对脓毒症的再认识

对脓毒症的再认识一、SIRS和脓毒症的定义全身炎症反应综合征（systemic inflammatory dyndrome,SIRS）的概念是1991年美国胸科学院和美国危重病学会（SCCM）提1992199510月在庐ft（MODS）1992ACCP/SCCM提出的标准提出质疑，国内其他专业的专家也有不同看法。总之，大家感觉对于SIRS、脓毒症1992年的定义来200112月由目前的脓毒症（Sepsis、严重脓毒症(SevereSepsis)克(SepsisShock)10年前的定义。即：A．SIRS：由感染或非感染因素引起的系统炎症反应，包括以下一个以上方面：

a.体温＞38℃或＜36℃；b.心率＞90次/分；c.高通气状态，呼吸频率＞20次/分或PaCO2＜32mmHg；d.白细胞计数＞12000/ml或＜4000/ml。B．脓毒症：SIRS+感染，即感染引起的SIRS。C．严重脓毒症：脓毒症伴有器官功能不全，低灌注和低血压。D．脓毒症休克：脓毒症伴有充分液体复苏不能纠正的动脉低血压。这些定义并未考虑到宿主对感染反应的准确时期和预后。SIRS仍然是一个实用的概念，1991SIRS完全敏感和非特异性的。1991（2）制定一项新的PIRO系统用来描述脓毒症的发展和宿主对感染的反应分期。(见表1)TLRToll样受体；TNF肿瘤坏死因子；IL白介素；LPS脂多糖；SIRS系统炎性反应综合征；CRPC-反应蛋白；PCT降钙素原；HLA-DR人类白细胞抗原-DR；PAF血小板活性因子；MODS多脏器功能不全综合征；SOFA脓毒症相关器官衰竭评估；LODS逻辑性器官功能不全系统；PEMOD小儿多器官功能不全；PELOD性器官功能不全；表2脓毒症的诊断标准：WBC国际正常比率；APTT激活部分凝血酶原时间；A.感染定义为由微生物诱导的病理过程；B.SVO2＞70%（正常3.5-5.5C.（直肠温度＞38.5℃或＜35℃（低体温病人可能不出现二、SIRS的病生理过程和机体免疫状态全身炎症反应综合征（systemic inflammatory responsedyndrome,SIRS）是一组出现于各种严重打击后的持续高代谢、高动力循环状态以及过度炎症反应的综合征典型的SIRS按其发生发展过程一般分为5个阶段第1阶段(局部反应期局部释放炎症性细胞因子，不引起炎症反应性破坏。第2阶段(全身炎症反应始动期)：如果侵袭过于强大则向全身释放细胞因子同时也产生抗炎性细胞因子抑制炎症反应脏器也将受到炎症性反应的影响，但很少造成重大损害。第3阶段(SIRS期)：炎症反应失去调控引起全身性炎症反应,即SIRS有时会发生器官损害也有时形成脏器衰竭第4阶段(CARS)抗炎症反应形成不适当免疫抑制状态即代偿性抗炎反应综合CAR第5阶段(免疫功能紊乱期)：发生多器官功能不全综合征（MOD，这是由于SIRS所致的过度炎症反应或是CARS所致免疫抑制状态持续的结果。SIRS/CARS平衡时表现为生理性炎症反应，机体趋于痊愈。当SIRS占优势时，炎症反应失控，可引起组织细胞损伤，发生。当CARS占优势时，机体则表现为免疫抑制，对感染高度敏感，同样可以引起。目前，多数学者的意见是，在伤、病的早期，过度炎症反应可导致MODS；但在晚期发生MODS，其发病机制与免疫功能紊乱相关，呈免疫麻痹状态，可靠的诊断指标为CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR(HLADR)＜30％。近两年来，有些学者认为免疫功能衰退应归咎于激活Caspase3蛋白诱导大量淋巴细（包括B细胞和T细,特别是CD4细胞和树突细胞凋亡加速的结果。对脓毒症免疫状态我们认为病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径,同时造成非特异性炎症反应亢进和特异性免疫系统抑制。这种状态可能也就是Bone提出的所谓的混合型抗炎症反应综合征(mixedanti-inflammatoryresponsesyndrome,MARS)，因此，合理的免疫调理治疗策略应该是用抗炎治疗针对非特异性炎症反应亢进用免疫刺激剂针对特异性免疫抑制，有些学者已在临床上应用γ干扰素或胸腺肽，取得了一定的疗效。三、最新的相关研究内毒素是革兰阴性菌细胞壁的主要成分，大约50%的脓毒症休克是由它引起的。脂多糖结合蛋白(LBP)及脂多糖受体(CD14)系统是机体识别和调控内毒素作用的关键机制之一。体外实验LPS-LBPCD14/TLRｓ受体样受体结合，通过细胞信号转导机制使细胞浆内的核因子-κB（NF-κ磷酸化，由胞浆进入细胞核，并结合于多种细胞因子基因启动区域，激活相关基因(如TNF、IL-1、IL-6)的转录、(MAPK)JANUS激酶/信号转导和转录激活子NF-κB等均与受体的活化有关。此外，内、外毒素均可诱导创伤脓毒症组织的特异性内源抑制物—细胞因子信号转导抑制物(SOCSｓ)SOCSｓ环路是调控炎症反应平衡的重要信号转导机制高迁移率族蛋-1(highmobilitygroupBox-1,HMBG-1)现，HMBG-1可能作为新的“晚期”炎症因子参与了内、外毒素的致病过程。HMBG-1是一大类富含电荷的相对低分子量的核蛋白，细胞内外均有HMBG-1表达。在细胞核内，HMBG-1与DNAHMBG-1HMBG-1HMBG-1的临床干预措施或许是一条可行的靶向治疗手段。脓毒症时多种物质均可启动内源性和外源性凝血途径。机体在发生凝血时会产生抗凝物质加以对抗。蛋白C（PC）是一种血浆蛋白，是机体天然抗凝反应的在凝血酶-APC1998C(rhAPC)治疗严重脓毒症的2期临床实验证实：该制剂呈剂量依赖性D-IL-6(凝血及炎症指标)水平，结果令人鼓舞。1989～2000个国家的164个医学中心联合完成了一项评估rhAPC治疗严重脓毒症的3期临床试验(PROWESS研究组)此项研究结论认为活化蛋白C确可减轻严重脓毒症时的凝血及炎症反应，降低病死率，但存在一定程度出血的危险。白细胞介素-18(IL-18)最初名为干扰素-γ(IFN-γ)IL-18能显著刺TH1IFN-γTH1细胞的分化成熟和促进TH1细胞为主的细IL-18能增强T细胞和NK细胞FasFasLFas-FasL18降钙素原（PCT）是降钙素的前体物质，,细菌感染时，内毒素或细PCT释放入血，使血中PCTPCT染和脓毒症的早期诊断指标。PCT在诊断重症感染的敏感性、特异性方面明显优于其他感染诊断指标,如C反应蛋白、IL-6、乳酸、白细胞计数等。PCT切相关临床上用于脓毒症和并发症的评估，评价治疗效果及判断预后。前白蛋白（PAB）是由肝脏细胞合成的一种类似于白蛋白的物质，血清PAB水平可反映肝细胞合成、分泌蛋白质的功能。在监测肝功能时PAB比白蛋白更为敏感，透明质酸（HA）是一种氨基多糖，由各组织间质细胞合成，进入血液后大多数由肝血窦内皮细胞摄取、消除，SIRS患者病情越重血清PAB、HA变化越明显，肝功能损害更为严重，并与多器官功能障碍密切相关。SIRS患者通过检测PAB、HA水平的变化，可作为判断病情和监测MODS发生的敏感指标，并提示在治疗疾病过程中护肝治疗是重要的一方面。基因多态性研究：近年来，随着人类基因组研究的不断深入，人们患者重要炎症介质基因型进行分析，发现TNF介素-1(IL-1)及其受体拮抗剂(IL-1ra)、IL-10、人白细胞抗原等均存在基因多态性，这MODS易感人群的早期识别、预后分析和基因治疗提供新的理论依据。四、脓毒症的指导方针2003年，代表国际十一个组织的危重症和感染性疾病专家共同提出一项指导方针用于临床医生改善严重脓毒症和脓毒性休克的预后。这一活动代表Sur