药品质量受权人制度培训

药品质量受权人制度培训讲义2009年12月第一页，共八十页。一、药品质量受权人制度概述二、药品质量受权人的管理三、药品质量受权人的职责要点第二页，共八十页。一、药品质量受权人制度概述国外实施药品质量受权人制度情况我国实施药品质量受权人制度情况我省实施药品质量受权人制度情况第三页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况欧盟－从1975年开始引入（欧盟法令、GMP、各成员国法律、指南）WHOGMP，1997年关于受权人作用和职责的解释性文本PIC/SGMP，与WHOGMP非常相似,澳大利亚GMP（PIC/S成员国）美国－未实施第四页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况

质量受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法律形式强制实施，已有30多年历史欧盟实施质量受权人制度的初衷和主要目的，是标准化进程的一部分，是为了统一整个欧盟的药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域内药品的自由采购和销售。如果各企业负责产品放行的人员接受了同等标准的教育并根据他们的专业知识按照相同的标准对产品进行评估，那么药品质量标准就可能达到一致。

WHO和PIC/SGMP属指导（推荐）性GMP第五页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况PIC/SPIC:国家间法律条约，1970年由欧洲自由贸易联合体创立PICscheme：始于1995年的非正式协议，参与的官方（监管机构）由其GMP检查员作为代表PIC和PICS平行运作，合称PIC/S目前共有35个成员国，另外还有4个合作伙伴：欧洲药品质量理事会、欧盟药物评价委员会、联合国儿童基金会和世界卫生组织。PIC/S的工作目的是促进成员国政府药品监管机构在GMP检查领域的建设性合作。第六页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况

美国没有引入质量受权人概念可能原因：行政管理体制的差异药品监管思路和理念的差异等

第七页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况

美国“对部门不对人”美国《食品药品化妆品法案》中只规定了制药厂商和质量控制部门的责任，对企业中的某个人如生产负责人的责任没有规定；FDAGMP也只规定了质量(控制)部门职责。质量控制部门是企业质量体系中对全过程和产品质量负有全面责任的唯一主体。药品生产过程中与质量有关的每一步，都必须经过质量控制部门的检查和批准。第八页，共八十页。国外实施药品质量受权人制度情况

更强调“系统”的作用批放行是处于质量控制部门监控下的质量体系之中，它并不是一项独立的工作，因此质量控制部门中任何一个经过训练的人都可以被安排来负责这项工作。这并不是说当有关人员做出违法违规行为的时候政府监管部门不采取措施。一旦发生任何违反或背离cGMP的行为，政府都会对有关的负责人依法进行处理。第九页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

（一）实施药品质量受权人制度的必要性

目前，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸显期，药品安全监管形势严峻。

监管部门对药品生产企业的外部监督力度不断加大，投入的监管成本不断增加，但效果却并不理想。片面强调外部监管难以从根本上解决问题，结果事倍功半。只有当监管部门施加的外部压力转化为企业内部自发的前进动力，方能取得事半功倍的效果。第十页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

在生产企业方面，少数企业主观故意违法违规造成药品不良事件频发；但大部分不良事件的发生是由于企业的质量管理体系不完善，特别是一些不懂专业的管理者错误决策、干扰质量管理活动，质量部门的地位低下、职责被淡化或削弱所致。我国现行GMP规定质量管理部门由企业负责人直接领导.如果企业负责人不履行自己的质量保证的义务,质量管理部门是无法有效地履行质量管理工作职责的。即没有权力。因此，树立企业质量管理部门特别是药品质量受权人的崇高地位和权威，是解决问题的重要途径。

第十一页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

再者，我国地域广，各地区之间的经济发展水平存在一定差异，制药工业水平也参差不齐；因此，借鉴欧盟做法，在全国范围内推行药品质量受权人制度，有助于提高制药企业的药品生产质量管理水平，逐步缩小地区之间制药工业水平的差异。对强化制药企业质量管理，保障药品安全有效有着十分重要的意义。第十二页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

（二）全国实施药品质量受权人制度情况

从06年开始，广东省局率先针对我国制药企业如何施行受权人制度进行广泛的调查研究，07年6月发布了《广东省药品生产质量受权人管理办法》，并按国家局的要求，开展了质量受权人制度的试点工作。目前，除广东以外，湖北、安徽、陕西、广西、海南、河北、山东、江苏、江西、湖南、云南、青海、宁夏13个省（自治区）也开展了质量受权人制度试点工作。第十三页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

为了进一步加强药品生产监督管理，规范药品生产秩序，确保药品生产质量，维护人民群众用药安全，在部分省、自治区试点的基础上，

2009年4月国家局下发了《关于推动药品生产企业实施药品质量受权人制度的通知》（国食药监安[2009]121号），正式在全国药品生产企业实行药品质量受权人制度。第十四页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

国家局对药品生产企业实行药品质量受权人制度工作采取“分阶段逐步推行”的原则，今年将首先在血液制品类、疫苗类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业试行药品质量受权人制度。各省局可结合辖区内药品生产企业的实际情况，扩大药品质量受权人制度推广实施范围。第十五页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

（三）我国药品质量受权人制度的几个问题

1.关于药品质量受权人的概念

在国家局下发的《通知》中规定“药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并由其承担药品放行责任的一项制度。”第十六页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

在《通知》中，国家局仅对药品质量受权人制度作了规定，并没有对药品质量受权人的概念下定义。根据对国家局《通知》的理解，受权人是指接受权利授予的人。药品质量受权人是指具有与生产相适应的专业技术资格和工作经验，经企业法定代表人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员。第十七页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况2.

药品质量受权人的特征

▲药品质量受权人具有独立性

这是质量受权人最核心的内涵。质量受权人的工作必须是保持相对独立的。行使质量管理职责不受其它因素干扰、不向其它因素妥协。它对于保证产品质量具有重要意义，也是质量受权人制度实施的根本目的。

第十八页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况▲药品质量受权人具有很高权威性

质量受权人是药品质量管理方面的专家，对企业的产品质量负有直接责任，因此必然在企业中具有极高权威。当企业要在药品质量方面做出决策，特别是一些重大决策，如产品召回时，必须充分尊重并听取质量受权人的意见。树立质量受权人的权威，也即是树立了质量管理部门和人员的权威。第十九页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况▲药品质量受权人工作具有很强专业性

药品质量管理是专业性很强的工作，必须由专业水平高、管理能力强的专业人员担任。质量受权人要充分胜任产品质量责任，必须具备丰富的专业知识和较强的解决实际问题的能力。对质量受权人的学历、专业知识和实践经验等资质作出规定，通过监管部门的培训及继续教育，并对受权人进行考核评估，都是为了保证质量受权人在质量管理方面的专业性。第二十页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况

▲药品质量受权人应建立和维护质量管理体系质量受权人制度是一个管理体系，而不是一个单独的个体，其职责绝不仅仅是产品放行，他要承担或是履行产品放行的职责，就必须关注与产品质量有关的方方面面的情况。质量受权人是通过质量体系的正确运行来确保生产质量符合要求，受权人行使职责必须建立在质量管理体系全面建立和良好运行的基础上。第二十一页，共八十页。我国实施药品质量受权人制度情况▲药品质量受权人依靠团队支持质量受权人不可能全面掌握药品生产过程中所涉及的每一个阶段或步骤。质量受权人的职责在很大程度上取决于一个团队的努力，质量受权人依靠这个团队的合作来达到质量目标。第二十二页，共八十页。我省实施药品质量受权人制度情况

按照国家食品药品监督管理局的统一安排部署，我局将在药品生产企业推行质量受权人制度作为今年工作的重点。从今年4月开始，对该项制度的实施进行了广泛的调研。在此基础上，参照其他省、自治区的经验，起草制订了《山西省药品质量受权人管理办法》，现已提交省政府法制办审批，年底前下发施行。第二十三页，共八十页。我省实施药品质量受权人制度情况

按照我局工作计划，年底前全省血液制品类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业实施药品质量受权人制度。预计明年在全省所有药品生产企业实施药品质量受权人制度。第二十四页，共八十页。二、药品质量受权人的管理第二十五页，共八十页。

（一）药品质量受权人日常监管

省食品药品监督管理局负责全省药品质量受权人制度实施的监督管理工作，负责药品质量受权人的培训、报告等工作；各市食品药品监督管理局负责对辖区内企业实施药品质量受权人制度进行日常监督管理。第二十六页，共八十页。

（二）我省药品质量受权人的条件：

1.严格遵守国家法律法规，能正确理解和掌握实施药品GMP的有关规定。

2.具有药学或相关专业大学本科以上学历或中级以上（含中级）相关专业技术职称，并具有五年以上（含五年）药品生产和质量管理实践经验。

3.熟悉药品生产质量管理工作，掌握企业生产药品的生产工艺和质量标准，具备指导企业实施药品GMP和解决实际问题的能力。

4.经省食品药品监督管理部门进行业务知识、法律法规和职业道德等方面的培训。

5.无不良行为记录。第二十七页，共八十页。

▲药学相关专业

一般是指医学、化学、生物学（微生物学）、制药工程、生物工程、化学工程、药事管理等与药品生产质量管理有关的专业学科。按照药品GMP规定，企业负责人、生产负责人、质量负责人应为具有上述专业的人员。

▲关于人员变更

全省药品生产质量管理人员匮乏，因此近年来企业技术人员流动频繁，不利于药品GMP的贯彻实施，不利于技术人员对品种的深入研究，不利于药品生产企业的稳步发展。（人员变更频繁的多为中小企业）。生产负责人与质量负责人岗位职责有本质区别，一般不能相互调整，未从事过QA或QC的人员原则上不应作质量负责人，更不能作质量受权人。第二十八页，共八十页。

（三）药品质量受权人的主要职责：

1.贯彻执行药品质量管理的法律法规，组织和规范企业药品生产质量管理工作。

2.负责对本企业药品生产的质量管理体系的监督，确保其有效运行。

3.遵守和实施有关药品质量的法规和技术要求，负责最终产品的批放行。

4.参与或负责企业物料供应商审计以及药品研发和技术改造。（下页）第二十九页，共八十页。

5.负责组织企业实施药品GMP的自检或质量审计。

6.对工艺验证和关键工艺参数变更、不合格药品处理以及产品召回行使决定权。

7.督促企业有关部门履行药品不良反应监测和报告的职责。

8.至少每半年向省、市食品药品监督管理部门上报企业实施药品GMP的情况和产品的本年度质量回顾分析情况。

9.其他与企业药品质量有关的活动。第三十页，共八十页。

（四）药品质量受权人授权管理

1.企业法定代表人确定受权人，并与受权人签订授权书。

2.企业应当在法定代表人与受权人双方签订授权书之日起7日内，将有关材料报市食品药品监督管理局核实并签署意见后，报省食品药品监督管理局。（报告制）有关资料包括：受权人名单、授权书副本以及身份证明、学历证明、职称证明、工作简历、体检证明、培训证明的复印件。

3.授权、转授权文件和有关记录应纳入企业质量文件管理体系，严格执行。第三十一页，共八十页。

4.药品质量受权人的法律责任

因受权人玩忽职守、失职渎职等行为，造成下列情形之一的，应当追究受权人的责任。情节严重的，食品药品监督管理部门将责令企业另行确定受权人。有违法行为的，依法追究受权人的法律责任。（1）企业质量管理体系存在严重缺陷的；（2）发生严重药品质量事故的；（3）在药品GMP实施过程中弄虚作假的；（4）采取欺骗手段或提供虚假材料报告的；（5）其他违反国家药品监督管理相关法律法规的。第三十二页，共八十页。

5.关于转授权

因工作需要，受权人可以向企业的法定代表人书面申请转授权。经法定代表人批准后，受权人可将部分或全部其承担的质量管理职责转授给相关人员，但受权人须承担其转授权人相关质量管理行为所产生的一切责任。转授行为应有书面记载，并明确责任，并于7日内，按照规定程序报告。接受受权人全部或部分质量管理职责转授的人员，必须具备规定条件，方可上岗。第三十三页，共八十页。

三、药品质量受权人的职责要点第三十四页，共八十页。职责要点

（一）关于质量管理体系的监控质量管理体系必须做到：

—着眼于通过建立质量管理体系，提高企业整体素质和管理水平；

—着眼于产品质量的切实提高；

—着眼于建立企业的自我完善机制，不断地实现质量改进，正确处理质量管理与企业其他各项管理的关系；

—着眼于以质量管理体系的思路和方法推动企业各项管理的科学化。第三十五页，共八十页。

药品生产质量管理体系药品质量的保证，依赖于企业内部的全面的生产质量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管理。药品生产质量管理体系基本要素：

—硬件—软件

—人员—质量管理第三十六页，共八十页。职责要点

（二）关于质量管理决定权

（1）每批物料及成品放行的批准； （2）质量管理文件的批准； （3）工艺验证和关键工艺参数的批准； （4）物料及成品内控质量标准的批准； （5）不合格品处理的批准； （6）产品召回的批准。第三十七页，共八十页。

（1）每批物料及成品放行的批准

在决定一个批次的物料是否放行之前，至少需要对以下7个方面的情况进行审查并做出评估：

物料是否由有资质的供应商提供，关键物料的供应商是否经过企业内部审计合格；物料进库验收情况说明，包括品名、规格、批号、数量、有效期等内容与原厂检验报告单一致，包装完好且符合合同规定的内容；原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单、检验项目、检验结果符合本企业的内控采购标准；

(下页)

第三十八页，共八十页。

待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要求；申请实验室入库检查程序正确，包括取样操作过程及取样环境符合取样相关SOP要求，取得的样品要求做到科学、合理且具有代表性；取样数量能满足全检及留样的要求；检验项目齐全，检验结果符合企业内部物料质量标准的规定取样样品在进行检验前，其贮存条件符合该物料贮存条件的要求。第三十九页，共八十页。

成品的放行是对每批药品进行质量评价，保证药品的生产符合GMP要求，并确认符合以下9个方面：

该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准；主要生产工艺和检验方法经过验证；已完成所的必要的检查、检验，并综合考虑实际生产条件、过程；任何变更或生产、实验室方面的偏差已按照详细规定的报告系统上报；需要经药品监督管理部门批准的变更已更到批准；（下页）

第四十页，共八十页。

对变更或偏差，已完成所有额外的取样、检查、检验和审核；所有必须的生产和实验室均已完成并由经相关主管人员签名；所有与该批产品相关的偏差均已有明确的说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。药品的质量评价应有明确的结论，如批放行，拒绝放行或其它决定。每批放行的药品应有放行证书，并有放行人的签名。

生物制品的放行还应符合《生物制品批签发管理办法》的要求。第四十一页，共八十页。

如何做成品的批审核

无论是物料（原料、辅料、包装材料），还是成品，相关的批生产记录、包装记录、检定记录须经过逐级的审核和评估，以确保记录的完整性和准确性。

所有关键工艺参数（如时间、温度等）、数量及附加的物料等信息应单独加以确认，并经第二人核对签字。所有的计算都应由第二人签字确认或用以统计的计算机系统是经过验证的。第四十二页，共八十页。

Ⅰ.批生产记录的审核

在呈交到受权人前，生产部门对生成的批生产记录应进行的审核工作包括：生产是严格按照生产指令及生产工艺规程来实施的，每个生产步骤都已完成并记录在案的;

所有在线控制、检查的记录;

生产过程中的环境控制记录，例如可以包括：生产环境的洁净级别、压差、温度、相对湿度及其它环境监测结果;

所有相关设备及组份的准备工作，例如可以包括：清洁记录、灭菌记录、滤器的完整性记录及校验情况;

所有物料是在有效期内投入使用的;

（下页）第四十三页，共八十页。

产品的灭菌曲线及冻干曲线记录;

计算过程及结果正确，包括是否遵守进位规则;

取样标签的内容和取样情况记录;

生产过程中的异常情况调查及其处理和变更控制管理;

在线清场记录;

非冷藏时间记录;

包装线的清洁与清场;

终产品的数量，包括产率、数量平衡及可接受标准；如有尾料的使用，应对其使用情况进行审核，确保控制在验证确认的范围内。第四十四页，共八十页。

Ⅱ.批检验记录的审核建议由实验室负责人负责审核，审核内容至少包括：取样操作符合规定，取样记录完整准确，样品按规定储存条件存放，请验单完备；检验是严格依照经过验证的分析方法的规定进行的；中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，检验报告单打印内容及签章完整，内容和结论准确，记录内容和报告单内容相一致；记录中计算过程经复核无误，复核人签字齐全。记录中的原始图谱齐备，有检验人签名及日期，原始数据图谱与记录数据相一致；检验过程中是否存在试液、仪器、对照品、执行SOP等方面的偏差；产品已按留样观察的标准操作规程中规定的数量和保存位置进行了留样。第四十五页，共八十页。

Ⅲ.受权人的审核受权人对呈交上来的批记录进行的审核工作应至少包括:

审核批记录的完整性，即生产和质量控制文件是否齐全;

需要填写的内容没有遗漏;

批生产是否按生产指令进行，并且是符合GMP要求的;

生产部门已签名确认对批生产记录进行过审核;

生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前经质量检测和经质量部门批准，并且在规定的有效期之内使用;

批灭菌记录及冻干曲线记录是符合要求的;

（下页）第四十六页，共八十页。

计算经过第二人确认；（经验证的计算机系统除外）环境及人员监测符合规定的标准;

所有变更或验证工作都是符合要求的;

对终产品的有效期已做出规定;

所有工艺参数都没有超出参数要求的限度范围;

终产品经检验合格;

偏差情况的调查报告已经生成并得到正确评估，对是否引起批报废的决定已经做出。第四十七页，共八十页。

批放行与否的判断

如果发现数据填写不全，应做出相应的解释，如果没有的话，应视为偏差情况，特别是关键工艺参数的填写，在进行更改或重新填写之后，还须由质量部门进行审核。质量受权人应在批记录审核后，对产品的处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。该批放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断，即批放行；待验；拒绝放行。第四十八页，共八十页。

判断做出后，产品质量状态标志随着发生变化，可以通过标签改变的形式，也可以使用验证了的计算机系统。所有报废的产品应立即隔离，单独放置。对于趋向于做出重新加工、返工或收回处理决定的物料和/或产品，应标以待验状态标识，由质量受权人重新审核新的操作、新的批记录后再做决定。第四十九页，共八十页。

（2）质量管理文件的批准

质量管理文件没有一个固定的模式，各家企业可以根据自身的特点和文化制定文件的框架，但相关内容应该都涵盖在内。企业内部应根据文件的重要程度制定质量受权人转授权的相应规程，明确什么类型的文件批准是可以转授权的，当然这是以转权不转责为前提的。质量管理文件在质量受权人和／或转受权人最后批准后，应在规定时间内完成培训，最终生效。文件的变更，应与质量管理体系中的变更控制管理相一致。

第五十页，共八十页。

质量受权人对质量管理文件批准之前，起草、审核的人员需要对质量管理文件考察的基本内容有：对文件的标题、类型、目的、原则进行了清楚的陈述，可以区别于其他文件；文件内容完整，文字易懂、简练，不模棱两可；指令性内容写出方式是命令式；条理清楚，符合企业的实际情况，可操作性强；文件有能够识别其文本和类别独一无二的编号；需要记录或填写数据的文件，留有足够的填写空间，便于填写；各项内容之间留有适当的间隙；每项标题内容准确；文件制定、审查和批准的责任明确，最终要有签名；内容实事求是，可以借鉴别人的先进经验，但不能生搬硬套。第五十一页，共八十页。

Ⅰ.技术标准的批准

质量标准及检验方法的批准原、辅料和包装材料的质量标准的批准中间产品和待包装产品的质量标准的批准成品的质量标准的批准工艺规程批准验证规程的批准第五十二页，共八十页。

Ⅱ.管理标准的批准原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮存的管理标准。物料或成品标识管理：生产中所有物料以及中间产品或成品都应当有适当的标识。

原辅料、包装材料的仓储管理文件。要明确验收人员对原辅料、包装材料的预验收；入库前的验收、清洁、清点以及入库程序。成品的仓储管理文件不合格品管理文件取样操作规程人员卫生管理文件人员培训管理文件环境监测管理文件偏差管理文件变更管理文件第五十三页，共八十页。

Ⅲ.记录文件的批准

原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收、发放记录主要或关键设备使用记录主批生产记录不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的检验方法和检验记录等等。第五十四页，共八十页。

文件中常见错误：

▲与注册资料或工艺验证不符

1．工艺规程与批准的注册资料不符。

2．工艺规程与工艺验证不符。

3．没有相应的更改规程，工艺，设备，方法等更改后未及时更新相关文件。

4．相关文件未进行定期回顾，导致相互内容不符。

▲不符合批准分发程序

1．没有相关的文件批准分发规程。

2．相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人批准。未定期进行文件的复审。

3．批生产记录和批包装记录的分发流程无明确规定，没有相应分发记录。

4．空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至伪造记录的行为不能根本杜绝。

5．相关文件生效前未对人员进行培训。第五十五页，共八十页。

▲相关文件内容不符

1．批生产记录和批包装记录内容(如批量，步骤等)与工艺规程或实际操作不符。

2．批生产记录和批包装记录主要内容缺失（如清场记录，物料平衡,异常情况处理流程等）。

3．批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺乏可操作性。

4．批生产记录和批包装记录内容繁琐，易引起操作失误和抄录差错。

5．批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定不明确。

6．批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致出现问题 时相互推诿。

7．批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。

8．相关文件缺乏关联，可追溯性差。第五十六页，共八十页。

（3）工艺验证和关键工艺参数的批准

验证：证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能达到预期结果的有关文件证明的一系列活动。工艺验证：一个工艺(体系,方法)持续按照要求运行的文件化的证据。建立文件化的证据,为一特定的工艺持续地生产出符合预定规格标准和质量属性的产品提供高度的保证。第五十七页，共八十页。

验证主计划要求：企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持持续地验证状态。为了证明其特定操作的关键部分是受控的，企业须确定需要进行的验证工作，且验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。

要点:

封页、范围、目的、职责、参考文件、工艺概述、工艺验证、表格、附件。

第五十八页，共八十页。

验证方案

要求：应根据验证对象制定验证方案，并经过审核，批准。验证方案应明确实施验证的职责。

主要内容:

封页、目的、设备或工艺描述、参考文件、需要的物料和设备、安全风险评估、需要的文件程序、数据分析、接收标准、表格、附件。第五十九页，共八十页。

验证报告

要求：验证应按照预先确定和批准的方案实施，验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核，批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。主要内容:

事实、所有数据可追溯（草案、批、用品、设备、测试）、当转录数据时，核实、解释偏差：（超限OOS、意外结果、程序方面的偏差、草案偏差）、结果和结论。（包括评价和建议）第六十页，共八十页。

药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。要求： 企业应采用经过验证的生产工艺生产，并保持持续的验证状态。 应建立工艺验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目的：工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。工艺验证和关键工艺参数的批准是药品质量受权人的质量管理决定权之一。质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态。第六十一页，共八十页。

前验证要求：采取新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，能始终生产出符合预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。验证的前提：任何验证活动开始前需完成基本的前期步骤。验证研究使用的主批文件须被批准，须和其它文件一致并且确定在日常操作使用。用于评估物料和产品的分析实验和方法需被验证。工艺使用的设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验。高频率的取样：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准的取样，额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。

连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。应该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的目标值，在商业批使用的设备上生产。但在某些情形下，需增加验证次数以证明工艺的一致性。第六十二页，共八十页。

再验证/回顾验证

要求： 关键的生产工艺应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。

第六十三页，共八十页。

再验证

当发生下列情况时须进行再验证：①变更控制：工艺，仪器/设备或原料的变更需根据变更控制程序确定的再验证范围进行再验证。②产品质量回顾：年度产品回顾中发现的任何产品特性不符合产品放行的趋势。③风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾中的问题进行风险分析的结果。④特定的生产工艺验证范围，再验证可以不覆盖原始的验证范围。再验证可以只限定在工艺参数或受影响的步骤。⑤周期性再验证

：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证/再确认。其它工艺验证依据年度产品回顾中的趋势确定。第六十四页，共八十页。

影响药品质量的变更例子：

①生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。②原料：变更合成途径，物理属性，质量标准，供应商③辅料：变更供应商，更改质量标准④设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。⑤批量：变更超过药品批准的限度范围⑥环境：空气更换次数，湿度，温度⑦生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法

第六十五页，共八十页。

回顾验证

回顾验证必须满足下列条件：①工艺的回顾验证基于对历史数据的回顾。验证的数据来源须包括但不限于批生产和包装记录。工艺控制图表，维修日志，人员变更记录，工艺能力研究，成品数据，包括趋势和储存稳定性结果。②质量特性和关键工艺步骤须被确定（如在生产文件，研发报告等）。③工艺被很好的建立并且长期使用，除了因为操作者错误或无关于设备适用性的设备故障导致的失败，没有重大的工艺/产品失败。

④生产期间的药品处方，设备，操作规程没有重大变更。（下页）第六十六页，共八十页。⑤至少10到30连续生产批的药品和相关中间体（关键工艺步骤）的数据可用于评估。⑥回顾验证应选用回顾期间有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及充足的数量显示工艺的连续性。工艺的回顾验证需要数据的数量和种类可从对留样额外的检验获得。⑦适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批连续。

第六十七页，共八十页。

（4）物料及成品内控质量标准的批准

中间产品和待包装产品的质量标准

外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。成品内控质量标准

应经过多个部门评估，质量管理部门制定，由质量受权人进行批准。成品的质量标准应包括：产品的指定名称以及产品代码（必要时）对应的产品处方及编号对产品形式和包装的详细说明取样、检验中相关操作规程编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期第六十八页，共八十页。

（5）不合格品处理的批准

不合格原辅料的处理不合格原辅料，来货检验不合格的，应立即移入隔离管理的上锁区域，等待按照相关程序进入一下步的处理。需退货的，由仓管员办理退货手续，做好退货记录。如不能退货的，要及时办理销毁手续，经质量受权人或转授权人批准同意进行销毁的，在规定的时间内，由质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。第六十九页，共八十页。

不合格包装材料的处理包装材料来货时由供应部门仓库质检员进行初验。供应部门根据检验报告书中质量管理部的审批意见，对不合格的包装材料进行处理。个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用后不会影响产品质量的包装材料（如外包装材料的颜色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供应部门根据质量受权人或转授权人的处理意见执行。车间在包装生产过程中发现有不符合质量要求并且影响生产及产品质量的包装材料，需要进行退换货时，提出书面意见，质量受权人或转授权人进行审批。对于不能使用的包装材料以及发现有问题的纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。第七十页，共八十页。

不合格中间产品的处理

可进行返工处理的不合格中间产品不合格中间产品如属水分、装量差异、外观等项目通过再处理后可以合格的，由质量受权人或转授权人批准后，按经同意的返工处理办法进行返工，返工后的中间产品要重新检验，经检验合格，该批中间产品才能流入下工序。质量受权人或转授权人不同意进行返工处理的，要及时办理报废销毁手续。经批准同意进行销毁的，在规定时间内，有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录。第七十一页，共八十页。

不合格成品的处理不合格成品经质量管理部进行风险评估后，判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、打印模糊等，可以经质量受权人批准进行返工，返工后的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取样，检验合格后凭质量受权人签名的成品放行单才能出厂销售。质量管理部门判定不能使用的成品，经质量受权人批准后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。超有效期的成品，要及时办理报废销毁手续。经质量受权人批准后进行销毁，销毁要有质量管理人员现场监督，并做好销毁记录。不得将未经质量受权人批准处理的不合格成品放行或销售。第七十二页