第九章 液体制剂第6节

哈医大药剂教研室第六节混悬剂第九章液体制剂本节主要内容一、概述

二、混悬剂的物理稳定性（絮凝等）三、混悬剂的稳定剂四、混悬剂的制备五、混悬剂的质量评定（F、絮凝度）第六节混悬剂(suspensions)一、概述

难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。0.5~10µm之间大多为水热力学不稳定；动力学不稳定1、适合制备混悬剂的药物①难溶性药物制成液体制剂时；②药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时；③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；④为使药物产生缓释作用。！！毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂2、质量要求药物化学性质稳定，使用或储存期间含量符合要求；用途不同，粒子大小的要求不同；粒子沉降速度慢，沉降后不易结块，轻摇后可迅速均匀分散；有一定黏度；外用混悬剂应易涂布。二、混悬剂的物理稳定性※（一）混悬粒子的沉降速度

Stoke’s定律：

※增加稳定性的主要方法

1、降低粒子粒径(r)：粉碎2、减小密度差(△)、增加粘度()：加入高分子助悬剂

电位离子反离子扩散层胶团边界滑动面胶粒吸附层胶核ξ电位Ψ电位（二）微粒的荷电与水化

※（三）絮凝与反絮凝

F=S·L·

A

F为界面自由能的改变值，S·L为固液界面张力，

A为微粒总表面积的改变值。

※（三）絮凝与反絮凝

絮凝(flocculation)：向混悬剂中加入适当的电解质，使电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称絮凝剂。混悬剂的-电位一般应控制在20~25mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用，此时混悬剂粒子呈疏松的絮状聚集体。※（三）絮凝与反絮凝

反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。

反絮凝往往是颗粒对高价态反离子的强烈吸附的结果。少量电解质使混悬剂絮凝，但吸附过多高价反离子后颗粒改变电荷符号，形成电性相反的新双电层，混悬剂又重新分散。

混悬剂→絮凝剂→微粒ζ↓

→微粒絮凝，→网状疏松的聚集体→絮凝混悬剂特点：沉降速度快，沉降物体积大，沉降物易再分散，其物理稳定性好

混悬剂→反絮凝剂→微粒ζ↑

→减少微粒聚集→反絮凝混悬剂特点：沉降速度慢，沉降物体积小，沉降物结块，不易再分散，物理稳定性差。但这种混悬剂由于微粒小，混悬液流动性好，易于倾倒，是适于在短时间内应用的混悬剂。絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比性质絮凝混悬剂反絮凝混悬剂沉降速度快慢上清液清浊沉降物容积大小沉降物性质聚集体中微粒体保留完整的结构，含有溶剂、多孔、容易再分散沉降物结块，微粒间无空隙，不含溶剂，不易再分散

DLVO理论：混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在范德华引力。

V：位能

VT=VR+VA

VT：微粒之间总位能。

VR：排斥力位能。

VA：吸引力位能。当VR>VA时，不易聚集。当VA略>VR时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。

当VA>>VR时，很快聚集在一起，不易再分散。

（四）结晶微粒的长大OstwaldFreundlich方程：

制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。（五）分散相的浓度和温度1、分散相浓度：浓度增加，则混悬剂的稳定性降低。2、温度的变化：改变药物的溶解度和溶解速度；改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积等，从而改变混悬剂的稳定性。降低温度：S减小；温度升高：粘度减小，从而使沉降速度加快。※三、混悬剂的稳定剂

（一）助悬剂（suspendingagents）（二）润湿剂（wettingagents）（三）絮凝剂与反絮凝剂

（flocculatingagentsanddeflocculatingagents）※三、混悬剂的稳定剂(一)助悬剂（suspendingagents）能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。1.低分子助悬剂：如甘油、糖浆、山梨醇等。

2.高分子助悬剂：

①天然助悬剂

②半合成、合成助悬剂③触变胶助悬剂种类①天然助悬剂

树胶类：如5～15%阿拉伯胶、0.5～1%西黄芪胶；植物多糖类：如2%淀粉浆、0.35～0.5%琼脂、50～70%海藻酸钠等。缺点：易受微生物污染，所以需加防腐剂。助悬剂种类②半合成、合成助悬剂：

如甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙烯醇(PVA)、卡波普(carbopol)、葡聚糖等。

优点：性质稳定，受pH值影响小；

缺点：与某些药物、附加剂有配伍变化。③触变胶：

静止时形成凝胶防止微粒沉降、振摇时变为溶胶有利于倒出（单硬脂酸铝溶解于植物油）。CMC-Na与明胶及果胶可以形成共凝聚物。（二）润湿剂(humectants)

润湿剂指能增加难溶性药物微粒被水润湿能力的附加剂。常用润湿剂：表面活性剂类：HLB值7～11。

外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠；内服制剂常用吐温类。有机溶剂类：甘油、丙二醇、乙醇等。（三）絮凝剂与反絮凝剂1、絮凝剂（flocculatingagents）2、反絮凝剂（deflocculatingagents）3、特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。4、常用絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、AlCl3等。（一）分散法定义：将粗颗粒的药物粉碎成符合粒径要求的微粒，再分散于分散介质中的方法。方法：①亲水性药物：先粉碎再加液；②疏水性药物：先加润湿剂，再加液研磨；③质重、硬度大的药物：“水飞法”。设备：大量生产用乳匀机、胶体磨等小量制备用乳钵。

四、混悬剂的制备：

加助悬剂的分散法

步骤：药物+润湿剂→混合物+助悬剂+液体→加余量液体举例：复方硫磺洗液处方：沉降硫磺30g硫酸锌30g樟脑醑250ml羧甲基纤维素钠5g甘油100ml纯化水加至1000ml制法：取沉降流磺置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状，将CMC-Na用200ml水制成胶浆，搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，移入量器中；硫酸锌溶于200ml水中，搅拌下加入量器中搅匀，搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀即得。1.物理凝集法(微粒结晶法)

药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种不溶性溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得。如醋酸可的松滴眼剂：醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过，真空干燥→混悬于水中→即得。（二）凝聚法（二）凝聚法2.化学凝集法

两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物再分散于介质中而制成的混悬剂。要点：为使颗粒细小均匀，化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。

胃肠镜透视用的钡餐：BaCl2+Na2SO4=BaSO4+2NaCl※处方分析实例：复方氢氧化铝混悬液：[处方]：

Al(OH)3 4.0g

三硅酸镁 8.0g CMC-Na 0.16g AvicelRC591 1.0g

苯甲酸钠 0.2g

羟苯甲酯 0.15g

柠檬香精 0.40ml

蒸馏水加至100ml[制法]：苯甲酸钠、羟苯甲酯溶于蒸馏水，加入CMC-Na和AvicelRC591制成胶浆，加入Al(OH)3、三硅酸镁研匀，加柠檬香精混匀即得。[注释]：1、氢氧化铝：

2、三硅酸镁：

3、CMC-Na：

4、AvicelRC591：

5、苯甲酸钠：

6、羟苯甲酯：

7、柠檬香精：矫味剂

8、蒸馏水：分散介质主药，用于胃及十二指肠溃疡助悬剂（合成、半合成高分子化合物，用于助悬、分散）防腐剂1、微粒大小2、沉降容积比(F)3、絮凝度()4、重新分散性5、-电位6、流变学特性

五、评价混悬剂质量的方法※※2、沉降容积比(F)

沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。

V0、H0：沉降前混悬液的体积、高度；

V、H：沉降后沉降面的体积、高度

F值在0～1之间，F愈大混悬剂就愈稳定。=