介第22页药品代谢活化

有些药品在体内代谢后，能转化为活性强代谢物，其药效高于未代谢药品。所以研究活性代谢物结构是发觉先导化合物路径。新药的研究与开发简介第23页药品代谢失活药品分子中一些基团易受代谢影响而使药品分子活性减弱或失去活性，甚至转化成有毒代谢物。能够将原有药品作为先导化合物，依据药品原型和所形成代谢物结构，可将对应易代谢化学活性基团加以保护，常能取得强效药品。该方法还可用于抗代谢物类药品开发。新药的研究与开发简介第24页实例分析卡马西平10,11-环氧化物普罗普林卡马西平(Carbamazepine)为广谱抗癫痫药，进入机体可代谢成10,11-环氧化物，后者有较强抗惊厥作用，经过试验已证实卡马西平抗癫痫作用是由10,11-环氧化物引发，在其基础上又设计合成了普罗普林及环苯扎林等。分析：机体内存在细胞色素P-450混合功效氧化酶系统（今称CYP），这是个强有力环氧化催化酶，化合物碳－碳双键可被环氧化。因卡马西平结构中存在碳－碳双键，而且证实卡马西平抗癫痫作用是在体内环氧化后致活，以其10,11-环氧化物作为先导化合物，这么便设计合成了一样含有10,11-碳－碳双键普罗普林。新药的研究与开发简介第25页实例分析卡那霉素耐药性

卡那霉素是氨基糖苷类抗生素，稳定性较高，在体内极少代谢，大部分以原药排出体外，但铜绿假单胞菌等许各种细菌对其轻易产生耐药性，造成该药被分解，生成化合物都失去原有抗菌活性，但各种细菌对3’-去氧卡那霉素A却不易产生耐药性。分析：经过研究发觉铜绿假单胞菌等许各种对卡那霉素轻易产生耐药性细菌，能够产生三种氨基糖苷转移酶：氨基糖苷磷酰转移酶，氨基糖腺核苷转移酶，氨基糖苷乙酰转移酶。分别在氨基糖分子中羟基和氨基上进行磷酰化，如卡那霉素磷酰转移酶使卡那霉素C-3’羟基磷酰化，失去活性。若将此基团加以保护或改变，即得耐药性降低药品，如3’-去氧卡那霉素A。新药的研究与开发简介第26页由受体结构或配体-受体结合

模式推测、发掘先导化合物

近年来已分离出一些药品受体，确定受体结构，经过研究药品与之相互作用作用点及结合方式来推测药品活性结构。另外还可利用现有药品推测受体图象（因为受体图象大多数还未揭晓）。可经过X-射线单晶衍射、计算机图形学以及量子化学计算等，在确定药品三维结构、手性排列、分子间及分子内氢键、优势构象等基础上，经过测定药品与受体结合模式推测出受体图象，作为推测新型先导化合物化学结构依据。新药的研究与开发简介第27页相关链接组胺H2受体阻断剂-抗溃疡药发觉内源性物质组胺在体内最少有两种受体，即H1和H2受体。H2受体与胃液分泌相关。为了研究抗消化道溃疡药，以组胺为化学起始物，寻找对组胺H2受体有拮抗作用物质。2-甲基组胺和4-甲基组胺对H1和H2受体激动作用不一样，4-甲基组胺对H2激动作用强于H1受体。侧链氨基经各种基团取代，发觉引入胍基取代基，使H2受体只能到达组胺最大活性50％，成为部分激动剂。新药的研究与开发简介第28页组胺H2受体阻断剂-抗溃疡药发觉

改变胍基碱性，换成脲基或硫脲基，发觉丁咪硫脲(Burimamide)含有H2受体拮抗作用，进而以其为先导化合物，在4-位引入甲基，侧链加入硫原子，最终研究开发出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受体为作用靶点胃溃疡病治疗药。相关链接4-甲基组胺丁咪硫脲新药的研究与开发简介第29页研究药品副作用

发觉先导化合物药品普通都含有各种生物活性即药理作用，终究何者是所希望治疗作用，何者是不希望副作用，有时是人为选定显然，这两种作用可认为是互为副作用，药品设计中经常将原来认为副作用发展成为占主导地位治疗药。日本大正制药企业推出有名生发新药RiUp，就是从研究长压定副作用而成功发觉新先导化合物并开发新药成功例子。比如长压定(Minoxidil)可使外周动脉平滑肌舒张，临床用作降血压药；但长压定同时还有刺激毛发生长作用，近年来局部用药可治疗斑秃和男性脱发。长压定新药的研究与开发简介第30页相关链接万艾克（俗称伟哥Viagra）诞生就是利用药品副作用开发新药一个非常代表性例子。伟哥原来是作为循环系统抗心绞痛新药，准备被临床开发。伴随临床试验进展，科学家们发觉许多患者使用后，都有不一样程度促进阴茎勃起副作用。经过对相同先导化合物针对性研究，深入证实了这种改进性功效障碍药效之后，中止了预定心绞痛临床试验，最终被成功地开发成为改进性功效障碍新药。其通用名是西地那非（Sildenafil）万艾克（Viagra）发觉西地那非新药的研究与开发简介第31页从现有药品总结研究

中发觉先导化合物对现有药品不一样类型与药理作用进行总结研究，能够发觉药理活性骨架和基团，从而发觉先导化合物。新药的研究与开发简介第32页以药品合成中间体

作为先导化合物因为药品合成中间产物化学结构与终产物有相关性或存在相同基团或结构片段，因而生物活性可能有类似性，故能够将药品合成中间体作为先导化合物进行开发。新药的研究与开发简介第33页比如合成抗菌药磺胺噻二唑中间体缩氨硫脲筛选出对

结核杆菌抑制活性，最终发觉了抗结核药阿密硫脲(Amithiozone)。而在合成硫代缩氨脲中间体中又发觉了抗结核作用更

强异烟肼(Isoniazid)，在修饰异烟肼结构以设计

更强抗结核药时，发觉异丙烟肼(Iproniazid)对单胺氧

化酶有抑制活性，继而发觉了这类抗抑郁药。磺胺噻二唑阿密硫脲新药的研究与开发简介第34页拓展提升

组合化学技术在新药研究中应用组合化学(combinatorialchemistry)就是将一些基本小分子(称为构件块，如氨基酸、单糖以及各种各样化学小分子）经过化学、生物合成程序系统地装配成不一样组合，由此得到大量分子，这些分子含有多样性特征，建立化合物库。通常有两种方法：同时多重合成和并联有机合成，前者用于多肽化合物库建立，后者是非肽类普通有机合成。这种技术表达在短时间内可有几十种至上千种、上万种肽类似物或非肽类化合物供筛选生物活性。面对如此庞大化合物分子库，应运而生了库筛选或群集筛选。能够预言组合化学技术可能成为发掘先导化合物最快伎俩之一。新药的研究与开发简介第35页第二节

先

导

化

合

物

优

化新药的研究与开发简介第36页

先导化合物优化也是研究与开发新药主要步骤，因为先导化合物只提供一个新作用结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理和不良作用存在不能直接临床使用，需要对该先导物进行化学结构改造或修饰，以优化出含有良好药效、合理药代和最低毒副作用新药结构。迄今为止所用先导物优化方法大都是经验性总结，是经过化学方法，设计并合成先导化合物结构类似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。新药的研究与开发简介第37页先导化合物优化生物电子等排原理剖裂与拼合原理药效潜伏化—前药原理软药原理新药的研究与开发简介第38页生物电子等排原理经典电子等排体是指最外层电子总数相同化合物分子、原子或基团，其产生生物活性相同或相同。生物电子等排体（Bioisosterism）是指含有相同或相同外层电子总数化合物分子、原子或基团，而且在分子、原子或基团大小、形状、构象、电子云分布（包含诱导效应、共扼效应、极化度、电荷、偶极等）、脂水分配系数、化学反应活性（包含代谢相同性）、氢键形成能力等方面存在相同性，并与生物活性相关。生物电子等排体在先导化合物优化过程中，尤其是在设计和合成含有相同生理活性衍生物时是非常有用概念。新药的研究与开发简介第39页常见生物电子等排体及利用生物电子等排理论开发成功药品..—COOH—SO2NHR—SO3H—PO(OH)NH2

—PO(OH)OEt—CONHCN相关链接新药的研究与开发简介第40页常见生物电子等排体及利用生物电子等排理论开发成功药品.相关链接.—F—Cl—Br—I—CF3—CN—N(CN)2—C(CN)3.—OH—NHCOR—NHSO2R—CH2OH—NHCONH2

—NHCN—CH(CN)2新药的研究与开发简介第41页相关链接常见生物电子等排体及利用生物电子等排理论开发成功药品.利用生物电子等排理论开发成功药品丙咪嗪阿米替林普萘洛尔吲哚洛尔新药的研究与开发简介第42页剖裂与拼合原理剖裂是指将先导物剖析成两个或数个亚结构，经过合成和构效关系研究能够优选出简化基本结构或药品。拼合与剖裂法相反，是合成出比先导物或药品结构更复杂类似物，它依然保留先导物部分或全部结构特征。其基本原理是在先导化合物分子结构中附加某种含有相同生物活性或者不一样生物活性部分结构，以到达设计对称或者非对称双效药目标。含有不一样生物活性部分结构相拼和方法也叫做共生型设计手法。新药的研究与开发简介第43页药效潜伏化-前药原理前体药品简称前药（prodrug），其概念最早为药效潜伏化，即有活性药品经化学结构修饰后，转变为无活性化合物，进入机体经过生物转化之后产生生物活性，发挥治疗作用，无活性化合物称为有活性药品前药。现在其概念发生一定改变，即：保持药品基本结构，仅在一些功效基上作一定化学结构改变，称为化学结构修饰；药品经化学修饰得到化合物，称为药品前体，亦称前药。在先导化合物优化过程中主动采取前药技术，主要是为了改进先导化合物在动物试验以及人体临床试验阶段表现出来各种不尽人意药代动力学和毒性方面问题。新药的研究与开发简介第44页相关链接临床惯用药品中属于前药类型产品调整血脂及抗动脉硬化药:辛伐他汀(Simvastatin)洛伐他汀(Lovastatin)抗酸及抗溃疡药:奥美拉唑（Omeprazole）抗病毒药:伐昔洛韦(Valacyclovir)抗高血压药:依那普利(Enalapril)新药的研究与开发简介第45页相关链接临床惯用药品中属于前药类型产品辛伐他汀奥美拉唑伐昔洛韦结构中圈示部分结构，是该药品在体内经水解或者代谢而发生改变结构。新药的研究与开发简介第46页相关链接临床惯用药品中属于前药类型产品洛伐他汀依那普利结构中圈示部分结构，是该药品在体内经水解或者代谢而发生改变结构。新药的研究与开发简介第47页软药原理软药（SoftDrug）指一类本身有治疗效用或生物活性化学实体，当在体内起作用后，经预料和可控制代谢作用，转变成无活性和无毒性化合物排出体外。应用软药概念来设计和优化先导化合物或者药品，需要清楚软药本身应该是含有生理活性化合物而且它们在体内非活性化和代谢过程都是可预测和能够控制。许多用作局部（比如皮肤、眼睛、肺等）给药药品大都属于软药范围。这些药品一旦在局部发挥了药效之后，便会被代谢为没有生理活性和毒副作用化合物进而排出体外。新药的研究与开发简介第48页相关链接临床惯用药品中属于软药类型产品举例肾上腺皮质激素类药品：氟可丁（Fluocortin-butyl）和醋酸氢化泼尼松（Prednisoloneacetate）。氟可丁醋酸氢化泼尼松新药的研究与开发简介第49页第三节

有机药品化学结构修饰新药的研究与开发简介第50页不少药品虽可能有较强药效，但因诸如胃肠道吸收、组织、器官特异性分布等药品动力学缺点，限制了药效发挥。为了提升药品治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药品化学结构进行修饰。修饰方法依药品化学结构而定。保持药品基本结构，仅在一些功效基上作一定化学结构改变，称为化学结构修饰。药品经化学结构修饰后化合物称为前药(prodrug)，相对应药品称为母体药品。新药的研究与开发简介第51页有机药品化学结构修饰目标使药品在特定部位发挥作用提升药品稳定性改进药品溶解性改进药品吸收性延长药品作用时间降低药品毒副作用消除药品不良气味发挥药品配伍作用新药的研究与开发简介第52页使药品在特定部位发挥作用药品进入机体后，除分布于靶组织外，亦可进入其它组织中，同时普通情况下，药品作用强度与其血药浓度成正百分比关系，为了提升药品作用强度，必须提升其血药浓度，这么势必会使药品在其它组织中浓度增加，副作用亦会增大。理想药品应该选择性地转运和浓集于作用部位，而不在或较少在其它组织或器官中分布和贮存，所以提升药品向作用部位特异性分布，是增加药效、降低毒副作用主要办法。主要有：改变原药理化性质基于靶组织和其它组织间生化指标差异设计前药新药的研究与开发简介第53页改变原药理化性质将药品经过化学结构修饰，改变原药溶解度、脂水分配系数，从而改变原药吸收和转运，使其主要分布于特定组织中，再发挥作用，到达药效提升，副作用减小目标。新药的研究与开发简介第54页实例分析磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑设计原理

将磺胺噻唑与琥珀酸成单酰胺，发展出琥珀磺胺噻唑，抑制肠道深部病菌活性提升，而且降低了胃肠道中吸收，降低了对全身毒副作用。琥珀磺胺噻唑分析：磺胺噻唑显酸碱两性，琥珀酸为二元羧酸，将磺胺噻唑与琥珀酸成单酰胺后，发展出琥珀磺胺噻唑仅显酸性，在肠道碱性中呈解离状态，增加了原药极性，降低胃肠道中吸收，而停留于肠道中，在肠道内被细菌水解酶分解成磺胺噻唑起作用。新药的研究与开发简介第55页基于靶组织和其它组织间生化指标差异设计前药基于靶组织和其它组织间酶活性差异设计前药。此种方法尤其适合用于提升抗癌药品选择性，降低其对正常组织毒性作用，单克隆抗体就是其中一个。新药的研究与开发简介第56页相关链接5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高活性，将5-氟尿嘧啶经过结构改造制成去氧氟尿苷，进入肿瘤组织后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新释放出5-氟尿嘧啶,展现抗癌活性，从而降低对人体正常细胞毒害作用。去氧氟尿苷5-FU新药的研究与开发简介第57页提升药品稳定性化学稳定性小药品，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各种酶以及肠内微生物作用而被破坏失效，这么可经过化学结构修饰将其中易改变基团保护起来，即可免遭胃肠道破坏，又可增加药品有效性。有药品易氧化，贮存过程中不稳定而失效。如维生素C具连二烯醇内酯结构，还原性强，在存放过程中极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提升，其水溶液也相当稳定。新药的研究与开发简介第58页实例分析苄星青霉素能够口服原因苄青霉素口服效果差，甚至无效，皆因在胃酸条件下易被水解破坏，同时它注射剂（粉针）必须肌肉注射，不能静脉注射，且作用时间短，也系因其水溶液稳定性差。经化学结构修饰改造出苄星青霉素，是在其基础上将N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成盐，是苄青霉素口服替换品。分析：苄基青霉素稳定性差，是因为易被水解破坏，N,N’-二苄基乙二胺与两分子青霉素形成苄星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化学稳定性和连续作用时间，在胃酸环境中也相当稳定，苄星青霉素成为苄青霉素口服替换品。新药的研究与开发简介第59页改进药品溶解性有时需药品有较大水溶性，以使其适于制成注射剂、滴剂等水溶性制剂。然而多数酸性或碱性有机药品在水中溶解度较低，溶解速度也较慢，将其制成适当溶解度盐类，不但使溶解度加大，溶解速度提升，有利于吸收，更能适应制剂要求，使药品能更加快、更加好地发挥其药效。新药的研究与开发简介第60页拓展提升

增加苯妥英水溶性方法苯妥英是一个弱酸性药品，治疗癫痫大发作，普通是口服给药，但发作时需注射给药（因为苯妥英水溶性低，口服吸收较慢）。其钠盐虽易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适于注射。可将其分子引入N-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羟基甲苯妥英酯，其二钠盐水溶性比苯妥英高4500倍，不但大大改进了药品实用性和生物利用度，还给制剂工艺带来了很大方便，能满足注射要求。新药的研究与开发简介第61页拓展提升

增加苯妥英水溶性方法

苯妥英磷酸3-羟基甲苯妥英酯新药的研究与开发简介第62页课堂活动请设计地塞米松水溶性原料药制备方法，说明基本原理与程序。答：硫酸和磷酸为多元酸，与醇、酚类化合物酯化成单酯，仍保持其亲水性。一是增加了稳定性，改进了口服吸收（使从不吸收转化为吸收），二是可形成二元酸单酯钠盐或磷酸单酯钠，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料药制备即可采取上述方法。能够先将地塞米松结构17位上α-醇酮基中醇羟基与磷酸成单酯，再利用磷酸余下两个氢被钠离子取代，形成二钠盐而溶于水。地塞米松新药的研究与开发简介第63页改进药品吸收性药品疗效是药品在体内作用部位浓度函数。浓度高，药效强，而药品在作用部位浓度与药品吸收、分布、代谢等原因相关。吸收好药品，到达有效浓度快，显效快速。药品吸收性能与其脂溶度、水溶度有亲密关系。一个吸收性能好药品要有适当脂溶性和水溶性。经过酯化使药品成酯，是增加药品脂溶性，改进其吸收主要伎俩之一。新药的研究与开发简介第64页相关链接经过酯化方法提升抗生素口服吸收效果

青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素和红霉素等很多抗生素可经过酯化作用，增加药品脂溶性，与极性原药相比，易于穿越生物膜，因而提升了口服生物利用度和抗菌活性；经酯化后前药只有水解后才展现活性。新药的研究与开发简介第65页相关链接经过酯化方法提升抗生素口服吸收效果比如氨苄青霉素亲脂性较差，口服用药只吸收30～40%，将极性基团羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。氨苄青霉素匹氨西林新药的研究与开发简介第66页拓展提升

经过化学结构修饰改进药品胃肠道吸收过程中主动转运作用经过药品化学结构修饰伎俩，利用人体主动转运系统来改进药品胃肠道吸收方法设计新药，已经开始取得引人注目标结果。在人体各个组织、器官都存在着人体为了有效吸收营养和排除毒素转运蛋白，将我们身体所需药品设计成能够被这些主动转运蛋白识别分子，将大大提升药品吸收生物利用度。广谱抗病毒药阿昔洛韦(aciclovir)生物利用度仅仅21.5%，其前药伐昔洛韦(valaciclovir)生物利用度上升为70.1%。伐昔洛韦和阿昔洛韦不一样点，就在于伐昔洛韦能够被肠道表面叫做肽转运蛋白转运蛋白质主动吸收，并转运到血液中，使得伐昔洛韦大大提升了血中浓度和生物利用度。新药的研究与开发简介第67页延长药品作用时间药品吸收、代谢、转运、排泄，因药品结构类型不一样而有差异。有些药品作用时间很短，即吸收、代谢等很快，为维持有效浓度，则需增加给药次数。但给药次数增多，药品释放过快，可引发峰谷效应，即峰值时血药浓度可超出中毒浓度，谷值时又低于有效血浓度。另因为给药次数增多，用药总剂量增加，进而药品毒副作用势必增大。新药的研究与开发简介第68页应设法使药品长期有效化。长期有效化方法主要是将药品酯化或酰胺化。药品成酯或成酰胺后，被机体吸收，在血液中酯酶或酰胺酶作用下，缓缓水解放出原药，延长了原药在体内存留时间，从而使药品作用时间延长。一些药品可形成溶解度低盐类，亦可使药品长期有效化。新药的研究与开发简介第69页相关链接氟奋乃静盐酸盐肌注给药，吸收代谢快，药效只能维持一天，将其酰化修饰成庚酸氟奋乃静，药效可连续2周。药品经过成酯或成溶解度低盐类而延长作用时间实例氟奋乃静庚酸氟奋乃静红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰成乳糖酸红霉素盐，水中溶解度深入降低，则作用时间延长，8～12小时给药一次。新药的研究与开发简介第70页降低药品毒副作用药品常见局部副作用是胃肠道刺激，进而引发恶心、呕吐、溃疡等。药品成盐、成酯或成酰胺是减小局部副作用主要方法。尤其是应用上述方法可降低药品对其它局部器官刺激副作用。如肾上腺素用于治疗青光眼时，因脂溶性差，滴眼后，不易吸收，有时会引发角膜水肿等副作用。将酚羟基成酯修饰成肾上腺素酯，脂溶性增大，吸收性改进，在眼部用药后，经酯酶分解为肾上腺素而发挥作用，效果提升十倍，副作用减小。新药的研究与开发简介第71页消除药品不良气味抗生素药品有很强苦味，用制剂学矫味方法极难奏效。如氯霉素，极苦，但其棕榈酸酯（无味）水溶解度很低，无苦味，也没有抗菌活性，经肠粘膜及血中酯酶水解，可生成活性原药。新药的研究与开发简介第72页拓展提升

经过化学结构修饰，改进多羟基药品苦味结构中含有羟基药品，其羟基数与所含碳原子数比率，与其所含有味道相关联。符合以下公式：R=碳原子数/羟基数，当R〈2时，药品为甜味；2〈R〈7时，药品为苦味，R〉7时，药品无味。利用这个规律经过成酯方法，调整羟基数与所含碳原子数比率就可到达改进多羟基药品苦味目标。新药的研究与开发简介第73页发挥药品配伍作用苯海拉明等抗组胺药，对中枢神经系统有抑制作用，服用后常使人感到困倦，将其与8-氯代茶碱成盐，8-氯代茶碱能兴奋中枢，故可消除抗组织胺药副作用。新药的研究与开发简介第74页有机药品化学结构修饰基本方法

成盐修饰

成酯修饰

成酰胺修饰

其它修饰方法

新药的研究与开发简介第75页成盐修饰含有酸、碱性药品，常需制成适当盐类使用。新药的研究与开发简介第76页成盐试剂选择标准制成盐类应有良好生物活性，即很好药理作用。成盐试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性，盐阴或阳离子为机体成份或经过代谢转化为机体成份。维生素C、氨基酸常作为与碱性药品成盐试剂，赖氨酸常作为与酸性药品成盐试剂。生成盐类应有适当pH。给药路径与盐类药品溶液pH值有亲密关系，静脉注射药品时，溶液pH与血液pH值相差过大，会产生刺激性，甚至引发静脉炎，注射用药液pH应尽可能为中性或近中性，口服液pH范围可大些。且pKa或pKb大于10弱酸性或弱碱性药品不宜作为盐类供注射用。新药的研究与开发简介第77页生成盐类应有良好溶解度。因适当溶解度，与药品吸收、转运相关，有些药品为了长期有效可制成溶解度较低盐类。制成盐类应有较高稳定性。药品稳定性与吸湿性有亲密关系，因药品吸湿后，易发生水解、氧化、分解、聚合等化学改变，在选择成盐试剂时应考虑盐类吸湿性低。成盐试剂应易得，并使操作简单。成盐试剂应起源广，价格低，使产品易纯化，收率应较高。新药的研究与开发简介第78页盐类药品类型及成盐方法具羧基药品盐类。具羧基药品酸性较强，常作成钾、钠或钙盐使用，也可作成有机碱盐供临床。但一些药品在碱性中不稳定，成盐时可采取有机酸钠盐或钾盐进行。具酰亚胺基及酰脲基药品盐类。具酰亚胺基及酰脲基药品酸性较具羧基药品低，普通作成钠盐供用。具磺酸基、磺酰氨基或磺酰亚氨基药品盐类。具磺酸基药品酸性比具羧基药品强，普通作成碱金属盐供用，如磺溴酞钠。具磺酰氨基及磺酰亚氨基药品也可作成钠盐供用。新药的研究与开发简介第79页具酚羟基及烯醇基药品盐类。具酚羟基药品酸性较弱，其碱金属盐类水溶液碱性过强，普通不宜制成盐类供药用，只有个别具羟基而结构又较为特殊药品，也可制成酚钠盐供用，如造影剂碘酞钠。烯醇酸性也较弱，其碱金属盐碱性强。具连二烯醇基团药品酸性较强，可制成钠盐供用。酸性药品成盐按其盐类阳离子分为两大类。无机阳离子：包含钠、钾、钙、锌、镁、铝等。有机阳离子：二乙醇胺、乙二醇、胆碱、普鲁卡因等与质子结合形成阳离子。新药的研究与开发简介第80页碱性药品盐类。具脂肪氨基、具氮杂环药品碱性较强，常需做成盐类使用。含肼基或胍基碱性药品如链霉素也作成硫酸盐使用，芳杂环胺及含氮芳杂环也多与强酸成盐供药用，具季铵碱基药品碱性很强，稳定性差，也需作成盐类供用。与碱性药品成盐惯用无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸有醋酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。普通在水或有机溶剂中与酸直接成盐。水溶性大盐，多在有机溶剂中进行反应，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制备盐酸盐时，如水分影响结晶，可用氯化氢气体代替盐酸。新药的研究与开发简介第81页课堂活动制备青霉素G钾盐时只能用青霉素G与醋酸钾醇溶液作用，为何？若成盐反应能进行，还要求什么条件，为何？答：因为青霉素G在碱性中不稳定，易发生水解反应而造成其失效，所以成盐时可采取有机酸钾盐进行，而且不能使用水作溶剂；此时有机酸酸性应小于药品酸性，置换反应才易进行，如只能用青霉素G与醋酸钾醇溶液作用。新药的研究与开发简介第82页实例分析将四环素加入约10倍量丁醇中，加盐酸控制pH为1.5，搅拌使完全溶解，逐步升温至36～40°C，（不超出40°C）放置析出结晶，结晶难溶于丙酮，可用丙酮洗并除去水分，抽干，70°C以下干燥即得。盐酸四环素制备分析：盐酸四环素水溶液在pH=2～6时，4位碳原子可发生差向异构化，活性降低，pH=4异构化速度最快，pH〈2时极少发生，温度升高，异构化亦加紧，又因盐酸四环素结晶困难，所以在丁醇中用盐酸中和，即生成盐酸四环素结晶。新药的研究与开发简介第83页成酯修饰成酯修饰类型具羧基药品成酯修饰。醇酯：最常见为甲醇和乙醇酯，如甲基多巴乙酯，稳定性比母体药品高，吸收性还得到改进。酚酯：水杨酸有不适味，不便口服，且对胃肠道有刺激性，水杨酸对甲苯酚酯则无不适味，刺激性降低。甲基多巴乙酯新药的研究与开发简介第84页具羟基药品成酯修饰。无机酸酯，应用无机酸为硫酸和磷酸。脂肪酸酯：应用脂肪酸种类较多，从甲酸到十八碳酸，都有应用，以乙酸最为普通。除应用直链脂肪酸外，也有支链脂肪酸，取代脂肪酸。二羧酸单酯：常见二羧酸单酯有丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和β，β-二甲戊二酸单酯，其中以丁二酸单酯最常见。芳酸酯：常见有苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯和磺酸苯甲酸酯等。维生素C不稳定，易氧化失效，形成2-O-苯甲酸酯后则稳定性提升。新药的研究与开发简介第85页维生素A具共轭多烯醇侧链，稳定性不好，酯化成维生素A醋酸酯，稳定性大大提升。

维生素A新药的研究与开发简介第86页

羟苄甲头孢口服吸收不好，生物有效性差，将其羟基丁酯化，形成丁酰氧苄甲头孢亲脂性改进，生物有效性提升。羟苄甲头孢丁酰氧苄甲头孢新药的研究与开发简介第87页具羧基药品与具羟基药品相互作用成酯修饰。贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚（扑热息痛）所成酯，毒副作用较二者低。新药的研究与开发简介第88页成酯修饰化学方法羧酸法。即羧酸和醇类化合物直接酯化。酰氯法。对一些难以酯化醇和酚羟基，可采取此方法，如贝诺酯合成。酸酐法。酸酐是较强酰化剂，适合用于难于酯化酚羟基或立体位阻较大叔醇基衍生物，惯用浓H2SO4、对甲苯磺酸、吡啶等作催化剂。酯交换法。当直接用羧酸和醇酯化有困难时，亦可采取对应羧酸酯与醇进行酯交换反应，由一个酯转化为另一个酯。新药的研究与开发简介第89页成酰胺修饰成酰胺修饰类型具羧基药品成酰胺修饰。羧酸类药品修饰成酰胺不如成酯修饰应用广泛，惯用胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。

新药的研究与开发简介第90页丙戊酸钠丙戊酰胺丙戊酸钠为抗癫痫药，对胃肠道有刺激性，吸收快，但浓度波动大，将其羧基修饰为酰胺基，形成丙戊酰胺，毒性减小，吸收较慢，血浓度波动范围小。新药的研究与开发简介第91页胺类药品成酰胺修饰。氨基酸类酰胺化剂所成酰胺：氨基酸本身为食物成份，无毒性，为惯用成酰胺酰化剂。脂肪酸类酰胺化剂所成酰胺：脂肪酸也是惯用酰胺化试剂，主要是低级脂肪酸，包含甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。芳酸类酰胺化剂所成酰胺：惯用芳酸类酰胺化剂有苯甲酸和邻苯二甲酸。如对苯甲酰氨基水杨酸，使稳定性提升。新药的研究与开发简介第92页对苯甲酰氨基水杨酸甲酰溶肉瘤素新药的研究与开发简介第93页成酰胺修饰方法羧酸法。羧酸是较弱酰化剂，适合用于碱性较强胺类酰化。酰氯法。酰氯是很强酰化剂，酰氯和胺化物作用是有氯化氢生成。采取溶剂有水、氯仿、苯、乙腈等酸酐法。酸酐酰化能力仅次于酰氯，普通用于难以酰化胺类。如芳胺、仲胺等。羧酸酯法。以羧酸酯为酰化剂进行氨基酰化，亦是制备酰胺惯用方法，本法特点是羧酸酯较对应酰氯和酸酐易于制备，且不与氨基成盐。新药的研究与开发简介第94页其它修饰方法氨甲化修饰

利用Mannich反应，将药品氨甲化，形成Mannich碱，以改进药品理化性质。醚化修饰

醚化修饰多出现在药品与糖挂接或组合体合成方面。甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于结肠。因结肠细菌产生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾体药品而产生药效。药品分子开环和环化修饰

将药品分子作成其开环或环化物供用，开环或环化物进入机体后，再闭环或开环形成母体药品而发挥作用。新药的研究与开发简介第95页拓展提升

计算机辅助药品分子设计（CAD）

计算机辅助药品分子设计是利用计算机对信息存放和处理能力，分析并取得药品生物活性与其化学结构（二维、三维）之间相互关系规律，预测设计新化合物生物活性，合理地指导新药设计与合成，推论药品作用机理，从而到达缩短新药开发周期，提升新药开发成功率目标。实际上就是利用计算机进行3D定量构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，3D－QSAR）研究，也就是QSAR与计算机图形学结合进行药品构效关系研究。新药的研究与开发简介第96页拓展提升

计算机辅助药品分子设计（CAD）

其基本程序包含建立活性位模型和配体分子设计。主要设计功效为:在大量3D－数据库中搜索潜在配体经过融合基团、分子片段、环和其它方面选择产生新配体或修饰已存在先导物结构构象优化采取评分方式对生成新化合物进行适当活性评定和挑选新药的研究与开发简介第97页拓展提升

数据库优化已知化合物全新药品设计寻找或设计配体生测合成候选化合物选择靶位建立活性位模型X射线衍射核磁共振（NMR）同源模型药效团预测活性QSAR计算机辅助药品分子设计新药的研究与开发简介第98页重点提醒先导化合物发掘与优化基本方法有机药品化学结构修饰目标新药的研究与开发简介第99页课程小结新药研究与开发介绍先导化合物产生随机与逐一筛选及意外发觉先导化合物先导化合物优化有机药品化学结构修饰研究药品体内代谢过程发觉先导化合物生命基础过程研究中发觉先导化合物从天然活性物质中取得先导化合物陆地动植物取得先导物海洋生物取得先导物微生物次级代谢产物取得先导物研究药品副作用发觉先导化合物现有药品总结性研究中发觉先导化合物药品合成中间体作为先导化合物由受体结构或配体-受体结合模式推测，发掘先导化合物生物电子等排理论剖裂、拼合原理前药原理软药原理修饰目标修饰方法掩盖不良气味发挥配伍作用降低毒副作用延长作用时间羧酸酯法酸酐法酰氯法羧酸法成盐成酯或酰胺其它方法改进吸收性改进溶解度提升稳定性提升选择性成盐试剂选择标准氨甲化修饰，醚化修饰，药品分子开环及环化修饰新药的研究与开发简介第100页同时测试单项选择题1．先导化合物能够采取以下哪种方法进行优化？（）。A.前药理论B.随机筛选C.逐一筛选D.从天然产物直接得到A.前药理论新药的研究与开发简介第101页2．将阿斯匹林与扑热息痛做成贝诺酯时可采取以下那种方法？（）。A.直接酯化法B.酰氯法C.羧酸法D.羧酸酯法3．pKa或pKb应是多少时，弱酸性或弱碱性药品才宜制成较稳定盐类（）。A．小于10B．大于11C．大于10D．大于12B.酰氯法A．小于10新药的研究与开发简介第102页4．以下哪种说法与前药概念相符合()。A.将药品酯化B.将药品成酰胺C.在体内经简单一步代谢而失活药品D.药效潜伏化药品

5．以下哪个不是药品成酰胺修饰基本化学方法()。A.羧酸法B.酰氯法C.醛酮缩正当D.羧酸酯法D.药效潜伏化药品C.醛酮缩正当新药