药物制剂基本技术理论详解演示文稿

药物制剂基本技术理论详解演示文稿目前一页\总数五十页\编于二十三点（优选）药物制剂基本技术理论目前二页\总数五十页\编于二十三点目前三页\总数五十页\编于二十三点二溶解理论（一）溶解指一种或一种以上的物质（固体、液体或气体）以分子或离子状态分散在液体分散媒的过程。其中，被分散的物质称为溶质，分散媒称为溶剂。

相关知识相似相溶原理：指溶质与溶剂极性程度相似的可以相溶。目前四页\总数五十页\编于二十三点目前五页\总数五十页\编于二十三点溶剂的分类：1.极性溶剂

（ε＝30～80）

水、甘油、二甲基亚砜等

2.非极性溶剂

（ε=0～5）

氯仿、苯、液状石蜡、植物油、乙醚等

3.半极性溶剂

（ε=5～30）

乙醇、丙二醇、聚乙二醇和丙酮等

目前六页\总数五十页\编于二十三点（三）溶解度和溶解速度溶解度是指在一定温度下（气体在一定压力下），一定量溶剂的饱和溶液中能溶解溶质的量。

溶解速度是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。目前七页\总数五十页\编于二十三点三、表面活性剂表面张力：一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力表面活性：使液体表面张力下降的性质。表面活性物质：能使液体表面张力下降的物质。表面活性剂：具有很强的表面活性、能够显著降低液体表面张力的物质。相关知识增溶、乳化、润湿、杀菌、去污、起泡和消泡等目前八页\总数五十页\编于二十三点图1荷叶上的水珠的表面张力作用现象目前九页\总数五十页\编于二十三点目前十页\总数五十页\编于二十三点一个玻璃杯灌满水后，将硬币顺着杯子的边缘放入杯中，你会发现杯中已装入数数枚硬币后，尽管水面高出杯口，堆起来很高，呈现向上凸起的形状，但仍不溢出来。这是因为液体表面层存在表面张力，好像在水的表面上覆盖了一层弹性膜。当把小物体放入水中后，虽然水已超出杯口，“堆”的很高，但仍没有破坏“弹性膜”，因此水也不会溢出来。

目前十一页\总数五十页\编于二十三点OOOOOOOOWWW（肥皂R——COO-）2.结构特征亲油的非极性烃链亲水的极性基团双亲性分子结构长度不少于8个碳原子羧酸磺酸硫酸及其盐或羟基酰胺基等目前十二页\总数五十页\编于二十三点二、表面活性剂的分类阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂两性离子表面活性剂非离子表面活性剂目前十三页\总数五十页\编于二十三点1．阴离子表面活性剂二、表面活性剂的分类（1）肥皂类通式（RCOO－）nMn+（2）硫酸化物通式ROSO3－M+（3）磺酸化物通式RSO3－M+碱金属皂：O/W碱土金属皂：W/O有机胺皂：三乙醇胺皂硫酸化蓖麻油、月桂醇硫酸钠、十六烷基硫酸钠等阿洛索-OT、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等良好的乳化能力，但易被酸破坏，一般供外用乳化能力很强，较稳定。主要用作外用软膏的乳化剂渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂目前十四页\总数五十页\编于二十三点2．阳离子表面活性剂

3．两性离子表面活性剂通式[RNH3]＋X－主要有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。天然品卵磷脂合成品氨基酸型与甜菜碱型。目前十五页\总数五十页\编于二十三点脂肪酸甘油酯脂肪酸山梨坦（司盘、Span）聚山梨酯（吐温、Tween)聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrij）聚氧乙烯脂肪醇醚（苄泽、Brij）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer）商品名为普流罗尼克（Pluronic）

4．非离子表面活性剂主要用作W/O型辅助乳化剂HLB值：1.8～8.6W/O型乳化剂HLB值：﹥8增溶剂、润湿剂、O/W型乳化剂HLB值较高，作增溶剂、O/W型乳化剂Poloxamer188系O/W型乳化剂，可用于静脉乳剂目前十六页\总数五十页\编于二十三点表面活性剂的基本性质

1．胶束的形成与结构

胶束：在溶液内部多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起，形成亲油基团向内、亲水基团向外、在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的集合体，称胶束。临界胶束浓度：开始形成胶束的最低浓度，称CMC。OOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWWOOOWW目前十七页\总数五十页\编于二十三点胶束的结构目前十八页\总数五十页\编于二十三点2．亲水亲油平衡值（HLB值）根据经验，将HLB值范围限定在0～40，其中非离子型表面活性剂的HLB值在1～20之间。HLB值应用HLB值应用3～6W/O型乳化剂13～18增溶剂7～9作润湿剂与铺展剂1～3消泡剂8～18O/W型乳化剂13～16去污剂表面活性剂亲水或亲油能力的大小HLB值越小亲油性越强，而HLB值越大则亲水性越强。目前十九页\总数五十页\编于二十三点混合后的表面活性剂的HLB值可按下式进行计算:例HLB值的计算：用司盘80（HLB值4.3）和聚山梨酯20（HLB值16.7）制备HLB值为9.5的混合乳化剂100g，问两者应各用多少克？该混合物可作何用？应使用司盘8058.1克，聚山梨酯2041.9克。该混合物可作油/水型乳化剂、润湿剂等使用。目前二十页\总数五十页\编于二十三点3．表面活性剂的生物学性质对药物吸收的影响。可能增加或减少吸收。与蛋白质的相互作用。蛋白质在酸性条件下可与阴离子表面活性剂发生电性结合；在碱性条件下可与阳离子表面活性剂起反应。此外，离子型表面活性剂还可能使蛋白质变性失活。毒性。一般阳离子型＞阴离子型＞非离子型。吐温类的溶血作用小。刺激性。长期或高浓度使用可能出现皮肤黏膜损害。

目前二十一页\总数五十页\编于二十三点二溶解及增溶技术（一）影响溶解度的因素1、药物的分子结构

药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。根据“相似相溶”，药物的极性大小对溶解度有很大的影响，而药物的结构则决定着药物极性的大小。必需知识

2、溶剂

溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。目前二十二页\总数五十页\编于二十三点3、温度

温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。如果固体药物溶解时，需要吸收热量，则其溶解度通常随着温度的升高而增加。绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。目前二十三页\总数五十页\编于二十三点但氢氧化钙溶解正相反。

目前二十四页\总数五十页\编于二十三点4、粒子大小

一般情况下，药物的溶解度与药物粒子的大小无关。但是，对于难溶性药物来说，一定温度下，其溶解度与溶解速度与其表面积成正比。即小粒子有较大的溶解度，而大粒子有较小的溶解度。但这个小粒子必须小于1µm，其溶解度才有明显变化。但当粒子小于0.01µm时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。

目前二十五页\总数五十页\编于二十三点5、晶型

多晶型晶格能

①具有最小晶格能的晶型最稳定，称为稳定型，有着较小的溶解度和溶解速度；②其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，它们的溶解度和溶解速度较稳定型的大。③无结晶结构的药物通称无定型,由于无晶格束缚，自由能大，因此溶解度和溶解速度均较结晶型大。目前二十六页\总数五十页\编于二十三点6、第三种物质电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质（如硫酸铵），由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。另外，当溶液中除药物和溶剂外还有其他物质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。故在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶于溶剂中。目前二十七页\总数五十页\编于二十三点7、其他溶解度还与溶剂化物、PH值、同离子效应等有关。水化物<无水物<有机溶剂化物目前二十八页\总数五十页\编于二十三点（二）增加药物溶解度的方法一、制成盐类：一些难溶性的弱酸或弱碱药物，其极性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入适当的碱或酸，将它们制成盐类，使之成为离子型极性化合物，从而增加其溶解度。

目前二十九页\总数五十页\编于二十三点二、增溶作用

增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。

增溶剂：具有增溶能力的表面活性剂。

目前三十页\总数五十页\编于二十三点三、助溶作用助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等，而增加药物溶解度的现象。这加入的第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂）。目前三十一页\总数五十页\编于二十三点例如：

碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%的碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，这是由于碘化钾与碘形成了溶解度较大的络合物所致。

I2+KI=KI3目前三十二页\总数五十页\编于二十三点常用的助溶剂有以下几种：（1）有机酸及其钠盐（2）酰胺类（3）无机盐类目前三十三页\总数五十页\编于二十三点四、改变溶媒或选用混合溶剂某些分子量较大，极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换半极性或非极性溶剂，可使其溶解度增大。例如，樟脑不溶于水，而能溶于醇、脂肪油等，故不宜制成樟脑水溶液，而可制成樟脑醑或樟脑搽剂。目前三十四页\总数五十页\编于二十三点五、药物分子结构修饰

将亲水基团引入难溶性药物分子中，可增加其在水中的溶解度。引入的亲水基团有：磺酸钠基（-SO3Na）、羧酸钠基（-COONa）、醇基（-OH）、氨基（-NH2）及多元醇或糖基等。例如，樟脑在水中微溶（1:800），但制成樟脑磺酸钠后，则易溶于水，且毒性低。

但应注意，有些药物被引入某些亲水基团后，除了溶解度有所增加，其药理作用也可能有所改变。目前三十五页\总数五十页\编于二十三点（三）、影响溶解速度的因素

固体溶解是一个溶解扩散的过程，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示，其符合Noyes-Whintney方程：式中，dc/dt是溶出速度，S为药物粒子的表面积，CS为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，D为扩散系数，V是溶出介质体积，h为扩散层厚度，而K则是溶出速度常数。目前三十六页\总数五十页\编于二十三点（三）、影响溶解速度的因素1、药物的粒径粒径小，表面积大，溶出速度快；孔隙率高，溶出速度大；2、药物的溶解度CS溶解度增大，能增加溶出速度。3、溶出介质的体积V溶出介质（溶剂）的体积与溶出速度成反比。4、扩散系数D扩散系数越大，溶出速度越快。5、药物的浓度C溶液中药物的浓度（C）越小，溶出速度越快。6、扩散层的厚度h越大，溶出速度越慢。目前三十七页\总数五十页\编于二十三点四、洁净室空气净化标准与测定方法相关知识洁净室目前三十八页\总数五十页\编于二十三点概念

空气净化：指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。空气净化技术：为达到某种净化要求所采用的净化方法。空气净化分为工业净化(尘埃粒子)和生物净化(尘埃粒子和微生物)。(一)洁净室空气净化标准

1、含尘浓度

单位体积（每升或每立方米）空气中所含粉尘的个数(计数浓度)或毫克量(重量浓度)。目前三十九页\总数五十页\编于二十三点

2、净化方法

(1)一般净化

指标是温度和湿度，采用初效过滤器。(2)中等净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子(0.15-0.25mg/m3，尘埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效过滤器。(3)超净净化

指标是温度、湿度、含尘量和尘埃粒子（要求更严格），初、中、高效过滤器。目前四十页\总数五十页\编于二十三点3.洁净室的净化度标准

(1)药品生产管理规范中净化度标准洁净级别尘粒数(粒/升)粒径0.5m尘粒数(粒/英尺3)粒径0.5m温度(℃)相邻级别室间压差湿度(%)浮游菌（个/立方米）沉降菌落数（个/皿）1003.510018-26正压40-60<5<11000035010000<100<31000003500100000<500<10＞100000350001000000<1000/目前四十一页\总数五十页\编于二十三点(2)美国联邦洁净室标准(209B)中净化度标准洁净级别尘粒数(粒/升)粒径(m)温度(℃)相邻级别室间压差(mmHg)湿度(%)风速(m/s)照度(Lx)1003.50.519.4-251.330-450.351076-16141000350.5100003501000003500250.55.0目前四十二页\总数五十页\编于二十三点(三)浮尘浓度的测定方法

测定空气中浮尘浓度和粒子大小的方法：1、光散射式粒子计数法

尘粒经强光照射发生光散射，散射光的强度正比于尘粒的表面积2、滤膜显微镜计数法

微孔滤膜过滤含尘空气。可信度高但繁琐。3、光电比色计数法：滤纸过滤含尘空气。用于中高效过滤器的渗漏检查。

目前四十三页\总数五十页\编于二十三点三、洁净室的设计、管理与空气净化技