肺癌分子靶向药物治疗病例分享演示

（优选）肺癌分子靶向药物治疗病例分享课件目前一页\总数五十五页\编于十六点

概况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%

2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%目前二页\总数五十五页\编于十六点含铂的两药联合化疗方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂目前三页\总数五十五页\编于十六点化疗疗效已达到瓶颈

反应率20%目前四页\总数五十五页\编于十六点肺癌从单病种——组织分型——分子分型Histology-basedsubtypingMolecular-basedsubtyping病理分期指导下的放/化疗驱动基因指导下的靶向治疗LiT,etal.JClinOncol.2013Mar10;31(8):1039-49.目前五页\总数五十五页\编于十六点EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代分水岭20012004200520162008非选择人群以OS为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显IDEAL1&21-2ISEL3BR214INTEREST5INTACT1&26-7TALENT8TRIBUTE9SATURN10IPASS全球首个优势人群靶向治疗研究11以突变选择人群以PFS为终点,临床试验：相对较小的人群，靶向治疗获益明显NEJ00212WJOG340513OPTIMAL14EURTAC15ENSURE16LUX-Lung317Lux-Lung618CONVINCE19未来从临床选择走向精准治疗目前六页\总数五十五页\编于十六点肺癌临床治疗策略的变革2005200920152005年之前化疗2005-2009化疗+靶向治疗2009-2015靶向治疗+

化疗2015年之后靶向治疗+

化疗+免疫治疗等目前七页\总数五十五页\编于十六点精准医学

PrecisionMedicine

今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。

----贝拉克·侯赛因·奥巴马

目前八页\总数五十五页\编于十六点病例一目前九页\总数五十五页\编于十六点患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。既往体健，否认吸烟史月经婚育史、家族史无特殊PS评分3分查体：SpO294%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。病历摘要目前十页\总数五十五页\编于十六点胸部增强CT（2012-6-7）左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，目前十一页\总数五十五页\编于十六点电子支气管镜（2012-6-11）左固有上叶支气管狭窄

病理：少量异型腺样上皮细胞目前十二页\总数五十五页\编于十六点左侧胸水病理胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）目前十三页\总数五十五页\编于十六点诊断左上肺腺癌IV期左侧癌性胸腔积液目前十四页\总数五十五页\编于十六点NOMEATNOTREAT!目前十五页\总数五十五页\编于十六点下一步治疗？患者肺癌IV期，无法手术治疗患者PS评分3分，无法耐受化疗基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版吉非替尼目前十六页\总数五十五页\编于十六点分子靶向药物效果？1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.

2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.

4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群目前十七页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后目前十八页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2012-9-5）治疗前治疗3月后目前十九页\总数五十五页\编于十六点随访坚持门诊随访定期复查胸部CT肺部病灶大致同前连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼2015至2017年没有来医院定期复诊目前二十页\总数五十五页\编于十六点胸部增强CT（2017-8-23）目前二十一页\总数五十五页\编于十六点胸部增强CT（2017-8-23）双肺肿块较前明显增多、增大目前二十二页\总数五十五页\编于十六点下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝目前二十三页\总数五十五页\编于十六点下一步怎么办？病灶明显进展，靶向药物耐药？病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝选择尝试最新的奥希替尼治疗目前二十四页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后目前二十五页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2017-9-29）治疗前治疗1月后双肺病灶较前减少缩小目前二十六页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后目前二十七页\总数五十五页\编于十六点复查胸部增强CT（2017-11-20）治疗前治疗3月后双肺病灶较前减少缩小目前二十八页\总数五十五页\编于十六点启示肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFRM+患者一线新标准目前二十九页\总数五十五页\编于十六点肺癌精准治疗2.0时代

基于分子分型的肺癌全程管理阴性阳性EGFR突变NSCLC一代(吉非替尼/厄洛替尼)或二代(阿法替尼)或三代TKI？铂类双药——培美曲塞首选外显子20突变外显子18,19或21激活突变T790M检测b临床和/或放射学进展

a三代EGFRTKI(奥希替尼)遵循化疗治疗路径阳性阴性多西他赛考虑PD-L1检测PD-1抑制剂

(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)或临床试验

c临床试验

c或PD-1抑制剂

(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)临床和/或放射学进展临床和/或放射学进展

aa如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。CabaneroM,etal.CurrOncol.2017Apr;24(2):111-119.目前三十页\总数五十五页\编于十六点未来EGFRM+患者一线该如何选择？目前三十一页\总数五十五页\编于十六点病例二目前三十二页\总数五十五页\编于十六点患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛既往有慢阻肺、支扩10年。长期吸烟30年，每天1包婚育史、家族史无特殊PS评分2-3分查体：SpO295%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。病历摘要目前三十三页\总数五十五页\编于十六点胸部CT（2018-5-1）目前三十四页\总数五十五页\编于十六点胸部CT（2018-5-1）左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。目前三十五页\总数五十五页\编于十六点电子支气管镜活检左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔病理考虑鳞癌目前三十六页\总数五十五页\编于十六点电子支气管镜TBNA4R淋巴结病理诊断鳞癌PAP染色目前三十七页\总数五十五页\编于十六点诊断左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期（T3N3M0）目前三十八页\总数五十五页\编于十六点EGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%鳞癌患者EGFR突变率10%目前三十九页\总数五十五页\编于十六点下一步治疗？患者肺癌IIIb期，无法手术治疗患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意目前四十页\总数五十五页\编于十六点中国肺鳞癌患者的基因变异概况最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法目前四十一页\总数五十五页\编于十六点缓解率中位PFS中位OSCheckMate017（鳞癌2线患者）nivolumab20%3.5月9.2月多西他赛9%2.8月6.0月REVEL(NSCLC2线)ramucirumab+多西他赛（鳞癌亚组）27%4.2月9.5月多西他赛（鳞癌亚组）11%2.7月8.2月LUX-Lung8厄洛替尼3%1.9月6.8月阿法替尼6%2.7月7.9月Spigeletal,

ASCO2015MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.Soriaetal,ASCO20153期肺鳞癌临床研究药物疗效比较EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物目前四十二页\总数五十五页\编于十六点2016V4NCCN指南

不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗目前四十三页\总数五十五页\编于十六点肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突变者

入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见

PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04目前四十四页\总数五十五页\编于十六点抗血管生成治疗肺鳞癌患者目前四十五页\总数五十五页\编于十六点肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法目前四十六页\总数五十五页\编于十六点REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLCRamucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.目前四十七页\总数五十五页\编于十六点REVEL研究:鳞癌亚组分析PFSOS获批转移性NSCLC二线治疗适应症GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.目前四十八页\总数五十五页\编于十六点肺癌抗血管生成药物研究现状研究药物开发公司适应症研究阶段治疗方案NCT编号仑伐替尼卫材非鳞非小细胞肺癌II期结束入组，结果尚未公布单药，三线及以上NCT01529112卡博替尼阿斯利康非小细胞肺癌II期结束入组，尚在随访联合厄洛替尼，二线及以上NCT01708954AZD4547阿斯利康晚期非小细胞肺癌II期正在进行联合多西他赛，二线NCT01824901Dovitinib诺华非小细胞肺癌II期已完成单药NCT01676714雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌，EGFR突变型III期进行中联合厄洛替尼，一线NCT02411448雷莫芦单抗礼来非小细胞肺癌III期进行中联合PembrolizumabNCT02443324贝伐珠单抗罗氏非小细胞肺癌III期结束入组，尚在随访卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗±Atezol