中国药科大学药理学第章抗心肌缺血药

第31章抗心肌缺血药

或抗心绞痛药心脏的血液来自升主动脉的分支左右冠状动脉。

冠状动脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠状血管在心缩期受压迫，在心舒期供血增加。动脉粥样硬化脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯冠状动脉发生粥样硬化后，由于管腔狭窄，可使心脏的血液供应减少，导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病称冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病。心绞痛是冠心病的常见症状。

心绞痛各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区阵发性绞痛或闷痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般历时1～5分钟。最常见原因是冠状动脉粥样硬化。

疼痛是由缺血缺氧的代谢产物，如乳酸、丙酮酸、组胺、K＋等在心肌内蓄积，刺激感觉神经所引起。心绞痛发生的病理生理机制：①心肌对氧的需要增加②冠状动脉暂时性痉挛心绞痛的分型

（1）稳定型心绞痛：最常见，常在劳累或激动时发作。由心外膜冠状动脉粥样硬化性狭窄引起。（2）不稳定型心绞痛：可能发展为心肌梗死或猝死，也可转化为稳定型心绞痛。（3）变异型心绞痛：为自发性心绞痛，休息时也可发生，由冠状动脉痉挛引起。

抗心绞痛药物主要作用:

增加冠脉供血降低心肌耗氧量影响冠脉血流量的因素：①冠状动脉阻力②灌注压③侧枝循环④心肌舒张时间冠脉的分支垂直穿过心肌，在心内膜下分支成网状。冠脉在心缩期受压迫，心舒期供血增加。心率减慢可相对延长舒张期，增加冠脉血流。影响心肌耗氧量的因素：①心室壁肌张力（与心室容积和心室腔内压力成正比）

室壁肌张力越高耗氧越多②分钟射血时间(每搏射血时间×心率)

射血时室壁肌张力最大，射血时间越长耗氧越多③心肌收缩性心肌收缩性越强耗氧越多。

前负荷：是肌肉在收缩前的初长度。在一定范围内，肌肉初长度增加时，收缩产生的张力也增加。心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的压力。

后负荷：是心肌在收缩后遇到的负荷，后负荷取决于大动脉的血压。抗心绞痛药物的作用

（1）舒张冠脉、解除冠脉痉挛或促进侧枝循环的形成增加冠状动脉供血。（2）舒张静脉，减少回心血量，降低前负荷；舒张小动脉，降低血压，减小后负荷。降低室壁肌张力，减慢心率，降低心肌收缩性而降低心肌耗氧量。（3）改善心肌代谢（4）抑制血小板聚集和抗血栓形成治疗心绞痛的药物：（1）硝酸酯类（2）β受体阻断剂（3）钙通道阻断剂（4）抗血小板和抗血栓形成药（5）其他抗心肌缺血药第一节

硝酸酯类

硝酸甘油（Nitroglycerin）1846年合成，用于治疗心绞痛已有100多年的历史，目前仍为临床常用药物。是硝酸酯类的代表药物。基本作用

松弛血管平滑肌舒张全身静脉和动脉舒张毛细血管后静脉（容量血管,作用最显著）明显舒张较大的冠状动脉

血管内皮细胞释放硝酸酯类线粒体醛脱氢酶等NO

促进激活鸟甘酸环化酶感觉神经释放cGMPGTP降钙素基因相关肽激活cGMP依赖性蛋白激酶舒血管降低细胞内Ca2+浓度磷酸化肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链血管平滑肌收缩血管平滑肌舒张硝酸酯类松弛血管碎平滑肌作踩用机制动脉粥吨样硬化潜患者血毒管内皮瓶功能紊领乱，内总皮细胞沟合成和羞分泌N高O减少闯，使血希管舒张尺功能减要弱。硝酸酯类啦可在平滑资肌细胞内暴经线粒体醛价脱氢酶（抹LADH宗2）催化产舟生NO努，舒张羡血管平野滑肌。召另外N鱼O能促秧进感觉猜神经释塘放降钙素基盲因相关肽脑（CGR须P）,使县血管平拉滑肌松荒弛。药理作用1.降低耗氧垒量⑴扩通张静脉著，↓回心血盾量，↓前负荷聚、↓心室容刑积,↓左心室船舒张末震期压，↓心室壁肌贴张力。⑵扩柴张小动街脉，↓后负荷唉,↓平均动脉称压，减少亿左心室作怖功。2．改善键缺血区严供血（1）舒张冠脉惰及侧枝血洽管，使血仪液流向缺告血区。冠脉狭冤窄时，悬缺血区尤阻力血圣管因缺辜氧而舒丽张，非肥缺血区积阻力相消对增高烂，给药概后，可芒迫使血毅液从输奏送血管和经侧枝部血管流聋向缺血登区。非缺血区缺血区对袄照硝酸酯疼类的效新应非缺血柿区缺血区输送血管阻力血猪管2．改善缺捡血区供血（2）梯增加心鸟内膜下搭供血心绞痛界发作时汪，室内欧压力和跃室壁肌浅张力增澡高，心下内膜下捷区域缺责血最严庭重。硝酸甘油赌降低左心耍室舒张末扁期压，舒课张心外膜育血管及侧币枝血管，筋缩短射血终时间，使雹血液易从座心外膜流些往心内膜阿下缺血区脾。3.保护诊缺血心肌陕细胞动物实鱼验证明辨，硝酸仰甘油或自其他N倍O供体利能保护培缺血心冤肌细胞那，缩小番心肌梗费死面积雅，减少泻缺血心饼肌细胞摸内肌酸羊激酶的抚释放。体内过料程口服首过萄效应强，殊生物利用侄度8％，不宜口服。舌下含服腰，口腔粘现膜吸收或，2~黑5mi副n起效船，3~协10m给in作啦用达峰坏值，维城持20逃~30杯min前。生物借利用度扇达80虚％。透皮贴剂叼，1次/牌日，贴皮受肤时间不叔超过8小岛时。静脉给药肾。临床应用⒈各型心释绞痛中止发霞作，预处防发作婶。⒉急性心衰肌梗死减少耗氧咽量，改善催缺血区血跌液供应，宵及时应用朵可缩小梗薄死面积。⒊充血性圈心力衰烤竭降低前伴后负荷渣，降低肺左室充奴盈压，已缓解肺脱淤血。局部全身血管舒却张所致不良反应面、颈皮肤潮红剂量过大→BP→反射性心悸诱发心绞痛搏动性头痛颅内压↑长期大剂量可致高铁血红蛋白血症眼内压↑体位性BP↓→晕厥脑出血、舅颅外伤、钓严重贫血缸及青光眼骆患者慎用狐或禁用。不良反休应连续用药龄2~3周辰后出现耐受性。同类药物帖有交叉耐遗受性。停腿药1~2怒周后消失候。预防耐台受性：(1)礼采用锁间歇给认药法，食每天不鲜用药的真时间应顺大于8扁h。(2)仿与其他抗化心绞痛药含物交替使乌用。耐受性刻机制连续用药产生活流性氧(如ROS妈),减共弱硝酸酯猪类作用：①抑制线阴粒体醛脱品氢酶(A勺LDH-钞2)，减胃少N0释个放②激活倍磷酸二扒酯酶1胆A1，化使cG佳MP降研解③抑制鸟涨甘酸环化碎酶(sG脆C)，减叶少cGM鞠P生成。活性氧(Rea焦cti窜ve害Oxy队gen豪Sp剧eci求es,RO澡S):超氧阴粮离子过氧亚虾硝基(pero赔xyni晕trit望e)硝酸异山解梨酯(消心痛搁，Isos趣orbi患deD讲init籍rate)作用与硝懒酸甘油相辫同，弱,袄持久。口服首过效应舍明显，生把物利用度仙22％。液一次口服孕大剂量，予可达到有觉效血药浓公度，30家min起刮效，作用惑维持4~弄6h。剂社量范围个傲体差异较愤大。舌下含千服2~3嚷min平起效，肯作用维里持1~犯2h。缓释片起效慢圾，持续冻时间较盒普通片后长3倍悼。硝酸异山得梨酯（消心痛萍）主要经肝罚代谢，代锡谢产物5-单硝绘酸异山梨侄酯仍有明粪显的药龙理活性每。适用：各型心绞衣痛慢性心今功能不该全5-单硝酸谅异山梨酯(异乐定，Iso醒sor湖bid祥e-5-mon戚oni串tra皮te，Ela海nta钩n)与硝酸教甘油不努同，经谷胱苷肽晕硫转移酶和黄嘌呤氧蔬化酶催化释残放NO献。特点：口服完误全吸收版，无首秀过效应陪，生物痕利用度广近10痕0％。tl/24~5坏h，作错用持续控8h。临床应舟用：预防心绞思痛发作慢性心层功能不区全长期矛治疗心肌梗直塞第二节β受体阻朱断药普萘洛驶尔(心得安给，Prop恐rano盆lol)减少心龄绞痛发寺作次数增加运动脱耐量改善缺血泊性心电图王变化减少硝跃酸甘油独用量药理作仿用1.减壳少心肌耗枯氧量心绞痛发播作时，交匹感神经活朽性增高,心肌局距部和血尺中儿茶序酚胺增序加，β殊受体兴耍奋，心盼肌收缩医力加强融，心率长加快，谱心肌耗于氧量明故显增加只，加重金心肌缺斯血缺氧微。药理作用1.某减少心庙肌耗氧煎量阻断β作受体心率↓血压↓蓄耗氧量↓姐↓心肌收涉缩力↓总耗氧鸭↓心室容积拔↑锄耗僚氧量↑射血时土间↑药理作钳用2.瓜改善缺头血区供衬血①减肌慢心率副，相对虽延长舒闷张期，填使冠脉门灌流时俭间延长让，利于梅血液从庭心外膜量流向心吊内膜缺记血区。②减少安心肌耗氧炒量，非缺良血区血管想阻力增大萝，而缺血斥区血管因输缺氧而舒跑张，促使板血液向缺竹血区流动舟。3.改善心肌环代谢：↓器游离脂钳肪酸，绝↑糖代届谢，↓逗耗氧临床应到用1.稳定型和不稳定林型心绞龟痛，可减朋少发作吃次数。不宜用颤于变异难型心绞利痛（冠状动脉根痉挛）。阻断傲冠脉β受坛体，有收缩冠健脉作用。2.心虫肌梗塞，被能缩小梗逝死范围。用法有效量招个体差街异较大爽，从小范量开始将，逐渐增加梦，不超过樱300m炼g/d。长期应狠用不可遥突然停艇药，应逐渐洗减量至停嘱药，否则池会加剧心护绞痛发作糊，甚至心枯肌梗死或芳猝死（长期用药醋使β受体镇数目增多强，突然停称药时，内州源性儿茶卧酚胺与大券量β受体革结合所致蛙）。普萘洛渴尔与硝捆酸甘油刚合用的循优点减少不受良反应普萘洛尔滩：取消硝酸友甘油的反段射性心率库加快硝酸甘搅油：缩小普权萘洛尔侨扩大的友心室容际积降低耗氧两量有协同颂作用合用注意：两药蛙都降压间，剂量撤过大，今降压过真低，反姥而使冠暑脉流量驰减少，干加重心在绞痛发职作。硝酸酯类蚂与β受体冠阻断药合圣用治疗心乘绞痛的效虎应作用硝酸酯类β受体阻断药两药合用动脉压↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓↓/不变心肌收缩力↑（反射性）↓↓抑制/不变射血时间缩短延长不变舒张期灌流时间缩短延长延长左室舒张末压↓↓↑不变/降低心室容积↓↓↑不变/缩小禁用：心功能不流全窦性心能动过缓房室传导杂阻滞支气管织哮喘其他β受巴体阻断药监各有特点闭。选择性β1受体阻惭断药：普拉洛尔阿替洛尔伴有支铜气管哮溪喘者选漆用美托洛尔α、β受体厌阻断药艺：拉贝洛基尔：伴有高血糖压者选用第三节钙通道夹阻断药常用药乎物：硝苯地荡平(心痛定揪，Nif型edip蓄ine）维拉帕漆米(Ver奸apam有il)地尔硫卓(Di垒lti漆aze怀m)哌克昔林(Per晌hexi补line私)普尼拉明(Pre乱nyla哗mine馆)基本作廉用阻断心肌和血管平嗽滑肌细胞膜本上的电炉压依赖科性钙通指道，阻钟滞细胞咳外钙内闭流，降棉低细胞停内钙水织平，抑召制心肌灯收缩力业，降低还血管张洲力。药理作用1.芹降低心骄肌耗氧茶量①舒激张小动梅脉，外扁周阻力之降低，轨减轻心乓脏后负送荷。②抑瞎制心肌放收缩力乡丰，减慢辅心率，运心脏作起功减少狡。③阻越滞Ca2＋进入肾谢上腺素辟能神经久末梢，未抑制N雨A的释那放。药理作复用2.改甜善冠脉血勒流量扩张冠脉亲，解除痉穴挛，促进哲侧枝循环甜形成和开荷放，使冠割脉血流量插改善。药理作且用3.保耽护缺血心格肌细胞心肌缺疤血时，立细胞内晒Ca2＋反应性增凤多，线粒炮体内Ca2＋过多，可捷使ATP创生成减少扔，促进细陈胞死亡。钙通道阻度断药可减酬少细胞内肤Ca2＋含量，贝保护缺活血心肌化细胞。药理作惭用4.较抗血小弹板聚集降低血小伸板内钙浓枣度，抑制粮心肌缺血爆时儿茶酚呀胺诱发的栋血小板聚基集，防治佳心肌梗塞译的发生。硝苯地现平（心痛定，Nif见edi喂pin偷e，P致roc填ard梢ia，玻Ada撒lat）是第一代二氢吡啶穴类。对血管的跨选择性比服较高：即对血循管的作侦用较强本，对心易脏的作拼用较弱蹲。硝苯地平变异型睁心绞痛：清疗效好稳定型心岩绞痛：宜该与β受警体阻断胃药合用茫；单用厅，反射缩慧性心率切加快，撕增加心镜肌缺血任。不稳定型伴心绞痛：写不适用，反射性肚心率加廉快，有牙发生心穴肌梗塞仁和猝死师的危险丘。硝苯地平快速较颗强的扩烂血管作曲用：引纸起头痛脾、面红厘、踝部锻水肿、皂眩晕、杆恶心等摸，发生深率达4臂0%。氨氯地真平（络活喜减，Amlo样dipi尤ne)第三代二氢吡麦啶类。生物利用排度高（>苏90%）冶，t1/235～矛50h搬，作用螺慢、温和，血糊药浓度和库血压波动窝小，不增野加交感活蓄性。用于稳腊定型心例绞痛和向变异型幼心绞痛项。维拉帕葬米（异搏定，虽戊脉安，Ver润apa层mia语,Is课opt罢in）对血管廊的选择旨性比较郊低，对心脏奋的负性频演率、负性迎传导、负朝性肌力作观用最明显个。治疗：鼓稳定型书心绞痛不稳定涌型心绞备痛剂量较大巴时可出现勿心动过缓捉，偶有Ⅱ休~Ⅲ度房甩室传导阻好滞，严重蝴时心脏停掏搏。不宜述与β受体绿阻断药合民用。地尔硫盟卓（硫氮卓愁酮，恬尔案心，合心疤爽，Dil艰tia攀zem龄，He医rbe耽sse庭r，C醉ard捎ize房诚m）对血管尿的选择剧性比较委低，对心脏棕有轻度负址性频率、良负性肌力覆作用。对各型心盛绞痛均有嗓效。不良反匠应比硝炎苯地平跪和维拉泄帕米少践，约4刺%左右牺，有头瓶痛、头呢昏、胃暖肠道症吗状、体泉位性低刺血压等听。第四节抗血小板为和抗血栓慌形成药阿司匹推林（A钟spi葡rin农）小剂量（源50~100幸mg)抑制环氧酶，减少血小板中解血栓素A2（TXA2）的生成假，抑制血非小板聚集忌，防治心采肌梗死、脑血栓的年发生。噻氯匹啶拍(Tic内lopi第dine全)氯吡格雷斗(Clo考pido炭grel卵)竞争性概抑制A尤DP诱牢