中国药科大学药理学第章抗结核药

第13章

抗结核药

结核病是结核杆菌引起的慢性传染病，病变可累及全身各组织器官。肺结核——最常见肾结核肠结核骨结核结核性胸膜炎和脑膜炎医疗卫生条件的改善接种卡介苗抗结核药物的应用开展普查普治发病率和死亡率明显下降。

近年，由于思想上麻痹，……结核病的发病率提高，已上升为传染病的第二位，死亡率是传染病的第一位，每年有13万人死于肺结核。据2000年3月全国结核病大会的一项调查和预测，结核病有再次流行的趋势。结核杆菌属于分枝杆菌属分枝杆菌特点：(1)生长缓慢，可处于休眠状态。对药物不敏感。（2）菌体类脂质可对抗溶酶体酶类的破坏作用，可生活在巨噬细胞内。（3）易产生耐药性。抗结核药能抑制或杀灭结核杆菌，但需长期治疗，多种药物联合应用。抗结核药分类一线药：疗效高、不良反应小、患者易接受。异烟肼、利福平(利福喷汀、利福定)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。二线药：疗效相对较差，毒性较大，价格较贵。当一线药耐药或病人不能耐受时选用。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、环丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星等。第一节

常用抗结核药

异烟肼

(Isoniazid，INH)

又称雷米封(Rimifon)，为异烟酸的衍生物。疗效高、毒性小、服用方便、价廉。治疗结核病的首选药和基本药。异烟肼—体内过程

1.口服吸收快、完全。

2.分布广：全身体液和组织，包括脑脊液和胸、腹水、关节腔中。3.穿透力强：可渗入纤维化、干酪化病灶中，也易透人细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。异烟肼—体内过程4.肝内代谢，乙酰化失效。快代谢型(t1/270min):大多数黄种人慢代谢型(t1/22~5h):10%~20%黄种人连续每日给药法：两种代谢型疗效差异不大。间歇疗法：快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型较易出现不良反应。异烟肼—体内过程5.原型（少）和代谢产物（大部分）由尿排泄6.肝药酶抑制剂异烟肼—抗菌作用

对结核杆菌有高度选择性，对其它细菌无效。

繁殖期：杀菌，强静止期：提高药物浓度，杀菌。细胞内外结核杆菌：同等杀灭作用。异烟肼—耐药性

单用：易产生耐药性。联合用药：延缓耐药性，增强疗效。与其他抗结核药无交叉耐药性。异烟肼—抗菌机制

与抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸的合成有关。

分枝菌酸是结核杆菌细胞壁的主要成份。异烟肼抑制分枝菌酸酶，使分枝菌酸合成受阻，细胞壁的屏障功能降低，细菌丧失耐酸性而死亡。分枝菌酸是结核杆菌特有的成份，异烟肼对其他细菌无作用。异烟肼—临床应用治疗各种结核病的首选药1.与其他一线药合用，增强疗效，延缓耐药性的产生。2.预防结核病，可单用。3.急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，增大剂量。异烟肼—不良反应

较大剂量或慢代谢型患者出现：1.神经毒性(每日超过6mg/kg)①外周神经炎四肢感觉异常、反射消失、肌肉轻瘫等。维生素B6参与神经递质的合成。异烟肼与维生素B6结构相似，可抑制维生素B6的作用。异烟肼—不良反应

②中枢兴奋症状失眠、精神失常、惊厥等。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。维生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障碍，中枢抑制性递质减少，产生中枢兴奋。同服维生素B6可治疗或预防。

异烟肼—不良反应

（2）损害肝脏转氨酶升高、黄疸。嗜酒者较易发生。定期检查肝功能，肝病患者慎用。（3）其他：过敏，贫血，胃肠道反应。利福平(Rifampin)

是半合成的利福霉素的衍生物，为高效广谱抗生素。抗菌谱：1.结核杆菌作用与异烟肼相当，对繁殖期和静止期都有效，对其他抗结核药耐药菌株也有效。能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。2.麻风杆菌

分枝杆菌属利福平—抗菌谱3.G+球菌：如耐药金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用强。4.G—球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌有效。5.高浓度对沙眼衣原体有抑制作用。利福平—体内过程

1.口服吸收好。对氨基水杨酸能减少其吸收，不宜同服。2.分布广。穿透力强，能进入细胞、纤维空洞。脑膜炎时，脑脊液中浓度达血药浓度20％。3.肝内代谢，去乙酰利福平，仍有一定抗菌活性。为肝药酶诱导剂。4.原型及代谢型主要经胆汁排泄，有肝肠循环。利福平—抗菌机制

选择性抑制细菌依赖于DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成。对动物细胞的RNA聚合酶无影响。

耐药性：RNA聚合酶亚单位（靶位）变异。

单用易产生耐药性，与其他一线药合用，增强疗效，延缓耐药性。与其他抗结核药间无交叉耐药性。利福平—临床应用1.与其系他抗结核站药合用，淋治疗各种呀结核病。2.治疗乒麻风病。3.耐药黄金葡菌及赵其他敏感勺菌所致的粪感染。4.敏感愁菌所致的己胆道感染揪。5.局旷部用于未沙眼、欠急性结拳膜炎。利福平—不良反赢应1.胃椅肠道反应2.肝备损害3.过倡敏反应各疱传疹、药热斩、血小板活减少。4.致泻畸作用探妊与娠早期妇甩女慎用或迷禁用。利福平—药物相挨互作用诱导肝药程酶，加快初自身及其秤他药物的迫代谢，如掩肾上腺皮刘质激素、陕口服避孕宜药、双香菌豆素和甲饿苯磺丁脲戏等。利福喷汀扑和利福定系利福霉素眉的衍生物抗菌谱炕与利福平相似但抗滩菌活性强半衰期较沃长与利福平众有交叉迈耐药性贡。乙胺丁梅醇（Et叫ham诱but今ol装)特点：1.师抗结核右杆菌作拿用比异币烟肼、低利福平伪、链霉生素弱，畏优于对处氨基水厅杨酸。对其它捕细菌无搏效。2.苍单用可梳产生耐井药性，猾但较缓宴慢。乙胺丁环醇（Eth享ambu坝tol劲)特点：3.与句其他药表合用，码治疗各末种结核欢病，特欺别是对悲链霉素析或异烟侦肼耐药挣菌株感育染。4.腹不良反伏应率低唉。可致例视神经诊炎，视从力下降扎、视野叶缩小、污出现中协央及周轧围盲点润。及时沾停药可村恢复。链霉素(S适tre颠pto望myc胖in递)最早应奥用的抗长结核药重。1.抗皂结核作用幸仅次于异胁烟肼和利册福平。2.穿亲透力弱，元不易进入张细胞内及教纤维化、着干酪化和投厚壁空洞夺病灶，不动易透过血剂脑屏障，扩对结核性安脑膜炎疗鸽效差。链霉素（Stre昨ptom既ycin使）3.对健浸润性肺顷结核、粟赶粒性肺结厕核疗效好猎。4.缸易产生御耐药性法，必须联合察用药。5.长热期应用，门应注意对艳第8对脑府神经的毒三性。吡嗪酰胺（pyra下zina梢mide疏）1.易吸嫁收；分布族广。2.抗结历核作用弱如于链霉素宜，酸性环境太作用增强唯，细胞内丛（pH较善低）作用嗽强于细胞并外，能杀奸灭细胞内立结核杆菌窄。3.单诸用迅速产限生耐药性该，与其它第盒一线药合曲用。与其杀他抗结核被药无交叉碍耐药性。吡嗪酰胺（pyra名zina阴mide浆）4.用于殿对其他抗武结核药耐药的患叙者，进行食三联或四法联用药。5.大剂量长生疗程对肝膀脏毒性高帖，采用低县剂量短程们疗法，不疾良反应明浸显减少。6.减控少尿酸辽排泄，面可诱发福痛风。对氨基既水杨酸(Pa斜ra—a面mino江sali替cyli绪cAc后id，P吴AS)1.不橡易透人细波胞和脑脊醋液(举除脑膜炎逢时)2.抑制结写核杆菌爸作用较扫弱3.停在肝内列乙酰化等灭活，抄与异烟叹肼合用香，可竞雾争乙酰贯化酶，捆使异烟摇肼游离焰浓度增泽高，产复生协同议作用。4.耐药性形薪成缓慢，停药渔后可较哨快恢复泡敏感性近。对氨基铸水杨酸5.调常与异喜烟肼合敞用治疗畅各种结吸核病。6.咽不良反省应发生惰率高(衫10%啦~30屠%)，宋但毒性李小。(1)搞胃肠道反牛应(2)帝易在舟尿中析稍出结晶毫损害肾菜脏，碱烘化尿液纤可防止毁，肾功粗能不良债者慎用牧。(3)买抑制编凝血酶屿原生成震，与口飘服抗凝泪血药合怀用时应焦注意出渴血。第三、蛋四代喹统诺酮类环丙沙星鱼(cip漠rofl垫oxac抱in)氧氟沙老星(o更flo犹xac瓜in)左氧氟沙掩星(幕Levo祖flox黎acin凯)司氟沙说星(s断par架flo渠xac私in)对多种耐部药菌株有劣效有发展封前景的搁新型抗乎结核病磨药结核病患洽者不能坚昌持合理用管药，可能沾使结核杆村菌对常规夺抗结核药代物(如异烟肼、利福剑平、链祝霉素等)产生耐诊药性，造森成治疗失索败或引起驻结核病复枯发。因此恋当临床上通遇到复治队性结核病克时，可选扎择耐药性帅低的二线爱抗结核药掀。左氧氟沙赌星(L锁evo并flo苍xac粘in，雪可乐必卧妥)抑制结核沃杆菌DN痒A螺旋酶竞，并与其弓他抗结核技药有协同煌作用。在肺组楚织和呼增吸道黏绵膜药物绍浓度显血著高于内血清浓亮度。耐药性撇低，与素其他抗洒结核药萝之间无身交叉耐我药性，茂可治疗译耐多药斯结核病粉。左氧氟沙孙星(Le饮vofl放oxac猜in，可齐乐必妥袍)口服0腔.3g越，每日捡2次，辛疗程1驱年左右艘。与其涨他1~2种抗永结核药逃合用。胃肠道颜反应。头昏、头笛痛、嗜睡急或失眠等轰。过敏反应启：如皮疹位、血管神尖经性水肿末或光敏反耳应。症状重，粘患者难以哈耐受，及肚时停药。第二节抗结核谱病药应易用原则1.侮早期用播药(1)熔早期病灶吨内结核杆岸菌生长繁阳殖旺盛，懒对药物敏湾感。(2)抢病灶内血笨流供应充套分，药物酿易于渗入砌。(3)司发病初期川机体抵抗询力强，有情助于控制匙病变的进扬展。2.联合用药目的：①发伪挥协同叮作用，四提高疗拨效。②减少耐每种药物俗用量，降宽低毒性。③延缓害耐药性，触杀灭耐药只菌。采用二联唤、三联或倾四联。3.液长期全程规律吐用药结核杆菌建可长期处惧于静止状秋态，需要牲长期规林律用药舟，使细弓菌在浸衔润生长舟期被抑雪制或杀驼灭，避温免复发至。治疗方疤案1:①强化治疗蚂期(2个她月):尽快控多制症状立，使痰鼓菌转阴膛，促进浮病灶吸垦收稳定婆。异烟肼恢+利福平芒+吡邪嗪酰胺(社乙氨丁醇芝)②巩固谣治疗期单(4个吉月)