肺腺癌的分类进展详解

肺腺癌的分类进展课件目前一页\总数七十七页\编于十六点

小细胞肺癌（SCLC）非小细胞肺癌（NSCLC）

腺癌!!!

依据国际肺癌研究学会(IASCL）,美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS)建议（肺腺癌的IASCL/ATS/ERS分类）

鳞癌神经内分泌癌

仍在讨议中传统形态学分类目前二页\总数七十七页\编于十六点加强病理诊断、分型与临床相关性改变以往单一病理学家分型，由肿瘤、呼吸内科、胸外、病理、影像和分子生物学等共同制定对病人治疗、预测及预后更有意义

新分类意义目前三页\总数七十七页\编于十六点腺癌8140/3腺癌，混合性亚型8255/3腺泡性腺癌8550/3乳头状腺癌8260/3细支气管肺泡癌(原位癌≤3cm）！8250/3非黏液性8252/3黏液性8253/3非黏液和黏液混合性8254/3实性腺癌伴有黏液产物8230/3胎儿性腺癌8333/3黏液性（“胶样”）癌8480/3黏液性囊腺癌8470/3印戒细胞腺癌8490/3透明细胞腺癌8310/3

肺癌的WHO组织学分类（2004年）目前四页\总数七十七页\编于十六点

1.浸润前病变非典型腺瘤性增生

原位腺癌（≤3cm原来的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性2.微浸润性腺癌（≤3cm贴壁状

为主的肿瘤，浸润灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性3.浸润性腺癌

贴壁状为主（原来的非黏液性

BAC生长方式，浸润灶＞5mm）腺泡性为主乳头状为主

微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型

:

浸润性黏液腺癌（原来的黏液性BAC）

胶样型

胎儿型（低度和高度恶性）

肠型肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）目前五页\总数七十七页\编于十六点新分类主要变化（1）将肺腺癌分列为三类浸润前病变微浸润性腺癌浸润性腺癌提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新概念弃用BAC及混合型腺癌诊断术语增加

贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型腺癌

取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌目前六页\总数七十七页\编于十六点新分类主要变化（2）强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临床意义TNM分期中的T(肿瘤)可能有浸润成分的体积目前七页\总数七十七页\编于十六点浸润前病变（AAH）5－23%的腺癌旁见到AAH分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似（KRAS、EGFR突变，p53+,FHIT+,Wnt通路表观遗传学改变等）在7%的腺癌发现有多个AAH新分类将AAH概念等同于鳞状上皮不典型增生目前八页\总数七十七页\编于十六点体检发现pGGO手术病理AAH

AAH：纯GGO(pGGO)≤5mm，偶可达12mm，可单个或多个生长非常缓慢＜5mm的pGGN不一定需要随访，目前还不清楚需要间隔多久做CT随访AAH薄层CT特征目前九页\总数七十七页\编于十六点

AAH的病理学

通常≤0.5cm

肿瘤细胞沿肺泡壁呈贴壁状生长

细胞轻－中度非典型，“图钉”样，可有核内包涵体

细胞间有裂隙

AAH与AIS可是一个连续过程，有时仅凭细胞学难以区分

AAH不再分高、低级别

目前十页\总数七十七页\编于十六点细支气管肺泡癌（BAC）1999/2004WHO提出BAC取消BAC诊断名称过去诊断为BAC的肿瘤如下：纯BAC（即AIS）微浸润性腺癌（MIS）沿肺泡壁生长为主的腺癌混合型浸润性腺癌浸润性黏液腺癌目前十一页\总数七十七页\编于十六点浸润前病变（AIS）肿瘤细胞严格地沿着肺泡结构生长

1、贴壁状生长

2、≤3cm3、缺乏间质、血管和胸膜侵犯

肺泡间隔增宽，伴有硬化无乳头或微乳头生长方式，肺泡腔内无瘤细胞

AIS分为非粘液性和粘液性两型，后者极罕见目前十二页\总数七十七页\编于十六点目前十三页\总数七十七页\编于十六点AIS薄层CT特征

AIS：pGGNmGGN≤2cm，生长慢≥5mm可疑的GGN，1次/年随访

病灶增大或密度增高，可能向浸润型腺癌进展＞10mm，1次/

6月-1年随访

粘液型AIS通常表现为实性或大部分实性病变目前十四页\总数七十七页\编于十六点目前十五页\总数七十七页\编于十六点微浸润性腺癌（MIA）以贴壁状生长为主的孤立性病灶（≤3cm）任何一个病灶浸润的最大直径≤0.5cm微浸润病灶判定标准：1.非贴壁状生长方式，可为腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长2.肿瘤细胞浸润肺间质如有淋巴管、血管或胸膜侵犯，或有肿瘤性坏死时，不再诊断MIA，应直接诊断为浸润性癌多灶浸润时，以最大一个病灶的直径为准目前十六页\总数七十七页\编于十六点MIA薄层CT的特征MIA在影像学表现上不一致。通常表现为部分实性结节，即主要为毛玻璃成分的中央有一≤5mm的实性区目前十七页\总数七十七页\编于十六点目前十八页\总数七十七页\编于十六点目前十九页\总数七十七页\编于十六点显微镜下5mm的测量

目镜10X22；物镜X45.5mm目前二十页\总数七十七页\编于十六点Travis认为癌组织破坏脏层胸膜弹力层才能视为侵犯脏层胸膜，建议HE切片难以评价的时候应该做弹力纤维染色进一步明确胸膜侵犯目前二十一页\总数七十七页\编于十六点目前二十二页\总数七十七页\编于十六点浸润性腺癌

贴壁状为主（原来的非黏液性BAC生长方式，浸润灶＞5mm）腺泡性为主乳头状为主微乳头状为主实性为主伴有黏液产物浸润性腺癌变型

目前二十三页\总数七十七页\编于十六点浸润性腺癌不再使用混合性亚型原来的非黏液性BAC主要以沿肺泡壁生长方式，如肿瘤浸润灶最大直径＞0.5cm，诊断为贴壁为主的浸润性腺癌其他亚型分别为腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主和实性为主伴有黏液产物的浸润性腺癌浸润性腺癌按主要的组织学亚型命名，如肿瘤内其他亚型成分＞5%，也应在病理报告中注明，并报告各亚型所占百分比目前二十四页\总数七十七页\编于十六点浸润性腺癌取消混合型腺癌的理由

1.更利于研究各亚型与临床及分子的关系；详细的亚型分析有利于对肺内多病灶来源进行分析

2.

5%的分型分析更有利于对组织亚型的分析；对临床有意义的一些亚型如微乳头型、实性型等在以往因量相对较少而被忽视目前二十五页\总数七十七页\编于十六点贴壁状为主的浸润性腺癌贴壁状为主的腺癌（lepidicpredominantadenocarcinoma,LPA）:肿瘤细胞沿肺泡壁表面生长，形态学相似于上述的AIS和MIA，但浸润灶至少一个最大直径>0.5cm浸润的定义同MIA，即除了贴壁状生长方式外，还有腺泡状、乳头状、微乳头状和/或实性生长方式如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及肿瘤性坏死，也应诊断为LPA，而不是MIA目前二十六页\总数七十七页\编于十六点贴壁状为主的浸润性腺癌LPA仅用于以贴壁状生长为主的非黏液性腺癌，而不能用于以贴壁状生长为主的浸润性黏液腺癌。这不同于MIA，后者偶尔可以为黏液性MIA贴壁状生长方式可见于转移性癌LPA区分出来作为浸润性腺癌一个亚型，还由于与其它组织学亚型为主浸润性腺癌相比，其预后较好。I期LPA的5年无复发生存率达90%目前二十七页\总数七十七页\编于十六点目前二十八页\总数七十七页\编于十六点5.5mm目前二十九页\总数七十七页\编于十六点腺泡性为主的浸润性腺癌圆形或卵圆形腺样构型腺腔内或瘤细胞内可含有粘液常需要与有塌陷的AIS鉴别：

肺泡结构消失

有肌纤维母细胞间质筛孔样结构是腺泡性腺癌的特点之一目前三十页\总数七十七页\编于十六点目前三十一页\总数七十七页\编于十六点乳头状为主的浸润性腺癌肿瘤细胞呈立方形或柱状，衬覆在含有纤维轴心的乳头状结构表面，突向肺泡腔内不必考虑是否有肌纤维母细胞的间质要与制切时切面等因素导致肺泡壁伸向肺泡腔内的假乳头鉴别目前三十二页\总数七十七页\编于十六点目前三十三页\总数七十七页\编于十六点微乳头状为主的浸润性腺癌在2004年WHO分类中没有单独列为独立的亚型微乳头为主腺癌的肿瘤细胞小，立方形，乳头呈簇状生长，中央缺乏纤维血管轴心。这些微乳头可附着于肺泡壁上或脱落到肺泡腔内。常有血管和间质侵犯，有时可见到砂粒体最近研究显示以微乳头状为主的腺癌具有较强的侵袭行为，易发生早期转移。与实性为主腺癌一样，预后很差目前三十四页\总数七十七页\编于十六点目前三十五页\总数七十七页\编于十六点实性为主的浸润性腺癌实性为主伴有黏液产物细胞呈多角形，排成实团状不见有贴壁状、腺泡、乳头及微乳头等形态特征如100%为实体型成份，则应做粘液染色，以与低分化鳞癌和大细胞癌相鉴别目前三十六页\总数七十七页\编于十六点

浸润性腺癌变异型

IASLC/ATS/ERS分类WHO(2004)浸润性粘液腺癌胶样癌粘液（胶样）癌胎儿型腺癌（低度和高度恶性）胎儿型腺癌

肠型腺癌

粘液性囊性癌印戒细胞癌

透明细胞腺癌目前三十七页\总数七十七页\编于十六点以前的粘液性BAC,按贴壁状或浸润性生长程度归入

粘液性AIS

粘液性MIA

浸润性粘液腺癌目前三十八页\总数七十七页\编于十六点黏液性腺癌目前三十九页\总数七十七页\编于十六点目前四十页\总数七十七页\编于十六点粘液性囊腺癌

胶样癌

粘液性囊腺癌非常罕见，它可能和胶样癌是一个谱系影像学或巨检中见到的单房或多房的粘液性腺癌现归入胶样癌报告中可在胶样癌的诊断后面备注“以前的粘液性囊性癌”目前四十一页\总数七十七页\编于十六点胶样癌目前四十二页\总数七十七页\编于十六点

胎儿型腺癌类似胚胎的肺小管，由富于糖原的、非纤毛细胞组成小管状结构的腺癌常有特征性的核下空泡，腺腔内可见到桑椹样鳞状细胞团多数为低级别，预后较好；偶尔为高级别和其他腺癌相比，典型胎儿型腺癌发生在年轻人目前四十三页\总数七十七页\编于十六点胎儿型腺癌目前四十四页\总数七十七页\编于十六点

肠型腺癌少数原发性肺腺癌与结直肠癌类似，肺腺癌中出现见肠型分化，当这种成分超过肿瘤的50%时，命名为伴肠型分化的腺癌肠型肺癌包括腺管样或乳头状结构，有时为筛孔状，被覆的肿瘤细胞多数为假复层高柱状，腔内有坏死和明显的核碎片。分化较低时，实性成分更多目前四十五页\总数七十七页\编于十六点肠型腺癌目前四十六页\总数七十七页\编于十六点肠型腺癌与结直肠腺癌在形态上和免疫组织化学上有相似性。与转移性的结直肠癌相比，其肿瘤的异质性比较大，可见其他原发性肺癌的成分，如贴壁状生长肿瘤至少有一种肠型分化的免疫组化学标（CDX2/CK20/MUC2）,但CK7几乎总是阳性和大约超过半数病人TTF1阳性，有助于鉴别转移性结直肠癌原发性肺腺癌如果组织学图像相似结直肠癌，但缺乏肠型分化的免疫组化的表型，最好诊断为肺腺癌伴肠型形态，而不要诊断为肺的肠型腺癌目前四十七页\总数七十七页\编于十六点透明细胞腺癌/印戒细胞癌

实体型亚型

透明细胞和印戒细胞可出现在多种组织学亚型中，这是一种细胞学变异，而不是一个特殊的组织学类型它们除了与实体型腺癌有明确相关外，无资料表明它们有重要的临床意义研究发现实体型腺癌中含有﹥10%的印戒细胞样成分，56%病例有EML4-ALK的融合基因目前四十八页\总数七十七页\编于十六点

新分类是不依赖分期独立的预后预测因素新分类的各种类型腺癌总生存率有显著差异1组：贴壁状为主78.5月2组：腺泡性为主67.3月

3组：乳头状为主48.9月微乳头状为主44.9月实性为主58.1月三组的OS,DSS和DFS有显著差异不同类型腺癌的生存差异受辅助化放疗影响，尤其实性为主腺癌给予辅助放疗预后明显改善不同类型腺癌与发生淋巴结转移危险性密切相关

目前四十九页\总数七十七页\编于十六点小活检和细胞学检查的局限性不能反映整个肿瘤的组织学亚型常难以判断是否存在浸润肺癌组织学具有显著异质性“AIS”和“MIA”不能用于小活检和细胞学标本的诊断，而大细胞癌和多形性癌也无法依据小活检或细胞学做出诊断目前五十页\总数七十七页\编于十六点小活检和细胞学检查

诊断肺癌的一些新要求新要求需要借助于免疫组织化学（TTF-1、p63等）尽可能将NSCLC区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌，以提供药物治疗的选择肺腺癌对多靶点抗叶酸药物培美曲塞（pemetrexed）和抗血管内皮生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗有效鳞状细胞癌对培美曲塞治疗效果不如腺癌，用贝伐珠单抗治疗可引起威胁生命的大出血目前五十一页\总数七十七页\编于十六点分化差的鳞癌p63目前五十二页\总数七十七页\编于十六点分化差的腺癌TTF1目前五十三页\总数七十七页\编于十六点CK7P63CK5/6TTF-1目前五十四页\总数七十七页\编于十六点NSCLC，倾向于腺癌或鳞癌NSCLC，倾向于腺癌TTT-1+、p63-TTT-1+、p63+（相同肿瘤细胞）TTF-1-、CK7+、p63-TTF-1-、CK7+、p63+（相同肿瘤细胞）NSCLC，倾向于鳞癌TTT-1-、p63+++TTT-1-/+、p63+++（相同肿瘤细胞）TTT-1-、p63-、CK5/6+++（除外间皮瘤）目前五十五页\总数七十七页\编于十六点%TTF-1NapsinACK7p63CK5/634βE12腺癌75-8558-88100321889鳞癌1-3712.5-2620-6010080100Ordonezet,al.AmJSurgPathol2012;36:396Ordonezet,al.AdvAnatPathol2012;19:66免疫组织化学染色Napsin目前五十六页\总数七十七页\编于十六点小活检和细胞学检查

诊断肺癌要求小活检和细胞学标本用于病理诊断外，要适当留存一些做分子检测（基因突变、扩增和重排等）EGFR基因突变最常见于外显子21密码子L858R上的点突变和外显子19的框内缺失，有突变患者用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼（erlotinib）或吉非替尼（gefitinib）治疗，显著获益EGFR扩增、KRAS基因突变和EML4/ALK基因重排的检测也对药物反应的预测有一定价值EML4/ALK基因重排的肺腺癌对克唑替尼（crizotinib）和培美曲塞有较好疗效目前五十七页\总数七十七页\编于十六点EGFR突变肺腺癌的特点EGFR突变肺腺癌的最常见的突变位于外显子19的框内缺失和外显子21密码子L858R上的点突变EGFR突变肺腺癌患者多见于不吸烟的亚裔女性；对TKI治疗有效；预后比无EGFR突变肺腺癌好，即使对常规化学治疗反应率高组织学上，EGFR突变肺腺癌以贴壁状生长方式为主目前五十八页\总数七十七页\编于十六点目前五十九页\总数七十七页\编于十六点TyrosineKinaseDomainLigandLigandbindingDomainPPP85P100PI3KinaseSHCExtracellularGROWTH,DIFFERENTIATION,APOPTOSISMembraneIntracellularEGFR目前六十页\总数七十七页\编于十六点E19delE746-A750

6B6目前六十一页\总数七十七页\编于十六点E21L858R

43B2目前六十二页\总数七十七页\编于十六点EML4-ALK的检测EML4-ALK重排检测推荐用双色分离探针FISH法。阳性阈值定为50个细胞中>15%个细胞（≥8个细胞）不推荐即时定量PCR法免疫组织化学法的敏感性和特异性不高。最近研制的EML4-ALK特异性单抗（D5F3）与ALKFISH检测法一致性高，有可能作为替代FISH检测的一个方法目前六十三页\总数七十七页\编于十六点目前六十四页\总数七十七页\编于十六点D5F3目前六