PDE5抑制剂药理特性分析

内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第二页，共二十七页。PDE概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.

EarlW.Sutherland,Jr.1915.11.19–1974.3.9美国药理及生化学家在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度第三页，共二十七页。PDE的生物作用细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节PDE参与调节细胞内cGMP的水平cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂cGMP的水解是由PDE催化完成的抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高HaoShunzu,elThechemistryoflive2000,20(1)5-7cGMP第四页，共二十七页。PDEs家族的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.种类组织分布抑制剂PDE1心,脑,肺长春西汀PDE2脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元

PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力农，米力农PDE4脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌咯利普兰

PDE5哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE他达拉非，西地那非，伐地那非PDE6视网膜（视杆,视椎细胞）PDE7骨骼肌,T淋巴细胞

PDE8睾丸，卵巢，胃肠道

PDE9脑组织，小肠，脾

PDE10脑，睾丸,甲状腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺第五页，共二十七页。PDE抑制剂的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.非选择性PDE抑制剂：咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱选择性PDE抑制剂：PDE1抑制剂：长春西汀PDE3抑制剂：氨力农,米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他维林罗氟司特PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非第六页，共二十七页。内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第七页，共二十七页。PDE-5抑制剂的作用机制cGMP特异性蛋白激酶内皮细胞鸟苷酸环化酶GTPcGMPK+Ca2+降低Ca2+平滑肌细胞松弛阴茎勃起一氧化氮平滑肌细胞5'GMPPDE5海绵体神经性刺激PDE5抑制剂FazioL,BrockG.CMAJ.2004;170(9):1429-37.第八页，共二十七页。NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖RobertF.Furchgott1916.6.4–2022.5.19纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgott将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)LouisIgnarro1941.5.31–加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NOFeridMurad

1936.9.14–乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.第九页，共二十七页。首个PDE5抑制剂西地那非的诞生80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路-阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管1989年5月合成UK-92,480(西地那非)1992年提出NO和cGMP介导勃起〔IgnarroetalNEJM〕.开始对ED进行初步研究1993年，心绞痛研发方案终止1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验1998年西地那非〔VIAGRA〕获FDA批准并在30余个国家获得批准第十页，共二十七页。目前临床使用的PDE5抑制剂西地那非(万艾可-辉瑞)

1998.3美国上市，2000.7中国上市

伐地那非(艾力达-拜耳)2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)

2003.11美国上市，2005.4中国上市第十一页，共二十七页。内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性第十二页，共二十七页。三种PDE5抑制剂的分子结构他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构第十三页，共二十七页。设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，那么其他亚型数值越小亲和力越高三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975视网膜西地那非伐地那非他达拉非第十四页，共二十七页。PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对PDE6有高选择性西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等副反响，研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2%他达拉非视觉不良反响发生率<0.1%CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.亚型选择性不同导致视觉不良反响差异西地那非伐地那非他达拉非视觉不良反响发生率0.20-0-0.05-0.10-0.15-0.25-0.30-3%2%<0.1%他达拉非对PDE11有高选择性,PDE11的作用目前还不甚清楚第十五页，共二十七页。三种PDE-5抑制剂的药代动力学KimotoY,etal.IntJUrol.2022;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.参数西地那非100mg伐地那非20mg他达拉非20mg生物利用度（％）4115未确定血浆峰值浓度Cmax(ng/ml)56018.7378血浆浓度达峰时间Tmax(h)0.8312半衰期T1/2(h)3.73.3-3.917.5分布容积（l）10520863蛋白结合率(%)969594排泄比例（粪便/尿液）80/133372561/36第十六页，共二十七页。吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速起效时间相当，均为30~60分钟P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975西地那非伐地那非他达拉非推荐服用时间（产品说明书）性尝试前60分钟性尝试前25～60分钟性尝试前30分钟最快起效时间约14m约10m约16m第十七页，共二十七页。P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-8食物对三种PDE5抑制剂的影响西地那非血药浓度伐地那非血药浓度用药后的时间(h)120050100150200250300350024487296144空腹

进食他达拉非浓度(μg/L)高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47％他达拉非血药浓度不受进食影响第十八页，共二十七页。参数西地那非100

mg伐地那非20

mg他达拉非20

mg半衰期T1/2(h)2.6-3.73.917.5三种PDE-5抑制剂的作用时间KimotoY,etal.IntJUrol.2022;15(7):564-76.WespesE,etal.EurUrol.2006;49(5):806-15.他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时，西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然第十九页，共二十七页。西地那非和伐地那非在>65岁患者中去除率明显降低，游离血浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52％，通常都需要从最小剂量开始服用〔西地那非25mg，伐地那非5mg〕他达拉非对于>65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量1、Forgue,etal.BrJClinPharmacol.2005,61(3):280-82、西地那非、伐地那非药物说明书3、Prost,etal.JSexMed2022;5:2160–2169老年人的平安性第二十页，共二十七页。PDE-5抑制剂的常见不良反响〔>1%)西地那非伐地那非他达拉非头痛面部潮红头痛面部潮红头痛消化不良头晕消化不良头晕消化不良恶心面部潮红鼻充血头晕鼻充血视觉异常鼻炎背痛，肌痛主要不良反响类似，主要由血管扩张效应引起P.J.WRIGHT.

IntJClinPract,August2006,60,8,967–975第二十一页，共二十七页。PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药物者禁用。和α-受体阻滞剂合用需谨慎。与其他抗高血压药物〔如钙离子拮抗剂等〕合用对于血压无影响与CYP450抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等同时使用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.PDE-5抑制剂与药物的相互作用第二十二页，共二十七页。成瘾性/依赖性长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断病症。PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因而不存在上瘾的可能性。药理学人民卫生出版社第二十三页，共二十七页。2002EAUED指南

寻求理想的ED治疗药物：良好疗效、使用方便、更少副作用、快速和长效

WespesE,etal.EurUrol2002;41:1-5.第二十四页，共二十七页。新型PDE5抑制剂他达拉非具有更优越的药理学特性更能满足ED患者治疗的需求起效迅速作用时间长达36小时－更少的时间压力，更自然的性生活体验不受食物影响老年人使用不受