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文档简介
超敏反应与自身免疫病第1页,共44页,2023年,2月20日,星期四IV型或迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)是由特异性致敏效应T细胞介导的细胞免疫应答的一种类型。DTH反应中的最终效应细胞是活化的单个核吞噬细胞。该型反应均在接触抗原24小时后才出现反应,故称为迟发型超敏反应。第2页,共44页,2023年,2月20日,星期四机理第3页,共44页,2023年,2月20日,星期四DTH反应包括三个连续的过程,它们是:
1.识别相(cognitivephase):CD4+和某些CD8+T细胞识别存在于抗原呈递细胞(APC)表面上的外来蛋白质抗原。
2.激活相(activationphase):为T细胞分泌细胞因子和增殖相。一旦T细胞被APCs激活,就能通过分泌细胞因子而介导DTH。
3.效应相(effectorphase):在DTH中,效应相可分成炎症和消退两步。炎症指的是血管内皮细胞被细胞因子激活,血流中的白细胞聚集于抗原进入的局部组织中。消退是由于外来抗原被细胞因子活化的Mφ所清除。第4页,共44页,2023年,2月20日,星期四第5页,共44页,2023年,2月20日,星期四第6页,共44页,2023年,2月20日,星期四常见疾病传染性迟发型超敏反应接触性皮炎慢性肉芽肿结核菌素反应急性排斥反应第7页,共44页,2023年,2月20日,星期四第8页,共44页,2023年,2月20日,星期四Poisonivy(常青藤)/poisonoak(栎树)reactionactive
haptenmolecule第9页,共44页,2023年,2月20日,星期四Contactdermatitisreactiontomangosap第10页,共44页,2023年,2月20日,星期四Contactallergylimitedtotheeyelids,duetosecondarycontactfromhairdyecontainingparaphenylenediamine(对苯二胺)第11页,共44页,2023年,2月20日,星期四Allergytoointmentbase.Patientwasnotallergictoactivedrugitself,buttothebase.第12页,共44页,2023年,2月20日,星期四Contactdermatitiswithectropioncausedbytopocallyappliedointmentcontainingneomycin(新霉素).Patchtestshoweddelayedhypersensitivitytoneomycinandconditionresolvedwithdiscontinuationofointment第13页,共44页,2023年,2月20日,星期四Allergytoantihistamine(抗组胺药)ointment第14页,共44页,2023年,2月20日,星期四结核菌素反应第15页,共44页,2023年,2月20日,星期四第16页,共44页,2023年,2月20日,星期四接触性和结核菌素型超敏反应接触性皮炎正常皮肤接触性皮炎结核菌素型超敏反应内皮层微血管角质层上皮层皮下硬结炎性疹块细胞浸润细胞浸润第17页,共44页,2023年,2月20日,星期四Th1细胞多核巨大细胞巨噬细胞上皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿第18页,共44页,2023年,2月20日,星期四TypeIVhypersensitivitythethreeforms第19页,共44页,2023年,2月20日,星期四Granulomainaleprosypatient第20页,共44页,2023年,2月20日,星期四型别参加成分发病机理临床常见病I型(速发型)IgE(IgG4)IgE粘附于肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的FcεR上,变应原与细胞表面的IgE结合,靶细胞脱颗粒,释放生物活性介质,作用于效应器官药物过敏性休克、血清过敏性休克、支气管哮喘、花粉症、变应性鼻炎、荨麻疹、食物过敏症等II型(细胞毒型)
例外:细胞刺激型IgG、IgM、补体、巨噬细胞、NK细胞
IgG在补体、巨噬细胞、NK细胞等协同作用下溶解靶细胞。
抗体使细胞功能活化,表现为分泌增加或细胞增殖等输血反应、新生儿溶血症、免疫性血细胞减少症、抗膜性肾小球肾炎等
甲状腺功能亢进(Graves)III型(免疫复合物型)IgG、IgM、IgA补体、中性粒细胞中等大小的免疫复合物沉积于血管壁基底膜激活补体,吸引中性粒细胞、释放溶酶体酶,引起炎症反应血清病、免疫复合物型肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮等IV型(迟发型)T细胞致敏T细胞再次与抗原相遇,直接杀伤靶细胞或产生各种淋巴因子,引起炎症。传染性变态反应、接触性皮炎四型超敏反应要点比较第21页,共44页,2023年,2月20日,星期四TTB不辅助辅助耐受不耐受自身抗原外来抗原第22页,共44页,2023年,2月20日,星期四Comparisonofattenuated(live)andinactivated(killed)vaccines特点制剂特点
接种剂量及次数恢复倾向无毒或减毒的活微生物量较小,一般仅需要一次
相对稳定性不稳定可以回复为毒株强毒死微生物量较大,需要多次接种较稳定不回复为毒株免疫效果较好,维持3-5年甚至更长较差,维持半年至一年活疫苗死疫苗诱导的免疫类型体液免疫和细胞免疫体液免疫为主第23页,共44页,2023年,2月20日,星期四Ⅴ自身免疫1生理性自身免疫现象
自身免疫现象在正常人体内可起维持机体生理自稳的作用。正常人血清可以测得多种天然自身抗体,诸如抗肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原蛋白、髓鞘碱性蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、细胞因子、激素等抗体,但这些抗体起着维持机体自稳的作用。体内产生的自身抗体有助于清除受损伤组织及其分解产物。
第24页,共44页,2023年,2月20日,星期四不同淋巴细胞克隆间的相互识别,在体内可构成独特型免疫网络,亦属于自身免疫现象,它在通常情况下起着生理性免疫调节作用,使机体对外来抗原的应答有一定的自限性。
免疫应答过程各时相中自身MHC的限制作用更是说明机体在对外来抗原的识别和排斥时,均须以对自身抗原识别为基础。
第25页,共44页,2023年,2月20日,星期四当自身免疫表现为质和量的异常,自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原细胞和组织,使其产生病理改变和功能障碍时,才形成自身免疫病(autoimmunedisease)。自身免疫与自身免疫病的关系可能有三种情况:
(1)自身免疫引起疾病;
(2)疾病引起自身免疫;
(3)某些因素同时引起前两者。第26页,共44页,2023年,2月20日,星期四第27页,共44页,2023年,2月20日,星期四2病理性自身免疫应答的诱因一、自身抗原与佐剂的作用
1)隐蔽抗原的释放
隐蔽抗原指体内某些与免疫系统在解剖位置上处于隔绝部位的抗原成分。在手术、外伤或感染等情况下,隐蔽抗原释入血流或淋巴道与免疫系统接触,从而发生自身免疫。
2)经改变的自身抗原
一系列生物、物理、化学因子均可使自身抗原成分改变,以致引起自身免疫反应。微生物感染机体,破坏组织、细胞造成自身组织抗原改变,使之成为非已物质而产生自身抗体。化学药物引起自身抗原的改变也并不少见。第28页,共44页,2023年,2月20日,星期四3)交叉抗原
某些微生物的抗原与自身组织成分有共同抗原性。因此在感染这些微生物后,机体所产生的抗体或致敏淋巴细胞对有关的自身组织也可产生免疫反应。
4)非特异免疫细胞刺激剂
非特异免疫细胞刺激剂,如佐剂、T、B细胞多克隆激活剂和近年来发现的超抗原,通过多克隆激活静止的自身反应性T、B细胞,促进自身免疫应答甚至自身免疫病的形成。第29页,共44页,2023年,2月20日,星期四慢性病毒感染造成的自身免疫第30页,共44页,2023年,2月20日,星期四二、机体因素内因包括机体内各种重要条件因素。相同外因作用下,内因条件不同,后果也不同。
1)遗传因素
临床上早就发现自身免疫性疾病的发生有家庭史倾向。
2)机体免疫系统功能失常
统计数字表明体液或细胞免疫缺陷者自身免疫病的发生率高于正常随机人群。胸腺功能不全、慢性病毒感染、增生性变化等与自身免疫病的发生有关。
3)年龄、性别及内分泌的影响
临床观察老年人中自身抗体检出率增高,在60~70岁以上的老年人中有50%以上可以检出自身抗体。第31页,共44页,2023年,2月20日,星期四3病理性自身免疫发生机制一、禁忌株突变
通过体细胞突变可能产生被Burnet称为禁忌的细胞株,使在正常情况下已遭克隆清除的自身反应性T、B细胞再现。
二、T、B细胞活化信号的出现
正常人体内存在一些自身反应性T、B细胞克隆,因缺乏足够的激活信号而处于无应答状态(失活或静止状态)。一旦获得足够的激活信号,便可产生正相应答。
第32页,共44页,2023年,2月20日,星期四三、B细胞被多克隆激活
在T细胞处于耐受的情况下,用B细胞多克隆激活剂直接刺激B细胞,可导致自身抗体的产生。例如,给小鼠注射LPS与自身抗原并用,则可导致特异性自身抗体生成。甲状腺球蛋白与IPS合用可诱发抗甲状腺球蛋白特异抗体。
四、Th细胞旁路激活
此学说的基本观点是机体对某些自身抗原的耐受性仅是由于T细胞处于耐受状态,使B细胞缺少辅助信号而不能有效地活化。一旦通过旁路机制获取T细胞辅助信号,B细胞即可活化,产生自身抗体。
第33页,共44页,2023年,2月20日,星期四五、自身反应克隆脱抑制
Ts细胞能抑制自身反应细胞,Ts细胞数量或功能降低,TH和(或)Tcs细胞数量增多或活跃,使自身反应细胞发生脱抑制而功能亢进,都可导致自身免疫的发生。
六、独特型网络激活
独特型-抗独特型的相互作用极为复杂。在不同的条件下,对自身免疫产生不同的调节作用,有时抑制(自身耐受),有时增强。外来或体内自身抗原均可通过此网络活化而造成自身免疫。第34页,共44页,2023年,2月20日,星期四病理性自身免疫发生机制第35页,共44页,2023年,2月20日,星期四4自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征
自身免疫性疾病往往同时具有以下特点:
(1)患者血液中可测得高效价自身抗体和(或)自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞。
(2)自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞作用于靶抗原所在组织、细胞,造成相应组织器官的病理性损伤和功能障碍。
第36页,共44页,2023年,2月20日,星期四(3)在动物实验中可复制出相似的病理模型,并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。
(4)病情转归与自身免疫反应强度密切相关。
(5)除一些病因明了的继发性自身免疫性疾病可随原发疾病的治愈而消退外,多数原因不明的自身免疫病常呈反复发作和慢性迁延。
(6)疾病的发生有一定的遗传倾向。第37页,共44页,2023年,2月20日,星期四二、自身免疫病组织损伤机制
大量的资料证明,自身免疫病的病理损伤是由自身免疫应答的产物包括自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞引起的,后者造成病理损伤的机制与各型超敏反应相同,以II至V型多见。II型超敏反应中,自身抗体与细胞膜或基底膜自身抗原结合,在膜表面形成免疫复合物。后者通过结合并激活补体链锁反应,在膜表面出现补体活化反应产物C56789,对膜产生破坏性攻击,造成靶细胞裂解或基底膜损伤。此外覆盖免疫复合物的靶细胞被吞噬细胞加速吞噬(免疫调理)以及K细胞进行非吞噬性杀伤。第38页,共44页,2023年,2月20日,星期四III型超敏反应中,自身抗体与自身抗原在血循环中相遇,形成免疫复合物,在一定的条件下,沉积于相应部位的组织间隙,局部免疫复合物结合并激活补体,补体活化反应产物导致局部发生炎症反应。IV型超敏反应中,自身致敏淋巴细胞攻击局部靶组织,造成局部炎症。V型超敏反应则由自身抗体结合并刺激靶细胞,使其功能亢进。第39页,共44页,2023年,2月20日,星期四自身免疫病组织损伤机制之一(clickthepicture)第40页,共44页,2023年,2月20日,星期四5自身免疫病治疗原则一.抗炎药物
大剂量皮质激素的应用可有效地抑制一些重症自身免疫病所致的炎症反应。其它抗炎药物如水杨酸制剂、各种合成的前列腺素抑制剂等也被广泛采用。淋巴因子和补体的拮抗剂亦有利于抑制炎症反应。二.免疫抑制剂
环孢素A(cycrosporinA)是目前一种广为推荐的免疫抑制剂,它是一种不溶性的真菌代谢产物,能有效地抑制T细胞介导的细胞免疫反应。对T细胞的作用主要是抑制某些基因特别是IL-2基因的转录,从而阻断IL-2的合成和分泌,使T细胞的扩增和分化受阻。
第41页,共44页,2023年,2月20日,星期四三.免疫调节
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